Bula do Axonium produzido pelo laboratorio Aché Laboratórios Farmacêuticos S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Axonium
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Comprimidos
2,5 mg, 5 mg e 10 mg
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BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE
Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
AXONIUM
olanzapina
APRESENTAÇÕES
Comprimidos de 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg: embalagens com 7, 15 ou 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de Axonium 2,5 mg contém:
olanzapina..............................................................................................................2,5 mg
Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose e es tearato de
magnésio.
Cada comprimido de Axonium 5 mg contém:
olanzapina.................................................................................................................5 mg
Cada comprimido de Axonium 10 mg contém:
olanzapina...............................................................................................................10 mg
II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Axonium é indicado para o tratamento agudo e de manutenção da esquizofrenia e outras psicoses,
nas quais sintomas positivos (ex.: delírios, alucinações, alterações de pensamento, hostilidade e
desconfiança) e/ou sintomas negativos (ex.: afeto diminuído, isolamento emocional e social, pobreza de
linguagem) são proeminentes. Axonium alivia também os sintomas afetivos secundários, comumente
associados com esquizofrenia e transtornos relacionados. Axonium é eficaz na manutenção da melhora
clínica durante o tratamento contínuo nos pacientes que responderam ao tratamento inicial.
Axonium é indicado, em monoterapia ou em combinação com lítio ou valproato, para o tratamento de
episódios de mania aguda ou mistos do transtorno bipolar, com ou sem sintomas psicóticos e com ou sem
ciclagem rápida. Axonium é indicado para prolongar o tempo de eutimia e reduzir as taxas de
recorrência dos episódios de mania, mistos ou depressivos no transtorno bipolar.
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Esquizofrenia
A eficácia da olanzapina oral no tratamento da esquizofrenia foi estabelecida em 2 estudos controlados de
curto prazo (6 semanas) de pacientes internados que reuniam os critérios do DSM III-R (Manual
Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais) para esquizofrenia. Em 1 dos 2 estudos, o medicamento
comparador em um dos braços foi o haloperidol, mas no estudo não foram comparadas todas as doses
clinicamente relevantes para ambos.
Vários instrumentos foram usados para avaliar os sinais e sintomas psiquiátricos nesses estudos, entre eles a
Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS), um inventário com múltiplos itens de psicopatologia geral,
usado tradicionalmente para avaliar os efeitos do tratamento na esquizofrenia. O fator de psicose da BPRS
(desorganização conceitual, comportamento alucinatório, desconfiança e alteração do conteúdo do
pensamento) é considerado um instrumento particularmente útil para avaliar os pacientes esquizofrênicos.
Uma segunda avaliação tradicional, a Impressão Clínica Global (CGI), reflete a impressão de um
observador hábil, completamente familiarizado com manifestações de esquizofrenia, sobre o estado clínico
geral do paciente. Além disso, mais duas escalas foram empregadas; estas incluíram a Escala das
Síndromes Positiva e Negativa (PANSS), na qual estão enquadrados os 18 itens da BPRS e a Escala para
Avaliação dos Sintomas Negativos (SANS). Os resumos de estudos clínicos apresentados abaixo focam
nos seguintes parâmetros: PANSS total e/ou BPRS total; fator de psicose na BPRS; subescala negativa
da PANSS ou SANS e gravidade da CGI. Os resultados dos estudos são os seguintes:
(1) Em um estudo clínico, placebo-controlado, de 6 semanas (N= 149) envolvendo duas doses fixas de 1 e
10 mg/dia de olanzapina, a olanzapina 10 mg/dia (mas não 1 mg/dia), foi superior ao placebo na PANSS
total (também na BPRS total extraída), no fator de psicose da BPRS, na subescala negativa da PANSS e na
gravidade da CGI.
(2) Em um estudo clínico, placebo-controlado, de 6 semanas (N= 253), envolvendo 3 intervalos de doses
fixas (5,0 ± 2,5 mg/dia; 10,0 ± 2,5 mg/dia e 15,0 ± 2,5 mg/dia), os grupos de dose de olanzapina mais altos
(doses médias efetivas de 12 e 16 mg/dia, respectivamente) foram superiores ao placebo no resultado da
BPRS total, fator de psicose da BPRS e no resultado de gravidade da CGI. O grupo de dose mais alta de
olanzapina foi superior ao placebo na SANS. Não houve vantagem evidente para o grupo de dose alta sobre
o grupo de dose média.
(3) Em um estudo de longo prazo com pacientes ambulatoriais adultos que reuniam predominantemente os
critérios do DSM-IV para esquizofrenia e que permaneceram estáveis durante o tratamento aberto com a
olanzapina por pelo menos 8 semanas, 326 pacientes foram randomizados para continuar com suas doses
de olanzapina (intervalo de 10 a 20 mg/dia) ou com placebo. O período de acompanhamento para
observar os pacientes quanto à recidiva, definida como o aumento dos sintomas positivos na BPRS ou
hospitalização, foi planejado para 12 meses. Contudo, a interrupção antecipada do estudo foi devido a um
excesso das recidivas com o placebo, comparado às recidivas com a olanzapina. A olanzapina foi superior
ao placebo no período para recidiva, o principal desfecho clínico avaliado neste estudo. Portanto, a
olanzapina foi mais efetiva que o placebo na manutenção da eficácia em pacientes estabilizados por
aproximadamente 8 semanas e seguidos por um período de observação de até 8 meses.
O exame dos grupos de população (raça e sexo) não revelou qualquer resposta diferencial com base nesses
subgrupos.
Mania (mania pura ou mista)
Monoterapia: A eficácia da olanzapina oral no tratamento dos episódios maníacos agudos ou mistos foi
estabelecida em dois estudos de curto prazo, placebo-controlados (um de 3 semanas e um de 4 semanas)
em pacientes que reuniram os critérios para Transtorno Bipolar tipo I com episódios maníacos ou
mistos. Estes estudos incluíram pacientes com ou sem sintomas psicóticos e com ou sem ciclagem rápida.
O instrumento primário usado para avaliar os sintomas maníacos nesses estudos foi a Escala de Mania
Young (Y-MRS), uma escala de 11 itens preenchida pelo médico, tradicionalmente usada para avaliar o
grau de sintomatologia maníaca (irritabilidade, comportamento agressivo/disruptivo, sono, elevação do
humor, fala elevada, atividade aumentada, aumento da libido, transtorno da fala/pensamento, conteúdo de
pensamento, aparência e discernimento). O principal desfecho clínico destes estudos foi a redução da
pontuação da Y-MRS ao longo dos estudos. Os resultados desses estudos são os seguintes:
(1) No estudo placebo-controlado de 3 semanas (N= 67) que envolveu um intervalo de dose de olanzapina
(5-20 mg/dia, iniciando com 10 mg/dia), a olanzapina foi superior ao placebo na redução da pontuação total
da Y-MRS.
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(2) Em um estudo placebo-controlado de 4 semanas (N= 115) que envolveu um intervalo de dose de
olanzapina (5-20 mg/dia, iniciando a 15 mg/dia), a olanzapina foi superior ao placebo na redução da
pontuação total da Y-MRS.
(3) Em outro estudo, 361 pacientes que preenchiam os critérios do DSM-IV para mania ou episódio misto
de transtorno bipolar e que apresentaram, resposta clínica à olanzapina de 5 a 20 mg/dia na fase inicial
aberta do tratamento (duração média aproximada de duas semanas), randomizados para continuar o
tratamento com olanzapina na mesma dose (N= 225) ou para realizar o tratamento com placebo (N= 136),
com o objetivo de observar as taxas de recaída dos pacientes.
Na fase duplo-cega do e studo, aproximadamente 50% dos pacientes do grupo recebendo olanzapina
interromperam o tratamento até o 59º dia e 50% dos pacientes tratados com placebo interromperam o
tratamento até o 23º dia. As respostas durante a fase aberta foram definidas como uma diminuição da
pontuação total da escala Y-MRS ≤ 12 e da escala HAM-D 21 ≤ 8. As recaídas durante a fase duplo-cega
foram definidas como um aumento da pontuação das escalas Y-MRS ou HAM-D 21 ≥ 15, ou ocorrendo
hospitalização em caso de mania ou depressão. Na fase randomizada, os pacientes que continuaram
recebendo olanzapina apresentaram um significativo aumento no tempo do aparecimento de uma recaída.
Terapia em combinação com lítio e valproato: A eficácia do uso de olanzapina oral concomitantemente
com lítio ou valproato no tratamento dos episódios maníacos agudos foi estabelecida em dois estudos
controlados em pacientes que reuniram os critérios do DSM-IV para Transtorno Bipolar tipo I com
episódios maníacos ou mistos. Esses estudos incluíram pacientes com ou sem sintomas psicóticos e com
ou sem curso de ciclagem rápida. Os resultados desses estudos são os seguintes:
(1) Em um estudo de combinação, placebo-controlado de 6 semanas, 175 pacientes
ambulatoriais sob tratamento com lítio ou valproato, inadequadamente controlados com relação aos
sintomas maníacos ou mistos, foram randomizados para receber olanzapina ou placebo, em combinação
com sua terapia original. A olanzapina (em um intervalo de dose de 5-20 mg/dia, iniciando a 10 mg/dia)
combinada com lítio ou valproato (em um intervalo terapêutico de 0,6 mEq/L a 1,2 mEq/L ou 50 mcg/mL
a 125 mcg/mL, respectivamente) foi superior ao lítio ou valproato isolados na redução da pontuação total
(2) Em um segundo estudo de combinação, placebo-controlado de 6 semanas, 169 pacientes ambulatoriais
sob tratamento com lítio ou valproato, inadequadamente controlados com relação aos sintomas maníacos
ou mistos (Y-MRS ≥ 16), foram randomizados para receber olanzapina ou placebo, em combinação com
suas terapias originais. A olanzapina (em um intervalo de dose de 5-20 mg/dia, iniciando a 10 mg/dia)
combinada com lítio ou valproato (em um intervalo terapêutico de 6,0 mEq/L a 1,2 mEq/L ou 50 mcg/mL a
125 mcg/mL, respectivamente) foi superior ao lítio ou valproato isolados na redução da pontuação total da
Y-MRS.
Prevenção de recorrência no transtorno bipolar
A eficácia e segurança da olanzapina na prevenção da recorrência no transtorno bipolar foram
investigadas em quatro estudos randomizados, duplo-cegos e controlados. Em cada estudo, a olanzapina
foi administrada por via oral, na forma de comprimidos ou cápsulas, em dose de 5 a 20 mg/dia. As doses
de lítio (300 a 1.800 mg/dia) e de valproato (500 a 2.500 mg/dia) foram ajustadas para manter níveis
terapêuticos plasmáticos seguros.
O primeiro estudo procurou estabelecer a não inferioridade da olanzapina versus lítio em termos de
incidência da recorrência sintomática para pacientes em remissão sintomática de mania e depressão.
Pela definição de recorrência (incluindo hospitalização), os pacientes tratados com olanzapina tiveram uma
incidência estatisticamente inferior de recorrência bipolar (31,3% versus 42,5%; p= 0,02) e de
recorrência de mania (13,8% versus 26,6%; p= 0,001), quando comparado aos pacientes tratados com
lítio. Os pacientes tratados com olanzapina também demonstraram um período estatisticamente mais longo
até a recorrência de transtorno bipolar ou mania do que os pacientes tratados com lítio. Além disso, a
olanzapina foi tão eficaz quanto o lítio em prolongar o período de uma recorrência depressiva. A taxa de
recorrência e o período até sua ocorrência foram estatisticamente mais favoráveis para os pacientes
tratados com olanzapina do que para os pacientes tratados com lítio.
O segundo estudo, de 47 semanas, procurou estabelecer a superioridade da olanzapina versus placebo
em termos do tempo até a recorrência sintomática para pacientes em remissão sintomática de mania e
depressão. Esse estudo mostrou que o tempo até uma recorrência para mania ou depressão foi
estatisticamente maior para a olanzapina do que para o placebo (174 dias para olanzapina e 22 dias
para placebo). Os pacientes tratados com olanzapina tiveram taxas estatisticamente menores de
recorrência para mania (16,4%) quando comparada ao placebo (41,2%), e para depressão (34,7% para
olanzapina versus 47,8% para o placebo).
O terceiro estudo procurou estabelecer a superioridade da olanzapina mais um estabilizador do humor
(lítio ou valproato) versus placebo mais um estabilizador do humor em termos do tempo até a recorrência
sindrômica para pacientes em remissão sindrômica de mania e depressão. Para as análises usando a
definição comum de recorrência sintomática, a incidência de recorrência de mania isolada foi
estatisticamente menor para o grupo de tratamento com olanzapina mais estabilizador do humor do que para
o grupo de tratamento com placebo mais estabilizador do humor. Esses dados demonstram a utilidade da
olanzapina não apenas como monoterapia, mas também em combinação com lítio ou valproato, para
tratamento de prevenção da recorrência no transtorno bipolar. O quarto estudo, duplo-cego, randomizado,
de 47 semanas, comparou a olanzapina ao divalproato. Nesse estudo, a olanzapina mostrou-se
estatisticamente mais eficaz que o divalproato em reduzir a sintomatologia maníaca (p= 0,002). Além disso,
o tempo até a remissão sintomática de mania foi significativamente menor para a olanzapina que para o
divalproato (14 dias para a olanzapina e 62 dias para o divalproato; p= 0,047).
Descrição: A olanzapina é uma droga antipsicótica atípica que pertence à classe das
tienobenzodiazepinas. A designação química é 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3- b]
[1,5]benzodiazepina.
A fórmula molecular da olanzapina é C17H20N4S e tem um peso molecular de 312,44. Apresenta-se
como um sólido cristalino amarelo, que é praticamente insolúvel em água.
Propriedades Farmacológicas:
Farmacodinâmica: A olanzapina é uma droga antipsicótica com um perfil farmacológico amplo, através
da ação em vários sistemas de receptores. Em estudos pré-clínicos, a olanzapina demonstrou afinidade
pelos receptores de serotonina 5HT2A/C
, 5HT3
, 5HT6
; dopamina D1
, D2
, D3, D4, D5; muscarínicos M1-5;
α1-adrenérgico e histamina H1.
Os estudos de comportamento em animais dos efeitos da olanzapina indicaram antagonismo aos receptores
5HT, dopaminérgicos e colinérgicos, consistente com o perfil de ligação a esses receptores. A olanzapina
demonstrou maior afinidade in vitro ao receptor da serotonina 5HT2, bem como maior atividade in vivo,
comparada à afinidade e atividade para o receptor da dopamina D2. Os estudos eletrofisiológicos
demonstraram que a olanzapina reduziu seletivamente a ativação dos neurônios dopaminérgicos
mesolímbicos (A10), enquanto demonstrou pouco efeito sobre as vias estriatais (A9) envolvidas na
função motora. A olanzapina reduziu uma resposta condicionada de aversão, que é um teste
indicativo de atividade antipsicótica, em doses abaixo das que produzem catalepsia, que é um efeito
indicativo de efeitos motores adversos. Ao contrário de outras drogas antipsicóticas, a olanzapina
aumenta a resposta em um teste “ansiolítico”.
Em dois de dois estudos controlados com placebo e em dois de três estudos controlados comparativos, com
mais de 2900 pacientes esquizofrênicos apresentando sintomas positivos e negativos, a olanzapina foi
associada a melhoras significativamente maiores, tanto nos sintomas negativos como nos positivos.
Farmacocinética: A olanzapina é bem absorvida após administração oral, atingindo concentrações
plasmáticas máximas dentro de 5 a 8 horas. A absorção não é afetada pelo alimento. As
concentrações plasmáticas de olanzapina foram lineares e proporcionais à dose em estudos clínicos nas
doses de 1 a 20 mg.
A olanzapina é metabolizada no fígado pelas vias conjugativa e oxidativa. O maior metabólito circulante é
o 10-N-glucuronida, que em teoria não ultrapassa a barreira hematoencefálica. As isoenzimas CYP1A2
e CYP2D6 do citocromo P450 contribuem para a formação dos metabólitos N-desmetil e 2-
hidroximetil, ambos exibindo significativamente menor atividade farmacológica in vivo do que a
olanzapina em estudos animais. A atividade farmacológica predominante é a da olanzapina original.
Embora o tabagismo, sexo e a idade possam afetar o clearance e a meia-vida da olanzapina, a magnitude
do impacto desses fatores isolados é pequena em comparação com a variabilidade
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geral entre indivíduos. A ligação da olanzapina às proteínas plasmáticas foi cerca de 93% em uma
faixa de concentração de 7 a 1.000 ng/mL. A olanzapina está ligada predominantemente à albumina e à
α1-glicoproteína ácida.
Após administração oral a indivíduos sadios, a meia-vida média de eliminação da olanzapina foi de 33
horas (21 a 54 h para o 5º a 95º percentil) e o clearance plasmático médio foi de 26 L/h (12 a 47 L/h
para o 5º a 95º percentil). A farmacocinética da olanzapina variou em função do tabagismo, da idade e do
sexo, conforme apresentado na tabela abaixo:
Características do paciente Meia-vida (horas) Clearance plasmático (L/h)
Não fumante 38,6 18,6
Fumante 30,4 27,7
Mulheres 36,7 18,9
Homens 32,3 27,3
Idosos (65 anos ou mais) 51,8 17,5
Não idosos 33,8 18,2
Não houve diferença significante na meia-vida média de eliminação ou no clearance da olanzapina
entre pacientes com insuficiência renal grave, comparando-se aos pacientes com função renal normal.
Aproximadamente 57% da olanzapina marcada radioativamente é excretada na urina, principalmente
como metabólitos.
Indivíduos fumantes com disfunção hepática leve apresentaram diminuição do clearance
comparado aos indivíduos não fumantes sem disfunção hepática.
Em um estudo com indivíduos caucasianos, japoneses e chineses, não houve diferenças entre os
parâmetros farmacocinéticos da olanzapina entre as três populações. O estado da isoenzima CYP2D6 do
citocromo P450 não afeta o metabolismo da olanzapina.
Axonium é contraindicado nos pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer ingrediente do
produto.
Síndrome neuroléptica maligna (SNM): a SNM é um conjunto de sintomas complexos e
potencialmente fatais, associada com medicamentos antipsicóticos, incluindo a olanzapina. As
manifestações clínicas da SNM são: hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de
instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e arritmia cardíaca).
Outros sinais adicionais podem incluir: elevação da creatinofosfoquinase, mioglobinúria (rabdomiólise) e
insuficiência renal aguda. As manifestações clínicas de SNM ou presença inexplicada de febre alta sem
manifestações clínicas de SNM requerem a descontinuação de todas as drogas antipsicóticas, incluindo a
olanzapina.
Discinesia tardia: em estudos comparativos com haloperidol de mais de 6 semanas, a olanzapina
foi associada com uma incidência menor, mas estatisticamente significante, de discinesia proveniente do
tratamento. Contudo, porque o risco de discinesia tardia aumenta com a exposição em longo prazo às
medicações antipsicóticas, deve-se considerar a redução da dose ou a interrupção da droga se sinais ou
sintomas de discinesia tardia aparecerem em um paciente. Esses sintomas podem piorar temporariamente,
ou mesmo aparecerem após a interrupção do tratamento.
Provas de função hepática: ocasionalmente, têm sido observadas, especialmente na fase inicial do
tratamento, elevações assintomáticas e transitórias das transaminases hepáticas TGP e TGO.
Raros casos de hepatite foram relatados no período pós-comercialização. Nesse período, casos muito
raros de insuficiência hepática mista ou colestática foram relatados.
Convulsões: a olanzapina deve ser usada cuidadosamente em pacientes com histórico de convulsões ou
que estão sujeitos a fatores que possam diminuir o limiar convulsivo. Convulsões foram raramente
relatadas em tais pacientes, quando tratados com olanzapina.
Atividade anticolinérgica: a experiência durante os estudos clínicos revelou uma baixa incidência de
eventos anticolinérgicos. Contudo, como a experiência clínica com olanzapina em pacientes com doença
concomitante é limitada, devem ser tomadas precauções quando for prescrita a pacientes com
hipertrofia prostática, íleo paralítico, glaucoma de ângulo estreito ou condições relacionadas.
Antagonismo dopaminérgico: a olanzapina exibe antagonismo à dopamina in vitro, e, em teoria,
pode antagonizar os efeitos da levodopa e dos agonistas da dopamina, assim como outras drogas
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antipsicóticas.
Atividade geral no sistema nervoso central (SNC): devido aos efeitos primários da
olanzapina serem no SNC, deve-se tomar cuidado adicional quando for administrada em combinação
com outras drogas que atuem centralmente, incluindo o álcool.
Efeitos cardiovasculares: as comparações entre os grupos olanzapina/placebo, provenientes dos
resultados agrupados de estudos clínicos placebo-controlados, revelaram que não há diferenças
estatisticamente significantes na proporção de pacientes recebendo
olanzapina/placebo que apresentaram alterações potencialmente importantes nos parâmetros do
eletrocardiograma (ECG), incluindo os intervalos QT, QTC (correção Fridericia) e PR. O uso de
olanzapina foi associado a um aumento médio na frequência cardíaca (adulto: mais de 2,4 batimentos por
minuto, comparado com nenhuma alteração entre os pacientes que utilizaram placebo). Esta pequena
tendência à taquicardia pode estar relacionada ao potencial da olanzapina em induzir alterações
ortostáticas.
Hipotensão ortostática: a olanzapina pode induzir hipotensão ortostática associada com vertigem,
taquicardia, bradicardia e em alguns pacientes, síncope, especialmente durante o período inicial de
titulação da dose, provavelmente refletindo suas propriedades de antagonista α-1 adrenérgico. Os riscos
de hipotensão ortostática e síncope podem ser minimizados ao se adotar uma terapia inicial com 5 mg
de olanzapina administrada uma vez ao dia. Se ocorrer hipotensão, uma titulação mais gradual para a
dose-alvo deve ser considerada.
Alterações dos lipídios: em estudos clínicos placebo-controlados, alterações indesejáveis dos lipídios
foram observados em pacientes tratados com olanzapina. Elevações significantes e, às vezes, muito altas
(> 500 mg/dL) nos níveis de triglicérides foram observadas com o uso da olanzapina. Aumentos
médios moderados no colesterol total também foram observados com o uso da olanzapina. Portanto,
recomenda-se monitoramento clínico adequado.
Mortalidade cardíaca: em um estudo retrospectivo observacional, pacientes tratados com antipsicóticos
atípicos (incluindo olanzapina) ou antipsicóticos típicos tiveram um aumento similar, dose-relacionada,
de morte cardíaca repentina presumida (MCR) comparado com os não usuários de antipsicóticos
(aproximadamente duas vezes o risco do que para não usuários). Em dados pós-comercialização relatados
com olanzapina, o evento MCR foi muito raramente relatado.
Eventos adversos cerebrovasculares (EAC), incluindo acidente vascular cerebral, em pacientes
idosos com demência: eventos adversos cerebrovasculares (ex.: acidente vascular cerebral e ataque
isquêmico transitório), incluindo mortes, foram relatados em estudos com pacientes idosos com psicose
associada à demência. Em estudos placebo-controlados, houve uma alta incidência de EAC em
pacientes tratados com olanzapina comparados aos pacientes tratados com placebo (1,3% versus
0,4%, respectivamente). Todos os pacientes que apresentaram eventos cerebrovasculares tinham
fatores de risco pré-existentes conhecidos que estão relacionados com um risco elevado para os EAC
(ex.: histórico de EAC ou ataque isquêmico transitório, hipertensão, tabagismo) e apresentaram condições
médicas concomitantes e/ou medicamentos concomitantes tendo uma associação temporal com os EAC.
A olanzapina não está aprovada para o tratamento de pacientes com psicose associada à demência.
Hiperglicemia e diabetes mellitus: em pacientes com esquizofrenia, ocorre um aumento na
prevalência de diabetes. Assim como com outros antipsicóticos, alguns sintomas como hiperglicemia,
diabetes, exacerbação de diabetes pré-existente, cetoacidose e coma diabético foram relatados.
Recomenda-se monitoramento clínico apropriado em todos os pacientes, particularmente em
pacientes diabéticos e em pacientes que apresentam fatores de risco para o desenvolvimento de diabetes.
Este medicamento contém LACTOSE. Portanto, deve ser usado com cautela em pacientes que
apresentem intolerância à lactose.
Carcinogênese, mutagênese, danos à fertilidade e toxicidade animal: baseando-se nos resultados de
estudos em ratos e camundongos, conclui-se que a olanzapina não é carcinogênica. Achados
significantes em estudos de oncogenicidade foram limitados a um aumento na incidência de
adenocarcinomas mamários em ratas e fêmeas de camundongo. Esse é um achado comum em roedores
tratados com agentes que aumentam a secreção de prolactina e não tem significância direta para humanos.
A olanzapina não foi mutagênica em uma extensa bateria de testes padrão, que incluíram testes de
mutação bacteriana e testes in vitro e in vivo em mamíferos.
Nos estudos em animais, a olanzapina não apresentou efeitos teratogênicos. A sedação afetou o
desempenho no acasalamento dos ratos machos. Os ciclos estrais foram afetados com doses de 1,1
mg/Kg (3 vezes a dose máxima humana) e os parâmetros de reprodução foram influenciados em ratos que
receberam 3 mg/Kg (9 vezes a dose máxima humana). Na ninhada de ratos que receberam olanzapina,
foram observados atrasos no desenvolvimento fetal e diminuições transitórias nos níveis de atividade da
prole.
Em estudos animais com olanzapina, os principais achados hematológicos foram citopenias periféricas
reversíveis em cães que receberam altas doses de olanzapina (24 a 30 vezes a dose diária máxima
humana), diminuições dose-relacionadas nos linfócitos e neutrófilos em camundongos e linfopenia
secundária a um estado nutricional comprometido em ratos. Poucos cães tratados com doses 24 a
30 vezes a dose diária máxima humana desenvolveram neutropenia reversível ou anemia
hemolítica reversível entre 1 e 10 meses de tratamento. Efeitos nos parâmetros hematológicos em cada
espécie envolveram células sanguíneas circulantes e nenhuma evidência de citotoxicidade da medula
óssea foi encontrada em todas as espécies estudadas.
Gravidez (categoria C): não há estudos adequados e bem controlados com olanzapina em mulheres
grávidas. As pacientes devem ser avisadas para notificarem seu médico se ficarem grávidas ou se
pretenderem engravidar durante o tratamento com olanzapina. Dado que a experiência em humanos é
limitada, esta droga deve ser usada na gravidez somente se os benefícios possíveis justificarem os riscos
potenciais para o feto.
Lactação: em um estudo em mulheres saudáveis, lactantes, a olanzapina foi excretada no leite materno.
A média de exposição infantil (mg/Kg) no estado de equilíbrio foi estimada ser 1,8% da dose materna
de olanzapina (mg/Kg). As pacientes devem ser aconselhadas a não amamentarem no caso de estarem
recebendo olanzapina.
Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas ou amamentando sem orientação
médica ou do cirurgião-dentista.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas: devido ao fato de a olanzapina poder
causar sonolência, os pacientes devem ser alertados quando operarem máquinas, incluindo
veículos motorizados, enquanto estiverem em tratamento com olanzapina.
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade
e atenção podem estar prejudicadas.
Uso em idosos e outros grupos de risco
Pacientes com acometimento hepático de diversas naturezas: devem ser tomadas precauções em
pacientes com TGP e/ou TGO elevadas, em pacientes com sinais e sintomas de insuficiência hepática, em
pacientes com doenças pré-existentes associadas com reserva funcional hepática limitada e em
pacientes que estejam sendo tratados com medicamentos potencialmente hepatotóxicos. No caso de
elevação da TGP e/ou TGO durante o tratamento, é necessário acompanhamento cuidadoso e deve-
se considerar a redução da dose.
Pacientes com acometimento hematológico de diversas naturezas: como com outras drogas
antipsicóticas, deve-se tomar cuidado quando usar olanzapina nos seguintes tipos de pacientes:
- em pacientes que, por qualquer razão, tenham contagens baixas de leucócitos e/ou
neutrófilos;
- em pacientes com história de depressão/toxicidade da medula óssea induzida por drogas;
- em pacientes com depressão da medula óssea causada por doença concomitante, radioterapia ou
quimioterapia e
- em pacientes com condições de hipereosinofilia ou com doença mieloproliferativa
Uso geriátrico: dos 2.500 pacientes que participaram dos estudos clínicos com olanzapina pré-
comercialização, 11% (263) tinham idade de 65 anos ou mais. Em pacientes esquizofrênicos, não há
indícios de diferença de tolerabilidade à olanzapina entre pacientes idosos e jovens. Os pacientes idosos
com psicose relacionada à demência tratados com olanzapina têm um risco aumentado de morte quando
comparado com o placebo. Em um estudo clínico placebo- controlado com pacientes com psicose
relacionada à demência, houve uma maior incidência de eventos adversos cerebrovasculares (ex.: acidente
vascular cerebral e ataque isquêmico transitório) nos pacientes tratados com olanzapina comparado com
os pacientes tratados com placebo. A olanzapina não está aprovada para o tratamento de
pacientes com psicose relacionada à demência. Também, na presença de fatores que possam diminuir o
clearance farmacocinético ou aumentar a resposta farmacodinâmica à olanzapina, deve-se levar em
consideração uma dose inicial mais baixa para os pacientes idosos.
Segurança em pacientes idosos com psicose associada à demência: em pacientes idosos, com psicose
associada à demência, não foi estabelecida a eficácia da olanzapina. Em estudos clínicos placebo-
controlados em pacientes idosos com psicose associada à demência, a incidência de morte foi
significativamente maior nos pacientes tratados com a olanzapina em comparação com os pacientes
tratados com placebo (3,5% versus 1,5%, respectivamente). Os fatores de risco que podem predispor
ao aumento da mortalidade nestes pacientes, quando tratados com olanzapina, incluem: faixa etária 80
anos, sedação, uso concomitante de benzodiazepínicos ou presença de condições respiratórias (ex.:
Potencial de interação de outras drogas sobre a olanzapina: o metabolismo da olanzapina pode ser
afetado pelos inibidores ou indutores das isoenzimas do citocromo P450, especificamente a atividade do
CYP1A2. O clearance da olanzapina foi aumentado pelo tabagismo e coadministração de carbamazepina.
Tabagismo e carbamazepina induzem a atividade do CYP1A2. Inibidores da atividade do CYP1A2
podem diminuir o clearance da olanzapina. A olanzapina não é um potente inibidor da
atividade do CYP1A2. A farmacocinética da teofilina, uma droga principalmente metabolizada pelo
CYP1A2, não é alterada pela olanzapina.
Também foram estudados os efeitos de drogas que provavelmente alterariam a absorção da olanzapina
oral.
Doses únicas de um antiácido contendo alumínio e magnésio ou cimetidina não afetaram a
biodisponibilidade oral da olanzapina. Porém, a administração concomitante de carvão ativado reduziu a
biodisponibilidade oral da olanzapina de 50 a 60%.
A fluoxetina (dose única de 60 mg ou 60 mg diárias por 8 dias) causa um aumento médio de 16% na
concentração máxima de olanzapina e u ma diminuição média de 16% no clearance de olanzapina. A
magnitude do impacto deste fator é pequena em relação à variabilidade entre os indivíduos e, portanto, a
alteração da dose não é rotineiramente recomendada.
A fluvoxamina, um inibidor do CYP1A2, diminui o clearance de olanzapina. Isto resulta num aumento
médio na Cmáx da olanzapina, após a fluvoxamina, em 54% das mulheres não fumantes e em 77% de
homens fumantes. O aumento médio na AUC da olanzapina é 52% e 108%, respectivamente. Doses
menores de olanzapina devem ser consideradas em pacientes recebendo tratamento concomitante com
fluvoxamina.
Potencial de interação da olanzapina sobre outras drogas: em estudos clínicos com doses únicas de
olanzapina, não foi evidente a inibição do metabolismo de imipramina ou seu metabólito
desipramina (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), varfarina (CYP2C19), teofilina (CYP1A2) ou
diazepam (CYP3A4 e CYP2C19). A olanzapina também não mostrou interação quando coadministrada
com lítio ou com biperideno.
Em estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos, a olanzapina demonstrou pequeno
potencial de inibir as isoenzimas do citocromo P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e
CYP3A.
Estudos in vitro usando microssomos hepáticos humanos mostraram que a olanzapina tem pequeno
potencial de inibir a glucuronidação do valproato, que é sua maior via de metabolização.
Além disso, o valproato mostrou ter pouco efeito no metabolismo da olanzapina in vitro. A administração
diária e concomitante in vivo de 10 mg de olanzapina e valproato por 2 semanas não afetou a
concentração de valproato no plasma. Portanto, a administração concomitante de olanzapina e valproato
não requer ajuste na dose de valproato.
A absorção da olanzapina não é afetada por alimentos.
As concentrações de equilíbrio de olanzapina não têm efeito na farmacocinética do etanol. No entanto,
podem ocorrer efeitos farmacológicos aditivos, tal como aumento de sedação, quando o etanol é ingerido
junto com a olanzapina.
A olanzapina tem atividade antagonista α-1 adrenérgica. Deve-se ter cautela em pacientes que recebem
tratamento com medicamentos que podem diminuir a pressão arterial por outros mecanismos que não o
antagonismo α -1 adrenérgico.
O paciente deve ser aconselhado a informar seu médico caso esteja utilizando, planeja utilizar ou parou
de utilizar um medicamento com ou sem prescrição médica, incluindo fitoterápicos, uma vez que existe
potencial de interação.
Nenhum estudo clínico foi conduzido para avaliar possíveis interações entre olanzapina e testes
laboratoriais e não laboratoriais. Não há conhecimento de interações entre olanzapina e testes
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laboratoriais e não laboratoriais.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade. Desde que respeitados os
cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da data de sua
fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto físico
Os comprimidos de Axonium 2,5 mg são de formato circular, de cor amarela.
Os comprimidos de Axonium 5 mg são de formato circular, de cor amarela.
Os comprimidos de Axonium 10 mg são de formato circular, de cor amarela.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Axonium deve ser administrado por via oral e pode ser tomado independentemente das refeições.
Esquizofrenia e transtornos relacionados em adultos: A dose inicial recomendada de Axonium é de 10
mg administrada uma vez ao dia, independentemente das refeições, já que a absorção não é afetada pelo
alimento. A dose diária deve ser ajustada de acordo com a evolução clínica, dentro da faixa de 5 a 20 mg
diários. O aumento de dose acima da dose diária de rotina de 10 mg só é recomendado após avaliação
clínica apropriada.
Mania aguda associada ao transtorno bipolar em adultos: A dose inicial recomendada de
Axonium é de 15 mg administrada uma vez ao dia em monoterapia, ou de 10 mg administrada uma vez
ao dia em terapia de combinação com lítio ou valproato, independentemente das refeições, já que a
absorção não é afetada pelo alimento. A dose diária deve ser ajustada de acordo com a evolução clínica,
dentro da faixa de 5 a 20 mg diários. O aumento de dose acima da dose diária sugerida só é
recomendado após avaliação clínica apropriada e geralmente deve ocorrer em intervalos não inferiores a
24 horas.
Prevenção de recorrência do transtorno bipolar em adultos: Pacientes que já estavam recebendo
olanzapina para tratamento de mania aguda, devem inicialmente continuar o tratamento com mesma
dose, para a manutenção do tratamento de transtorno bipolar. A dose inicial recomendada é de 10
mg/dia para os pacientes que já estão em remissão. A dose diária pode ser subsequentemente ajustada
com base na condição clínica individual, dentro da variação de 5 a 20 mg/dia. Axonium pode ser
administrado independentemente das refeições, já que a absorção não é afetada pelo alimento.
Considerações gerais sobre posologia oral em populações especiais:
Dose para pacientes idosos: Uma dose inicial mais baixa de 5 mg/dia pode ser considerada para
pacientes idosos ou quando fatores clínicos justificarem.
Dose para pacientes com disfunção hepática ou renal: Uma dose inicial de 5 mg deve ser considerada
para pacientes com disfunção hepática moderada ou renal grave e aumentada somente com cautela.
Pode ser considerada uma dose inicial mais baixa em pacientes que exibem uma combinação de fatores
(sexo feminino, idosos, não tabagista) que podem diminuir o metabolismo da olanzapina.
O uso de olanzapina oral em monoterapia não foi estudado em indivíduos menores de 13 anos de idade.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Peso
Em estudos clínicos randomizados, o ganho de peso médio foi maior em pacientes tratados com
olanzapina que com placebo. Foi observado um ganho de peso clinicamente significante em todas as
categorias de índice de massa corporal (IMC) basal.
Em estudos de longo prazo (de no mínimo 48 semanas) com olanzapina, tanto a magnitude de ganho de
peso quanto a proporção de pacientes tratados que apresentaram ganho de peso clinicamente
significante foram maiores que em estudos de curta duração. A porcentagem de pacientes que
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ganharam ≥ 25% do peso corporal basal em exposição por longo período foi muito comum (≥ 1/10).
Glicemia
Nos estudos clínicos em adultos (de até 52 semanas), a olanzapina foi associada a uma alteração média
maior na glicemia em relação ao placebo.
A diferença nas alterações médias entre os grupos olanzapina e placebo foi maior em pacientes com
evidências de desregulação da glicemia na avaliação inicial na linha de base (incluindo aqueles
pacientes diagnosticados com diabetes mellitus ou que apresentaram quadro sugestivo de
hiperglicemia), e estes pacientes tiveram um aumento maior na HbA1c comparados ao placebo.
A proporção de pacientes que apresentaram alteração no nível da glicemia basal de normal ou limítrofe
para elevado aumentou ao longo do tempo. Em uma análise dos pacientes que completaram 9-12 meses
da terapia com olanzapina, a taxa de aumento da glicose sanguínea média reduziu depois de
aproximadamente 6 meses.
Lipidemia
Nos estudos clínicos de até 12 semanas de duração em adultos, os pacientes tratados com
olanzapina tiveram um aumento médio nos níveis de colesterol total, colesterol LDL e triglicérides de
jejum, comparado aos pacientes tratados com placebo. Os aumentos médios nos valores da lipidemia de
jejum (colesterol total, colesterol LDL e triglicérides) foram maiores em pacientes com evidência de
desregulação lipídica na avaliação inicial na linha de base. Com relação ao colesterol HDL de jejum, não
foi observada diferença estatisticamente significante entre pacientes tratados com olanzapina e pacientes
tratados com placebo.
A proporção de pacientes que apresentaram alterações no colesterol total, colesterol LDL ou triglicérides,
de normal ou limítrofe para elevado, ou alterações no colesterol HDL, de normal
ou limítrofe para baixo, foi maior nos estudos de longa duração (de no mínimo 48 semanas)
quando comparado aos estudos de curta duração. Em uma análise dos pacientes que
completaram 12 semanas de terapia, o colesterol total médio fora do jejum não aumentou mais
depois de aproximadamente 4-6 meses.
Prolactina
Em um estudo clínico controlado (mais de 12 semanas), elevações na prolactina foram observadas em 30%
dos pacientes tratados com olanzapina quando comparado a 10,5% de pacientes tratados com placebo. Na
maioria desses pacientes, a elevação foi leve.
Em pacientes com esquizofrenia, eventos adversos relacionados a menstruação potencialmente associados
com elevações1
de prolactina foram comuns (< 1/10 a ≥ 1/100), enquanto que os eventos adversos
relacionados a função sexual e a mama foram incomuns (< 1/100 a ≥ 1/1.000).
Durante o tratamento de pacientes com outras doenças mentais2
, eventos adversos relacionados a função
sexual potencialmente associados com elevações de prolactina foram comuns (< 1/10 a ≥ 1/100),
enquanto que os eventos adversos relacionados a menstruação e a mama foram incomuns (< 1/100
a ≥ 1/1.000).
(1)
Análises dos tratamentos dos eventos adversos emergentes de mais de 52 semanas de tratamento.
(2)
Depressão Bipolar, Depressão Psicótica, Transtorno de Personalidade Borderline e Mania Bipolar.
Transaminases hepáticas
Elevações transitórias e assintomáticas das transaminases hepáticas TGP e TGO foram
observadas ocasionalmente.
Eosinofilia
Eosinofilia assintomática foi ocasionalmente observada.
Efeitos adversos para populações especiais:
Pacientes idosos com psicose associada à demência:
Nos estudos clínicos com pacientes idosos com psicose associada à demência, os efeitos
indesejáveis muito comuns (≥ 1/10) relacionados ao uso da olanzapina foram marcha anormal e queda.
Quanto aos efeitos indesejáveis comuns (< 1/10 e ≥ 1/100) associados ao uso da
olanzapina, foram incontinência urinária e pneumonia.
Pacientes com psicose induzida por droga (agonista da dopamina) associada com doença de
Parkinson:
Nos estudos clínicos envolvendo pacientes com psicose induzida por droga (agonista da
dopamina) associada com doença de Parkinson, a piora dos sintomas parkinsonianos foi relatada muito
comumente (> 1/10) e com maior frequência que com o placebo. Alucinações também foram muito
comumente relatadas (> 1/10) e com maior frequência que com o placebo. Nesses estudos, foi necessário
que os pacientes estivessem estáveis à dose eficaz mais baixa de medicamentos anti-parkinsonianos
(agonista da dopamina) antes do início do estudo e permanecessem com as mesmas doses e medicações
anti-parkinsonianas ao longo do estudo. A olanzapina foi iniciada na dose de 2,5 mg/dia e titulada até
uma dose máxima de 15 mg/dia, baseada no julgamento do investigador.
As informações a seguir resumem as reações adversas relevantes, com suas respectivas
frequências, identificadas durante os estudos clínicos e/ou durante a experiência obtida após a
comercialização das formas farmacêuticas de uso oral e intramuscular de olanzapina.
Reação muito comum (> 1/10): ganho de peso
1,9,10
, ganho de peso ≥7% do peso corporal basal1,11
,
hipotensão ortostática
1
, sonolência
2
e aumento da prolactina
.
Colesterol total de jejum
1,11
: limítrofe a elevado (≥ 200 mg/dL e < 240 mg/dL a ≥ 240 mg/dL).
Triglicérides de jejum
1,10
: limítrofe a elevado (≥ 150 mg/dL e < 200 mg/dL a ≥ 200 mg/dL).
Glicose de jejum
: limítrofe a elevada (≥ 100 mg/dL e < 126 mg/dL a ≥ 126 mg/dL).
Reação comum (> 1/100 e ≤ 1/10): astenia
, pirexia
, ganho de peso ≥ 15% do peso corporal
basal
1,12
, fadiga
2,9
, constipação
, boca seca
, aumento do apetite
, edema periférico
, artralgia
, acatisia
tontura
, aumento da TGO
, aumento da TGP
, aumento da fosfatase alcalina
, glicosúria
, aumento da
γ-glutamiltransferase, aumento do ácido úrico, leucopenia
(incluindo neutropenia) e eosinofilia
: normal a elevado (< 200 mg/dL a ≥ 240 mg/dL)
: normal a elevado (< 150 mg/dL a ≥ 200 mg/dL).
: normal a elevada (< 100 mg/dL a ≥ 126 mg/dL).
Reação incomum (> 1/1.000 e ≤ 1/100): reação de fotossensibilidade
, bradicardia
, distensão
abdominal, amnésia e epistaxe.
Reação rara (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000): hepatite
3
, hiperglicemia
, convulsões
e erupção
cutânea
Reação muito rara (≤ 1/10.000): reações alérgicas
3,6
, reação de descontinuação do
medicamento
3,7
, tromboembolismo venoso
(incluindo embolismo pulmonar e trombose venosa
profunda), pancreatite
, trombocitopenia
, icterícia
, coma diabético
, cetoacidose diabética
3,4
hipercolesterolemia
3,8
, hipertrigliceridemia
3,5,8
, rabdomiólise
, alopecia
, priapismo
bilirrubina total
, incontinência urinária
, retenção urinária
e aumento dos níveis de creatinofosfoquinase
sanguínea
Conforme avaliado pelos valores mensurados dentro da base de dados dos estudos clínicos.
Evento adverso identificado na base de dados dos estudos clínicos.
Evento adverso identificado a partir de relatos espontâneos pós-comercialização.
4
O termo COSTART é acidose diabética.
5
O termo COSTART é hiperlipidemia.
6
Por ex.: reação anafilactoide, angioedema, prurido ou urticária.
7
Por ex.: diaforese, náusea ou vômito.
8
Níveis esporádicos de colesterol ≥ 240 mg/dL e níveis esporádicos de triglicérides ≥ 1.000 mg/dL
foram muito raramente relatados.
9
Diferenças estatisticamente significantes entre os 3 grupos de dose foram observadas em um único
estudo de 8 semanas, randomizado, duplo-cego, de dose-fixa, comparando as doses de 10, 20 e 40 mg/dia
de olanzapina em pacientes com esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo.
10
Diferença estatisticamente significante entre grupos de dose foram observadas nas 24 semanas
de dose fixada comparando 150 mg/2 semanas, 405 mg/4 semanas e 300 mg/2 semanas de embonato de
olanzapina em pacientes com esquizofrenia. Para triglicerídeos, esta diferença de doses comparada foi
observada para níveis normais de colesterol que aumentaram para alto nível (< 150 mg/dL a ≥ 200
mg/dL).
11
Duração média de exposição de 8 semanas.
12
Duração média de exposição de 12 semanas.
Eventos adversos observados em pacientes com mania recebendo terapia combinada com lítio ou
valproato:
Reação muito comum (≥ 1/10): ganho de peso, boca seca, aumento de apetite e tremores.
Reação comum (≥ 1/100 e <1/10): distúrbio da fala.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.