Bula do Aracytin para o Profissional

ARACYTIN CS

LABORATÓRIOS PFIZER LTDA

Solução injetável

20mg/mL e 100mg/mL

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13/mai/2014

Aracytin® CS

citarabina

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

Nome comercial: Aracytin® CS

Nome genérico: citarabina

APRESENTAÇÕES

Aracytin® CS solução injetável (20 mg/mL) em embalagens contendo 5 frascos-ampola de 5 mL (100 mg) ou 1

frasco-ampola de 25 mL (500 mg).

Aracytin® CS solução injetável (100 mg/mL) em embalagens contendo 1 frasco-ampola de 10 mL (1 g).

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: INJETÁVEL POR VIA INTRAVENOSA, SUBCUTÂNEA,

INTRATECAL OU INFUSÃO INTRAVENOSA

CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada mL de Aracytin® CS 100 mg e 500 mg contém o equivalente a 20 mg de citarabina.

Excipientes: cloreto de sódio, hidróxido de sódioa

, ácido clorídricoa

e água para injetáveis.

a = para ajuste de pH, quando necessário

Cada mL de Aracytin® CS 1 g contém o equivalente a 100 mg de citarabina.

Excipientes: hidróxido de sódioa

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II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Aracytin® CS (citarabina) solução injetável tem sua indicação principal na indução e manutenção da remissão

de leucemias não-linfocíticas agudas em adultos e crianças. É também útil no tratamento de outras leucemias,

como leucemia linfocítica aguda e leucemia mielocítica crônica (fase blástica). Aracytin® CS pode ser utilizado

sozinho ou em combinação com outros agentes antineoplásicos; frequentemente, os melhores resultados são

obtidos na terapia combinada. Têm sido curtas as remissões induzidas pelo Aracytin® CS e não acompanhadas

por terapias de manutenção.

Em regimes de altas doses com ou sem agentes quimioterápicos adicionais, Aracytin® CS mostrou-se efetivo

para o tratamento de leucemia de alto risco, leucemia refratária e leucemia recidivante aguda.

Aracytin® CS sozinho ou em combinação com outros fármacos (metotrexato, succinato sódico de

hidrocortisona) pode ser utilizado por via intratecal para profilaxia e tratamento da leucemia com infiltração

meníngea.

A associação citarabina/ mitoxantrona produziu maiores taxas de resposta quando comparada com

citarabina/daunorubicina, no tratamento de leucemia mieloide aguda, embora sem aumento na sobrevida. Estudo

prospectivo, randomizado, de fase 3 que avaliou 489 pacientes demonstrou taxa de resposta de 46,6% e 38%,

respectivamente para citarabina/mitoxantrone e citarabina/daunorubicina. A sobrevida em 5 anos foi de 9% e 6%

nos braços com mitoxantrona e daunorubicina respectivamente, e a sobrevida livre de doença de 39 semanas em

ambos os braços (Lowenberg et al, 1998). Estudos demonstram taxas de remissão semelhantes para citarabina e

antraciclinas em comparação com amsacrina, no tratamento de leucemias agudas (Legha et al, 1982; Grove et al,

1982).

Propriedades Farmacodinâmicas

A citarabina, um nucleosídeo análogo da pirimidina, é um agente antineoplásico que inibe a síntese do ácido

desoxirribonucleico. Também apresenta propriedades antivirais e imunossupressoras. Estudos detalhados do

mecanismo de citotoxicidade in vitro sugerem que a ação primária da citarabina é a inibição da síntese da

desoxicitidina, entretanto, a inibição das citidina quinases e incorporação de um composto nos ácidos nucleicos

podem também ser responsáveis pelas ações citostática e citocida do medicamento.

Propriedades Farmacocinéticas

A citarabina é desaminada a arabinofuranosil uracila no fígado e rins. Após administração intravenosa em

humanos, apenas 5,8% da dose administrada é excretada inalterada na urina após 12-24 horas; 90% da dose é

excretada na forma de produto desaminado. A citarabina parece ser metabolizada rapidamente, principalmente

no fígado e eventualmente nos rins. Após uma alta dose única intravenosa, os níveis sanguíneos caem para níveis

imensuráveis em 15 minutos na maioria dos pacientes. Alguns pacientes demonstraram níveis imensuráveis do

fármaco circulante 5 minutos após a injeção.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

A principal toxicidade dose-limitante da citarabina observada nas espécies testadas foi mielossupressão,

manifestada por megaloblastose, reticulocitopenia, leucopenia e trombocitopenia. Outros órgãos afetados foram

o fígado, os rins e o cérebro.

A citarabina produziu dano cromossômico extenso, incluindo quebras cromatoides e transformação maligna de

células de roedores in vitro. A citarabina é embriotóxica, teratogênica e apresentou toxicidade peri e pós-natal

em várias espécies. Nenhum estudo formal de fertilidade foi reportado, entretanto, anormalidades na cabeça dos

espermatozoides foram observadas durante o tratamento com citarabina em camundongos.

Aracytin® CS é contraindicado a pacientes hipersensíveis à citarabina ou a qualquer componente do produto.

Geral

Aracytin® CS deve ser utilizado apenas sob a supervisão de médicos experientes em quimioterapia

antineoplásica.

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Na terapia de indução, devem estar à disposição do paciente e da equipe médica recursos laboratoriais e de

suporte adequados para monitorar a tolerabilidade ao fármaco, proteger e manter pacientes comprometidos pela

toxicidade da medicação. O principal efeito tóxico de Aracytin® CS é a supressão da medula óssea, com

leucopenia, trombocitopenia e anemia. A toxicidade menos grave inclui náuseas, vômitos, diarreia e dor

abdominal, ulceração oral e disfunção hepática.

Para avaliar a adequação da terapia com Aracytin® CS, o médico deve considerar os possíveis benefícios ao

paciente em relação aos conhecidos efeitos tóxicos da citarabina. Antes de decidir quanto à terapia ou iniciar o

tratamento, o médico deve se familiarizar com as informações seguintes:

Efeitos Hematológicos: Aracytin® CS é um potente supressor da medula óssea; o grau da supressão depende da

dose e do esquema terapêutico adotado. A terapia deve ser iniciada com cautela em pacientes com supressão da

medula óssea preexistente induzida por medicamentos. Pacientes que receberem esse fármaco devem estar sob

rigorosa supervisão médica e, durante a terapia de indução, a contagem de leucócitos e plaquetas deve ser feita

diariamente. Devem ser realizados frequentemente exames da medula óssea após o desaparecimento dos blastos

da circulação periférica. Deve-se considerar a suspensão ou modificação do tratamento se a depressão da medula

óssea induzida por medicamento resultar em contagem plaquetária inferior a 50.000, ou se a contagem dos

granulócitos polimorfonucleares chegar a níveis inferiores a 1.000/mm3

. As contagens de elementos figurados do

sangue podem continuar diminuindo após a suspensão do medicamento e alcançar valores mais baixos após

períodos de 12 a 24 dias da interrupção do tratamento. Se for indicado, reiniciar a terapia quando aparecerem

sinais definitivos de recuperação medular. Devem estar à disposição do paciente os recursos para o tratamento de

eventuais complicações, possivelmente fatais, advindas da supressão da medula óssea (infecção resultante da

granulocitopenia e outras defesas orgânicas prejudicadas, bem como hemorragia devido à trombocitopenia).

Ocorreram reações anafiláticas durante o tratamento com Aracytin® CS. Relatou-se anafilaxia que resultou em

parada cardiopulmonar aguda e exigiu ressuscitação. Esse fato ocorreu imediatamente após a administração

intravenosa de citarabina.

Terapia com Altas Doses: após terapia com altas doses de citarabina (2-3 g/m2

) relatou-se toxicidade pulmonar,

gastrintestinal e do sistema nervoso central, grave, por vezes fatal, diferente daquela observada com os regimes

terapêuticos convencionais de citarabina (vide “Reações Adversas”). Essas reações incluem toxicidade reversível

de córnea e conjuntivite hemorrágica, que podem ser evitadas ou diminuídas através da administração profilática

de colírio de corticosteroide; disfunção cerebral e cerebelar, geralmente reversível, incluindo alterações de

personalidade, sonolência, convulsão e coma; ulceração gastrintestinal grave, incluindo pneumatose cistoide

intestinal levando à peritonite, sepse e abscesso hepático; edema pulmonar; lesão hepática com

hiperbilirrubinemia aumentada; necrose de alças intestinais e colite necrosante.

Ocorreram casos graves e alguns fatais de toxicidade pulmonar, síndrome da angústia respiratória em adultos e

edema pulmonar com esquemas terapêuticos com altas doses de citarabina. Foi observada uma síndrome de

angústia respiratória súbita, que progrediu rapidamente à edema pulmonar com cardiomegalia pronunciada

radiologicamente após terapia experimental com altas doses de citarabina empregada no tratamento da recaída de

leucemia.

Casos de cardiomiopatia com morte subsequente foram relatados após terapia experimental com altas doses de

citarabina em combinação com ciclofosfamida, na preparação para transplante de medula óssea. Isso pode ser

dependente do esquema posológico.

Ocorreram neuropatias periféricas motoras e sensoriais após a combinação de altas doses de citarabina,

daunorrubicina e asparaginase em pacientes adultos com leucemia não-linfocítica aguda. Deve-se observar o

surgimento de neuropatias em pacientes tratados com altas doses de citarabina uma vez que alterações no

esquema terapêutico podem ser necessárias para evitar disfunções neurológicas irreversíveis.

Raramente, rash cutâneo grave levando à descamação foi relatado. Alopecia total é mais comumente observada

com terapia de altas doses do que com esquemas convencionais de tratamento com Aracytin® CS.

Quando o medicamento é administrado rapidamente em altas doses por via intravenosa, os pacientes

frequentemente sentem náuseas e podem vomitar por várias horas após a injeção. Esse problema tende a ser

menos grave se o medicamento for administrado por infusão.

Terapias com Doses Convencionais: dor abdominal (peritonite) e colite guáiaco-positiva, com neutropenia e

trombocitopenia concomitantes, foram relatadas em pacientes tratados com doses convencionais de citarabina

em combinação com outros medicamentos. Estes pacientes responderam a medidas terapêuticas não cirúrgicas.

Foram relatados casos de paralisia ascendente progressiva tardia resultando em morte em crianças com leucemia

mieloide aguda tratadas com citarabina, em doses convencionais, por via intratecal e intravenosa em combinação

com outros medicamentos.

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Função Hepática e/ ou Renal: o fígado humano, aparentemente, metaboliza uma parte substancial da dose

administrada de Aracytin® CS. Especialmente pacientes com função renal ou hepática prejudicada podem

apresentar uma probabilidade mais alta de toxicidade do sistema nervoso central após tratamento com altas doses

de citarabina. Aracytin® CS deve ser utilizado com cautela e, se possível, em doses reduzidas, nos pacientes

com função hepática ou renal prejudicada.

Devem-se realizar avaliações periódicas das funções medular, hepática e renal em pacientes sob tratamento com

Aracytin® CS.

Neurológicos: casos de reações adversas neurológicas severas que variaram de cefaleia à paralisia, coma e

episódios semelhantes a AVC foram relatados, principalmente em jovens e adolescentes aos quais foi

administrado Aracytin® por via intravenosa em combinação com metotrexato por via intratecal.

Síndrome da Lise Tumoral: como outros medicamentos citotóxicos, Aracytin® CS pode induzir hiperuricemia

secundária à rápida lise de células neoplásicas. O clínico deve monitorar os níveis sanguíneos de ácido úrico em

seu paciente e estar alerta para o uso das medidas de suporte e farmacológicas necessárias para controlar o

problema.

Pancreatite: foi relatada pancreatite aguda em pacientes tratados com citarabina em combinação com outros

fármacos.

Efeitos Imunossupressores/ Aumento da Suscetibilidade às Infecções: a administração de vacinas com antígenos

vivos ou atenuados em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo Aracytin® CS,

pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com antígenos vivos deve ser evitada em pacientes

recebendo Aracytin® CS. Vacinas com antígenos mortos ou inativos podem ser administradas, no entanto a

resposta à vacina pode estar diminuída.

Uso em Crianças

As advertências e precauções para as crianças são as mesmas daquelas descritas para pacientes adultos.

Uso durante a Gravidez

Não existem estudos sobre o uso de Aracytin® CS em mulheres grávidas. A citarabina é teratogênica em

algumas espécies animais (vide item 3. Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-Clínicos). O

uso do medicamento em mulheres que estão ou que podem engravidar deve ser realizado apenas após serem

considerados o benefício potencial e os danos potenciais tanto para mãe quanto para o feto. Mulheres

potencialmente férteis devem ser orientadas para evitar a gravidez.

Filhos de mães expostas a citarabina durante a gravidez (monoterapia ou em combinação com outros

medicamentos) nasceram normais; alguns deles nasceram prematuros ou com baixo peso. Algumas das crianças

normais foram acompanhadas desde a 6ª semana até 7 anos após a exposição, não mostrando qualquer

anormalidade. Uma criança aparentemente normal faleceu aos 90 dias de vida devido à gastroenterite.

Anormalidades congênitas foram relatadas, particularmente em casos nos quais o feto foi exposto à citarabina

durante o primeiro trimestre da gravidez. Isto inclui defeitos nos membros distais superior e inferior e

deformidades nas extremidades e nas orelhas.

Relatos de pancitopenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, anormalidades nos eletrólitos, eosinofilia

transitória, aumento nos níveis de IgM e hiperpirexia, sepse e morte ocorreram durante o período neonatal com

crianças expostas à citarabina in útero. Algumas destas crianças também eram prematuras.

Foram realizados abortos terapêuticos em mulheres em terapia com citarabina. Foram relatados casos de fetos

normais e de fetos com baço aumentado e trissomia de cromossomo C no tecido coriônico.

Devido ao perigo potencial de ocorrerem anomalias durante a terapia citotóxica, principalmente durante o

primeiro trimestre de gravidez, a paciente que estiver grávida ou engravidar durante o tratamento com Aracytin®

CS deve ser orientada quanto ao risco potencial para o feto e a conveniência da continuidade da gravidez. Existe

um risco definido, embora consideravelmente reduzido, se o tratamento é iniciado durante o segundo ou terceiro

trimestre da gravidez. Embora tenham nascido crianças normais de pacientes tratadas com Aracytin® CS durante

os três trimestres de gravidez, recomenda-se o acompanhamento dessas crianças.

Aracytin® CS é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este

medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve

informar imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso durante a Lactação

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Não é conhecido se Aracytin® CS é excretado no leite humano. Como muitos fármacos são excretados no leite

humano e devido ao risco potencial de reações adversas graves devido à citarabina em lactentes, deve-se decidir

entre descontinuar a amamentação ou a medicação, levando-se em conta a importância da medicação para a mãe.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

- Digoxina: foram observados decréscimos reversíveis nas concentrações plasmáticas de digoxina no estado de

equilíbrio e na excreção renal de glicosídeos em pacientes recebendo beta-acetildigoxina e esquemas

quimioterápicos contendo ciclofosfamida, vincristina e prednisona com ou sem citarabina ou procarbazina. Não

houve alterações aparentes nas concentrações plasmáticas de digitoxina no estado de equilíbrio. Portanto,

recomenda-se o monitoramento dos níveis plasmáticos de digoxina em pacientes recebendo esquemas

quimioterápicos combinados similares ao acima descrito. A utilização de digitoxina por tais pacientes pode ser

uma alternativa.

- Gentamicina: um estudo de interação in vitro entre gentamicina e citarabina mostrou um antagonismo

relacionado à citarabina quanto à susceptibilidade de cepas de K. pneumoniae. Esse estudo sugere que, em

pacientes tratados com citarabina e recebendo gentamicina devido a uma infecção por K. pneumoniae, a ausência

de uma resposta terapêutica imediata pode indicar a necessidade de uma reavaliação do tratamento

antibacteriano.

- Fluorocitosina: evidências clínicas mostraram uma possível inibição da eficácia da terapia com fluorocitosina

pela citarabina, possivelmente devido à potencial inibição competitiva de sua captação.

Vide informações adicionais no item 8. Posologia e Modo de Usar - Compatibilidades e Incompatibilidades.

- Metotrexato: citarabina administrada via intravenosa concomitantemente com metotrexato via intratecal pode

aumentar o risco de reações adversas neurológicas severas como dor de cabeça, paralisia, coma e episódios

semelhantes a AVC.

Aracytin® CS deve ser conservado em temperatura ambiente (abaixo de 25°C), protegido da luz e pode ser

utilizado por 18 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A infusão deve ser completada dentro de 24 horas após a preparação, armazenada a temperaturas entre 2°C e

8°C, protegida da luz.

Estudos de estabilidade demonstraram que a citarabina, na concentração de 0,5 mg/mL, é estável por 7 dias em

temperatura ambiente quando misturada com soluções de água para injetáveis, glicose 5% ou cloreto de sódio

0,9%, em frascos de vidro para infusão ou bolsas plásticas para infusão. Também é estável por 7 dias em

temperatura ambiente, a -20°C e 4°C, quando misturada nas concentrações de 8 - 32 mg/mL, em solução de

glicose 5%, solução de glicose 5% em cloreto de sódio a 0,2 % e solução de cloreto de sódio 0,9%, em frascos

de vidro para infusão ou bolsas plásticas para infusão. A citarabina é estável em temperatura ambiente, na

concentração de 2 mg/mL, quando na presença de KCl equivalente a 50 meq/500 mL em glicose 5% em água e

cloreto de sódio 0,9%, por até 8 dias. A citarabina também é estável em temperatura ambiente e refrigerado (a

8°C) por 7 dias nas concentrações de 0,2 a 1,0 mg/mL, quando em presença de bicarbonato de sódio equivalente

a 50 meq/L em glicose 5% em água, ou glicose 5% em cloreto de sódio 0,2%, em frascos de vidro Travenol ou

bolsas Viaflex.

A injeção de citarabina, bem como as soluções para infusão preparadas a partir dela, não contém agentes

antimicrobianos. Por este motivo, é recomendado que a diluição seja feita imediatamente antes do uso e a

infusão seja iniciada tão logo o preparo da mistura seja feito. A infusão deve ser finalizada dentro de 24 horas a

partir do início do preparo da mistura e o resíduo, descartado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Características físicas e organolépticas do produto: solução límpida, incolor, estéril, isotônica, sem conservantes,

nas concentrações de 20 mg/mL ou 100 mg/mL.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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Aracytin® CS não é ativo por via oral. A posologia e o método de administração variam de acordo com o

esquema terapêutico a ser utilizado. Aracytin® CS pode ser administrado por infusão ou por injeção intravenosa,

por via subcutânea ou intratecal.

Em alguns pacientes ocorreu tromboflebite no local da injeção ou da infusão; raramente relatou-se dor e

inflamação nos locais da injeção subcutânea. Na maioria dos casos, a medicação foi bem tolerada.

A administração subcutânea é satisfatória para manutenção das remissões; o valor da terapia de indução por essa

via é incerto.

Os pacientes podem tolerar doses totais maiores quando recebem o medicamento por injeção intravenosa rápida

do que quando o recebem por infusão lenta. Esse fenômeno está relacionado com a rápida inativação do

Aracytin® CS e com a curta exposição das células normais e neoplásicas susceptíveis a níveis significativos do

medicamento, após injeção rápida. Células normais e neoplásicas respondem aparentemente de modo paralelo a

esses diferentes modos de administração; nenhuma vantagem clínica expressiva foi demonstrada para qualquer

um deles.

Doses convencionais: na terapia de indução de leucemia não-linfocítica aguda, a dose habitual de Aracytin® CS

em combinação com outros agentes quimioterápicos antineoplásicos é de 100 mg/m2

/dia por infusão intravenosa

contínua (dias 1 - 7) ou 100 mg/m 2

IV a cada 12 horas (dias 1 - 7).

Doses altas: 2-3 g/m2

por infusão intravenosa a cada 12 horas por 1-3 horas durante 2-6 dias com ou sem agentes

quimioterápicos adicionais.

Doses subcutâneas: em geral a dose é 20-100 mg/m2

dependendo da indicação do tratamento e do regime

posológico utilizado.

Uso Intratecal para Tratamento de Leucemia com Infiltração meníngea:

A citarabina foi utilizada por via intratecal em leucemia aguda em doses que variaram de 5 mg/m2

a 75 mg/m2

de

superfície corpórea do paciente. A frequência de administração do medicamento variou de uma vez ao dia por 4

dias a uma vez ao dia a cada 4 dias. A dose mais frequentemente usada foi de 30 mg/m² a cada 4 dias até que os

achados no líquido cérebro-espinhal fossem normais, seguida por tratamento adicional. O regime de doses é

usualmente determinado pelo tipo e gravidade das manifestações no sistema nervoso central e pela resposta à

terapia prévia (vide item 5. Advertências e Precauções).

A citarabina foi utilizada por via intratecal em associação com succinato sódico de hidrocortisona e metotrexato,

ambos como profilaxia em crianças recém-diagnosticadas com leucemia linfocítica aguda, bem como no

tratamento de leucemia com infiltração meníngea. Sullivan reportou que a terapia profilática tripla preveniu

doenças do sistema nervoso central tardias apresentando índices de cura e sobrevida global similares aos

daqueles pacientes nos quais a radiação no sistema nervoso central e o metrotexato por via intratecal foram

usados com profilaxia inicial. As doses utilizadas nesta terapia foram 30 mg/m2

de citarabina, 15 mg/m2

succinato sódico de hidrocortisona e 15 mg/m2

de metotrexato. O médico deve estar familiarizado com este relato

antes de iniciar a terapia.

A terapia profilática tripla após tratamento bem-sucedido do episódio meníngeo agudo pode ser útil. O médico

deve estar familiarizado com a literatura atual antes de instituir este programa.

O uso de citarabina por via intratecal pode causar toxicidade sistêmica, recomendando-se um cuidadoso

monitoramento do sistema hemopoético. Pode ser necessária a alteração da terapia antileucêmica. Raramente

ocorre toxicidade significativa (vide item 5. Advertências e Precauções).

Quando citarabina é administrado por ambas as vias intratecal e intravenosa num período de poucos dias, existe

um risco aumentado de toxicidade espinal; entretanto, quando existe doença associada a risco de morte, o

médico deve, a seu critério, decidir sobre o uso concomitante de citarabina por via intratecal e intravenosa.

O envolvimento leucêmico focal do sistema nervoso central pode não responder à citarabina por via intratecal,

podendo ser melhor tratado com radioterapia.

Uso em Crianças:

Similar ao uso em adultos.

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Uso em Idosos:

Não são conhecidas até o momento recomendações especiais para os pacientes idosos, aplicando-se as

informações técnicas já descritas.

Preparação da solução para infusão:

Atenção: PARA ADMINISTRAÇÃO POR VIA INTRATECAL, ARACYTIN® CS NÃO DEVE SER

DILUÍDO COM SOLUÇÕES CONTENDO CONSERVANTES.

Como regra geral, antes de sua administração, as medicações para uso parenteral devem ser inspecionadas

visualmente quanto a partículas em suspensão e descoloração, quando a solução e o frasco o permitirem.

Devem ser tomadas as devidas precauções na preparação e descarte das soluções contendo quimioterápicos

antineoplásicos. Foram publicadas diversas normas e procedimentos nesse sentido, embora não haja uma

concordância geral quanto à necessidade ou conveniência desses procedimentos. Pode-se utilizar seringas com

ajuste "Luer-Lock" e de largo diâmetro interno para minimizar a pressão e eventual formação de aerossol. A

formação de aerossol pode ser diminuída pela utilização, durante a preparação, de agulha com respiro. Podem

ocorrer reações cutâneas associadas com a exposição acidental ao produto. Não se recomenda a manipulação de

agentes citotóxicos, como a citarabina, por mulheres grávidas.

Compatibilidades e Incompatibilidades:

Aracytin® CS é compatível com a maioria das soluções fisiológicas, incluindo solução de cloreto de sódio 0,9%

e solução de glicose 5%. A citarabina é estável por 8 horas nas seguintes combinações com concentrações

específicas, em glicose 5%: citarabina 0,8 mg/mL e cefalotina sódica 1,0 mg/mL; citarabina 0,4 mg/mL e fosfato

sódico de prednisolona 0,2 mg/mL; citarabina 16 mcg/mL e sulfato de vincristina 4 mcg/mL. A citarabina

também é fisicamente compatível com metotrexato.

A citarabina é fisicamente incompatível com heparina, 5-fluoruracila, insulina, penicilinas como oxacilina e

penicilina-G, nafcilina sódica e succinato sódico de metilprednisolona. Não são conhecidos outros dados

relativos a incompatibilidades.

Aracytin® CS não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os compatíveis mencionados

anteriormente. A compatibilidade deve ser assegurada antes de misturar Aracytin® CS com qualquer outra

substância.

Resumo do Perfil de Segurança (vide item 5. Advertências e Precauções):

Sistemas sanguíneo e linfático: como Aracytin® CS é um supressor da medula óssea, pode ocorrer anemia,

leucopenia, trombocitopenia, megaloblastose e redução de reticulócitos como resultado de sua administração. A

gravidade dessas reações depende da dose e do esquema terapêutico empregados. Pode-se esperar também a

ocorrência de alterações celulares na morfologia de esfregaços de medula óssea e de sangue periférico.

Após infusões constantes por 5 dias ou injeções agudas de 50 mg/m2

a 600 mg/m2

, a depressão das células

brancas segue um curso bifásico. Independente da contagem inicial, nível de dosagem ou esquema terapêutico,

existe uma queda inicial nas primeiras 24 horas, com nadir nos dias 7-9. Segue-se uma ligeira elevação que

atinge seu pico próximo ao décimo segundo dia. Uma segunda e mais profunda queda atinge seu nadir nos dias

15-24. Ocorre, então, uma rápida elevação acima da linha de base nos 10 dias seguintes. A depressão plaquetária

é notada em 5 dias, com o pico de depressão ocorrendo entre os dias 12-15. A partir daí, uma rápida elevação

acima dos valores basais ocorre nos 10 dias seguintes.

Infecções e Infestações: infecções virais, bacterianas, fúngicas, parasitárias ou saprofíticas, em qualquer local

do corpo, podem estar associadas ao uso de Aracytin® CS sozinha ou combinada com outros agentes

imunossupressores após doses imunossupressoras que afetem a imunidade celular ou humoral. Essas infecções

podem ser leves, mas também podem ser graves e, às vezes, fatais.

Distúrbios dos tecidos musculoesquelético e conjuntivo

Síndrome da citarabina: essa caracteriza-se por febre, mialgia, dor óssea, ocasionalmente dor torácica, rash

maculopapular, conjuntivite e mal-estar. Geralmente ocorre 6-12 horas após a administração do medicamento.

Os corticosteroides mostraram ser benéficos no tratamento ou prevenção dessa síndrome. Se os sintomas forem

considerados tratáveis, o uso de corticosteroides deve ser considerado, assim como a continuação da terapia com

Aracytin® CS.

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As reações adversas relatadas são listadas abaixo pela Classe de Sistema de Orgãos MedDRA e por frequência.

As frequências são definidas como: Muito comuns ( 10%), Comuns ( 1%, < 10%), Incomuns ( 0,1%, < 1%),

Raras ( 0,01%, < 0,1%) e Desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).

Tabela de Reações Adversas

Infecções e Infestações:

Muito comuns Sepse, pneumonia, infecçãoa

.

Desconhecidas Celulite no local da injeção.

Distúrbios dos Sistemas Sanguíneo e Linfático:

Muito comuns Insuficiência da medula óssea, trombocitopenia, anemia, anemia

megaloblástica, leucopenia, diminuição na contagem de reticulócitos.

Distúrbios do Sistema Imunológico:

Desconhecidas Reação anafilática, edema alérgico

Distúrbios da Nutrição e Metabolismo:

Desconhecidas Diminuição do apetite

Distúrbios do Sistema Nervoso:

Desconhecidas Neurotoxicidade, neurite, tontura, dor de cabeça.

Distúrbios oculares:

Desconhecidas Conjuntiviteb

Distúrbios Cardíacos:

Desconhecidas Pericardite.

Distúrbios Vasculares:

Desconhecidas Tromboflebite.

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais:

Desconhecidas Dispneia, dor orofaríngea.

Distúrbios Gastrintestinais:

Muito comuns Estomatite, ulceração da boca, úlcera anal, inflamação anal, diarreia,

vômito, náusea, dor abdominal.

Desconhecidas Pancreatite, úlcera esofágica, esofagite.

Distúrbios Hepatobiliares:

Muito comuns Função hepatica anormal.

Desconhecidas Icterícia.

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo:

Muito comuns Alopecia, rash.

Comuns Úlcera da pele.

Desconhecidas Síndrome eritrodisestesia palmo-plantar, urticaria, prurido, efélides.

Distúrbios dos tecidos musculoesquelético e conjuntivo:

Muito comuns Síndrome da citarabina.

Distúrbios Renais e Urinários:

Desconhecidas Insuficiência renal, retenção urinária.

Distúrbios Gerais e Condições do Local da Administração:

Muito comuns Pirexia.

Desconhecidas Dor torácica, reações no local da injeçãoc

Investigações:

Muito comuns Biópsia de medula óssea anormal, teste de esfregaço sanguíneo anormal.

a

pode ser leve, mas pode ser severa e por vezes fatal.

b

pode ocorrer com um rash e pode ser hemorrágica com a terapia de dose elevada.

c

dor e inflamação no local da injeção subcutânea.

Reações Adversas relatadas em Associação com Terapia em Altas Doses são incluídas na seguinte tabela

(vide também item 5. Advertências e Precauções):

Tabela de Reações Adversas (Terapia em Altas Doses)

Desconhecidas Abcesso do fígado.

LLD_ARCSOI_05 9

Distúrbios Psiquiátricos:

Desconhecidas Mudança de personalidadea

Muito comuns Disfunções cerebrais, disfunção cerebelar, sonolência.

Desconhecidas Coma, convulsão, neuropatia periférica motora, neuropatia sensorial

periférica.

Distúrbios Oculares:

Muito comuns Distúrbios da córnea.

Distúrbios Cardiácos:

Desconhecidas Cardiomiopatiab

Muito comuns Síndrome de angústia respiratória aguda, edema pulmonar.

Comuns Colite necrosante.

Desconhecidas Necrose gastrintestinal, úlcera gastrintestinal, pneumatose intestinal,

peritonite.

Desconhecidas Dano hepático, hiperbilirrubinemia.

Comuns Esfoliação da pele.

Mudança de personalidade foi relatada em associação com disfunção cerebral e cerebelar.

Com morte subsequente.

Outras Reações Adversas

Uma pneumonite intersticial difusa, sem causa evidente, que pode ter sido relacionada à citarabina foi relatada

por pacientes tratados com doses experimentais intermediárias de citarabina (1 g/m2

) com e sem outros agentes

quimioterápicos (meta-AMSA, daunorrubicina, VP-16).

Relatou-se uma síndrome de angústia respiratória aguda rapidamente progredindo para edema pulmonar e

cardiomegalia radiograficamente pronunciada, após a administração experimental de citarabina em altas doses,

no tratamento de recidiva de leucemia; resultados fatais foram relatados.

Uso Intratecal:

As reações adversas mais frequentemente reportadas após a administração intratecal foram náusea, vômito e

febre; estas reações foram leves e autolimitadas. Foi reportado ainda paraplegia. A leucoencefalopatia necrosante

com ou sem convulsão foi relatada; em alguns destes casos os pacientes estavam sendo tratados com metotrexato

e/ou hidrocortisona via intratecal, bem como irradiação do sistema nervoso central. Neurotoxidade isolada foi

relatada. Ocorreu cegueira em 2 pacientes em remissão, cujos tratamentos consistiam da combinação sistêmica

de quimioterápicos, irradiação profilática do sistema nervoso central e uso de citarabina por via intratecal.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.

Não existe antídoto para uma superdosagem de citarabina.

A administração de 12 doses de 4,5 g/m², por infusão intravenosa durante 1 hora, a cada 12 horas causou um

aumento inaceitável na toxicidade irreversível do sistema nervoso central e morte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

LLD_ARCSOI_05 10

13/mai/2014

III – DIZERES LEGAIS

MS - 1.0216.0143

Farmacêutico Responsável: José Cláudio Bumerad – CRF-SP n° 43746

Registrado por:

Laboratórios Pfizer Ltda.

Av. Presidente Tancredo de Almeida Neves, 1555

CEP 07112-070 – Guarulhos – SP

CNPJ nº 46.070.868/0001-69

Fabricado e Embalado por:

Pfizer (Perth) Pty Ltd

Bentley – Austrália

Importado por:

Rodovia Presidente Castelo Branco, Km 32,5

CEP 06696-000 – Itapevi – SP

CNPJ nº 46.070.868/0036-99

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

USO RESTRITO A HOSPITAIS.

CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO.

ARCSOI_05

HISTÓRICO DE ALTERAÇÕES DE BULA

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do

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N°. do

Assunto

Data de

aprovação

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