Bula do Besilato de Atracúrio produzido pelo laboratorio Novafarma Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
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besilato de atracúrio
Novafarma Indústria
Farmacêutica Ltda.
Solução injetável
10mg/mL
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Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999.
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nome genérico: besilato de atracúrio
APRESENTAÇÕES
besilato de atracúrio 10mg/mL
Caixa com 25 ampolas de vidro transparente com 2,5mL.
Caixa com 25 ampolas de vidro transparente com 5mL.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: EXCLUSIVAMENTE PARA USO INTRAVENOSO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 1 MÊS DE IDADE
COMPOSIÇÃO
Cada ampola de 2,5mL contém 25mg de besilato de atracúrio.
Cada ampola de 5mL contém 50mg de besilato de atracúrio.
Excipientes: ácido benzenossulfônico, hidróxido de sódio e água para injetáveis.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Besilato de atracúrio é indicado como adjuvante da anestesia geral para facilitar a intubação endotraqueal e propiciar o
relaxamento da musculatura esquelética ou a ventilação controlada durante cirurgia. É indicado também para facilitar a
ventilação mecânica em pacientes internados em Unidade de Terapia Intensiva (UTI).
Besilato de atracúrio promoveu boas condições de intubação orotraqueal em 90% dos pacientes1
. Em crianças, atingiu
bloqueio neuromuscular adequado em 100% dos casos, com reversão considerada boa em 98%2
. Besilato de atracúrio
proporcionou nível de bloqueio neuromuscular adequado, facilitando a ventilação mecânica em 100% dos pacientes
internados em unidade de terapia intensiva3
.
1. BLUESTEIN, LS. et al. Evaluation of cisatracurium, a new neuromuscular blocking agent, for tracheal intubation. Can J
Anaesth. 43(9): 925-931, 1996.
2. KHUENL-BRADY, KS. et al. Maintenance of surgical muscle relaxation by repeat doses of vecuronium and atracurium
at three different dose levels. Eur J Anaesthesiol. 8(1): 1-6, 1991.
3. NEWMAN, PJ. et al. A comparison of cisatracurium (51W89) and atracurium by infusion in critically ill patients. 25(7):
1139-1142, 1997.
Propriedades farmacodinâmicas
O besilato de atracúrio é um relaxante musculoesquelético altamente seletivo, competitivo e bloqueador neuromuscular
não despolarizante.
Propriedades farmacocinéticas
O besilato de atracúrio é inativado pela eliminação de Hoffmann, um processo não enzimático que ocorre em pH e
temperatura fisiológicos através da hidrólise de éster, catalisada por esterases não específicas.
A reversão do bloqueio neuromuscular não depende do metabolismo e da excreção hepática ou renal. A duração do
bloqueio neuromuscular não é afetada por disfunções hepáticas, renais ou circulatórias.
Testes realizados com plasma de pacientes que apresentam níveis baixos de pseudocolinesterase demonstram que a
inativação de besilato de atracúrio permanece inalterada. Variações do pH sanguíneo e da temperatura corporal do
paciente, dentro da faixa fisiológica, não afetam a duração da ação de besilato de atracúrio.
A hemofiltração e a hemodiafiltração exercem efeito mínimo nos níveis plasmáticos do atracúrio e de seus metabólitos,
inclusive a laudanosina. Não existem dados disponíveis sobre os efeitos da hemodiálise e da hemoperfusão nos níveis
plasmáticos do atracúrio e de seus metabólitos.
Os pacientes com disfunção hepática e/ou renal (ver item “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”) internados em UTI
apresentam níveis mais elevados de metabólitos, que não contribuem com o efeito neuromuscular.
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A meia-vida de eliminação do atracúrio é de aproximadamente 20 minutos e seu volume de distribuição atinge 0,16L/kg.
A ligação do atracúrio às proteínas plasmáticas é de 82%.
Besilato de atracúrio é contraindicado para pacientes com conhecida hipersensibilidade aos seus componentes, ao atracúrio
ou cisatracúrio.
Assim como todos os outros agentes bloqueadores neuromusculares, besilato de atracúrio paralisa os músculos
respiratórios e outros músculos esqueléticos, mas não tem efeito sobre a consciência. Deve ser administrado somente com
anestesia geral adequada e apenas sob a supervisão de um anestesista experiente com acesso a intubação endotraqueal e
ventilação artificial.
A administração de besilato de atracúrio apresenta potencial de liberação de histamina nos pacientes suscetíveis. Deve-se
ter cuidado ao administrar o medicamento em pacientes com histórico sugestivo de aumento de sensibilidade aos efeitos da
histamina.
Deve-se também ter cautela ao administrar besilato de atracúrio em pacientes que demonstram hipersensibilidade a outros
agentes bloqueadores neuromusculares, já que houve relatos de altas taxas de sensibilidade cruzada (superior a 50%) entre
esses agentes (ver item “CONTRAINDICAÇÕES”).
Besilato de atracúrio não possui propriedades vagais (nem bloqueadora ganglionar) significativas nas doses recomendadas.
Consequentemente, não afeta de forma significativa a frequência cardíaca e não neutraliza a bradicardia produzida por
muitos agentes anestésicos ou por estimulação vagal durante cirurgias na faixa de dose recomendada.
Os pacientes com miastenia gravis, outras formas de doenças neuromusculares e desequilíbrio eletrolítico grave podem
apresentar aumento da sensibilidade ao atracúrio. Esse efeito é comum a todos os outros agentes bloqueadores
neuromusculares não despolarizantes.
Besilato de atracúrio deve ser administrado por período superior a 60 segundos em pacientes que apresentam potencial
para a redução da pressão arterial sistêmica, como por exemplo, os hipovolêmicos.
Besilato de atracúrio é inativado por pH alto, não pode ser misturado na mesma seringa com tiopental sódico nem com
outro agente alcalino.
Quando da seleção de uma pequena veia como sítio de injeção, deve-se aplicar solução de cloreto de sódio 0,9% após a
administração de besilato de atracúrio. Quando forem administrados outros medicamentos anestésicos na mesma cânula, é
importante aplicar, após cada um deles, o volume adequado de solução de cloreto de sódio 0,9%.
Besilato de atracúrio é hipotônico e não deve ser administrado na linha de infusão de uma transfusão de sangue.
Estudos sobre hipertermia maligna feitos com animais suscetíveis (porcos) e estudos clínicos realizados com pacientes
suscetíveis à hipertermia maligna indicam que besilato de atracúrio não desencadeia essa síndrome.
Como acontecem com outros agentes bloqueadores neuromusculares não despolarizantes, os pacientes que sofreram
queimaduras podem desenvolver resistência aos efeitos de besilato de atracúrio. Portanto, talvez necessitem de doses
maiores conforme a condição e a extensão das queimaduras.
Pacientes internados em UTI
Quando besilato de atracúrio foi administrado em altas doses a animais de laboratório, houve associação de hipotensão
transitória e, em algumas espécies, de efeitos excitatórios cerebrais com a laudanosina, um metabólito do atracúrio.
Embora tenham sido observadas convulsões em pacientes internados em UTI que receberam atracúrio, não se estabeleceu
uma relação causal com o uso da laudanosina (ver item “REAÇÕES ADVERSAS”).
Mutagenicidade/carcinogenicidade
Besilato de atracúrio foi avaliado em três testes de mutagenicidade de curto prazo e não se mostrou mutagênico nos
ensaios in vitro com Salmonela (teste de Ames) em concentrações de até 1.000mg/placa nem em teste in vivo com medula
óssea de ratos em doses inferiores às que resultaram em bloqueio neuromuscular.
Em um segundo ensaio in vitro com linfomas de rato, não se observou mutagenicidade em doses de até 60mg/mL, que
mataram até 50% das células tratadas, mas besilato de atracúrio foi moderadamente mutagênico em concentrações de
80mg/mL na ausência de agentes metabolizadores e fracamente mutagênico em concentrações muito elevadas
(1.200mg/mL) com a adição de enzimas metabolizadoras. Em ambas as concentrações, mais de 80% das células foram
mortas.
Tendo em vista a natureza da exposição humana a besilato de atracúrio, o risco mutagênico dos pacientes submetidos à
cirurgia de relaxamento com esse medicamento deve ser considerado insignificante. Não se realizaram estudos sobre
carcinogenicidade.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas
Essa precaução não é relevante no caso de uso de besilato de atracúrio.
Besilato de atracúrio é sempre usado em combinação com um anestésico geral, e consequentemente as precauções usuais
relativas à realização de tarefas após anestesia geral são aplicáveis.
Uso durante a gravidez e lactação
Estudos com animais indicam que besilato de atracúrio não tem efeitos significativos no desenvolvimento fetal. Assim
como outros agentes bloqueadores neuromusculares, este medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se o
possível benefício para a mãe for superior ao risco potencial para o feto. Besilato de atracúrio é adequado para a
manutenção do relaxamento muscular durante cesarianas por não atravessar a placenta em quantidades clinicamente
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significativas nas doses recomendadas. Não existem dados disponíveis sobre a influência de besilato de atracúrio na
fertilidade humana nem sobre sua excreção no leite materno.
Categoria B de risco na gravidez.
É possível aumentar o bloqueio neuromuscular produzido por besilato de atracúrio com o uso concomitante de anestésicos
inalatórios, como halotano, isoflurano e enflurano.
Assim como ocorre com todos os outros agentes bloqueadores neuromusculares não despolarizantes, a magnitude e/ou a
duração de besilato de atracúrio podem ser aumentadas como resultado da interação com:
- Antibióticos, inclusive aminoglicosídeos, polimixinas, espectinomicinas, tetraciclinas, lincomicina e clindamicina;
- Medicamentos antiarrítmicos: propranolol, bloqueadores de canais de cálcio, lidocaína, procainamida e quinidina;
- Diuréticos: furosemida e, possivelmente, manitol, diuréticos tiazídicos e acetazolamida;
- Outros medicamentos: sulfato de magnésio e quetamina, sais de lítio e agentes bloqueadores ganglionares, como
trimetafano e hexametônio.
Certos medicamentos podem, raramente, agravar ou desencadear miastenia gravis latente ou induzir à síndrome
miastênica; o aumento da sensibilidade a besilato de atracúrio seria a consequência do desenvolvimento dessas condições.
Tais medicamentos incluem vários antibióticos, β-bloqueadores (propranolol e oxprenolol), agentes antiarrítmicos
(procainamida e quinidina), antirreumáticos (cloroquina e penicilamina D), trimetafano, clorpromazina, esteroides,
fenitoína e lítio.
O início do bloqueio neuromuscular não despolarizante pode ser prolongado e sua duração reduzida nos pacientes
submetidos à terapia anticonvulsivante crônica.
A administração de combinações de agentes bloqueadores neuromusculares não despolarizantes e de besilato de atracúrio
pode produzir um grau de bloqueio neuromuscular maior que o esperado quando se administra uma dose total equipotente
deste medicamento. Qualquer efeito sinérgico varia entre diferentes combinações de medicamentos.
Não se deve administrar relaxantes musculares despolarizantes, como cloreto de suxametônio, com a finalidade de
prolongar o efeito bloqueador neuromuscular de agentes não despolarizantes, como o atracúrio, uma vez que isso pode
resultar em bloqueio prolongado e complexo, de difícil reversão com medicamentos anticolinesterase.
Tratamentos com agentes anticolinesterase comumente usados no manejo do mal de Alzheimer (como donepezila) podem
reduzir a duração e diminuir a taxa do bloqueio neuromuscular obtido com atracúrio.
Besilato de atracúrio deve ser mantido em sua embalagem original, protegido da luz e umidade, devendo ser conservado
sob refrigeração (entre 2ºC e 8°C). Não congelar. O conteúdo do medicamento não utilizado deve ser descartado após a
abertura da ampola.
O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.
“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem”.
“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”
“Após diluição em Ringer Lactato, a solução é estável em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) por 4 horas.”
“Após diluição em Glicose 5%, Ringer e Cloreto de sódio 0,18% + Glicose 4%, a solução é estável em temperatura
ambiente (entre 15ºC e 30ºC) por 8 horas.”
“Após diluição em Cloreto de sódio 0,9%, a solução é estável em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) por 24
horas.”
Após a diluição, a estabilidade da solução final varia, de acordo com a solução de infusão utilizada. Quando a
concentração final de besilato de atracúrio for igual ou superior a 0,5mg/mL, a solução se manterá estável durante o prazo
acima descrito.
Besilato de atracúrio apresenta-se sob a forma de solução injetável estéril, límpida, incolor a levemente amarelada e
destina-se a administração em dose única. Se a solução não for usada imediatamente após a abertura da ampola, o tempo e
as condições de armazenagem antes da administração serão de responsabilidade do usuário. As soluções não utilizadas
deverão ser descartadas.
Atenção: Medicamentos parenterais devem ser bem inspecionados visualmente antes da administração, para se detectar
alterações de coloração ou presença de partículas sempre que o recipiente e a solução assim o permitirem.
No preparo e administração das soluções parenterais, devem ser seguidas as recomendações da Comissão de Controle de
Infecção em Serviços de Saúde quanto a: desinfecção do ambiente e de superfícies, higienização das mãos, uso de EPIs
(Equipamentos de Proteção Individual) e desinfecção de ampolas, frascos, pontos de adição dos medicamentos e conexões
das linhas de infusão.
“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”
“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”
Assim como ocorre com todos os bloqueadores neuromusculares, o monitoramento da função neuromuscular é
recomendado durante o uso de besilato de atracúrio, a fim de individualizar a dose necessária.
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Uso em adultos (bolus)
Besilato de atracúrio deve ser administrado por injeção intravenosa. A faixa de dosagem para adultos é de 0,3 a 0,6mg/kg
(conforme o tempo de duração do bloqueio completo) e promove relaxamento adequado pelo período de 15 a 35 minutos.
Pode-se efetuar a intubação endotraqueal em 90 segundos após a injeção intravenosa de 0,5 a 0,6mg/kg. O bloqueio
completo pode ser prolongado com doses suplementares de 0,1 a 0,2mg/kg conforme a necessidade. Eventuais doses
suplementares sucessivas não resultam em aumento acumulativo do efeito bloqueador neuromuscular. A recuperação
espontânea, após o final do bloqueio completo, ocorre em cerca de 35 minutos conforme mensuração feita pela restauração
da resposta tetânica a 95% da função neuromuscular normal.
O bloqueio neuromuscular completo produzido por besilato de atracúrio pode ser rapidamente revertido com
administração de doses padrão de agentes anticolinesterase, como neostigmina e edrofônio, acompanhados ou precedidos
de atropina, sem evidência de recurarização.
Uso em adultos (infusão)
Após uma dose inicial em bolus de 0,3 a 0,6mg/kg, pode-se usar besilato de atracúrio para manter o bloqueio
neuromuscular durante longos procedimentos cirúrgicos pela administração contínua, a taxas de 0,3 a 0,6mg/kg/hora, por
infusão.
Besilato de atracúrio pode ser administrado durante cirurgia cardiopulmonar nas taxas de infusão recomendadas. A
indução de hipotermia para atingir a temperatura corporal de 25ºC a 26ºC reduz a taxa de inativação do atracúrio. Por isso,
deve-se manter o bloqueio neuromuscular completo com aproximadamente a metade da taxa de infusão original nessas
condições de temperatura. A compatibilidade de besilato de atracúrio com as soluções de infusão e o período de
estabilidade da solução resultante estão discriminados no item “CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO
MEDICAMENTO”.
Uso em crianças
A dose para crianças maiores de 1 mês de idade é a mesma para adultos (de acordo com o peso corporal).
Uso em idosos
A dose para pacientes idosos é a mesma indicada para adultos. Recomenda-se, entretanto, que a dose inicial seja a menor
da faixa posológica, administrando-se o medicamento lentamente.
Uso em pacientes com insuficiência renal e/ou hepática
Besilato de atracúrio deve ser usado na dosagem padrão em todos os níveis de função renal ou hepática, inclusive no
estágio final de falência.
Uso em pacientes com doenças cardiovasculares
Para os pacientes portadores de doença cardiovascular clinicamente significativa, a dose inicial de besilato de atracúrio
deve ser administrada durante um período superior a 60 segundos.
Uso em pacientes internados em UTI
Após uma dose inicial opcional de besilato de atracúrio em bolus na faixa de 0,3 a 0,6mg/kg, besilato de atracúrio pode ser
usado para manutenção do bloqueio neuromuscular em infusão contínua entre 11 e 13mcg/kg/min (0,65 - 0,78mg/kg/h).
Entretanto, há uma grande variabilidade entre os pacientes nas doses necessárias. As doses necessárias podem se alterar
com o tempo. Taxas de infusão baixas como 4,5mcg/kg/min (0,27mg/kg/h) ou altas como 29,5mcg/kg/min (1,77mg/kg/h)
são requeridas para alguns pacientes.
A taxa de recuperação espontânea para bloqueio neuromuscular após infusão de besilato de atracúrio em pacientes
internados em UTI é independente da duração da administração. Pode-se esperar que ocorra recuperação espontânea a uma
razão maior que 0,75 em estimulação em salva de 4 estímulos (razão da amplitude do 4º em relação ao 1º abalo numa salva
de quatro estímulos) em aproximadamente 60 minutos. Uma faixa de 32 - 108 minutos tem sido observada nos estudos
clínicos.
Monitoração
Assim como ocorre com todos os agentes bloqueadores neuromusculares, recomenda-se a monitoração da função
neuromuscular durante o uso de besilato de atracúrio para individualizar as dosagens requeridas.
Os eventos adversos estão listados abaixo de acordo com a frequência das reações, definidas como: muito comuns (≥
1/10), comuns (≥ 1/100 e < 1/10), incomuns (≥ 1/1.000 e < 1/100), raras (≥ 1/10.000 e < 1/1.000) e muito raras (<
1/10.000). As reações muito comuns, comuns e incomuns foram determinadas com base em dados de estudos clínicos. As
reações raras e muito raras foram, de modo geral, determinadas com base em dados espontâneos. A classificação de
frequência desconhecida foi aplicada às reações cuja incidência não pôde ser estimada com base nos dados disponíveis.
DADOS DE ESTUDOS CLÍNICOS
Os eventos atribuídos à liberação de histamina são indicados por um asterisco (*).
Reações comuns (≥ 1/100 e < 1/10): Hipotensão (branda, transitória),* hiperemia*.
Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100): Broncoespasmo*.
DADOS PÓS-COMERCIALIZAÇÃO
Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1/1.000): Urticária.
Reações muito raras (< 1/10.000): Manifestações anafiláticas e anafilactoides (houve relatos muito raros de reações
anafilactoides ou anafiláticas graves em pacientes que receberam besilato de atracúrio em combinação com um ou mais
agentes anestésicos).
Frequência desconhecida:
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- Convulsão (há relatos de convulsões em pacientes internados em UTI aos quais se administrou atracúrio associado a
outros agentes; esses pacientes apresentavam uma ou mais condições clínicas que predispõem a convulsões, como
traumatismo craniano, edema cerebral, encefalite viral, encefalopatia hipóxica e uremia. Não se estabeleceu relação causal
com a laudanosina, e estudos clínicos demonstram não haver correlação entre a concentração plasmática da laudanosina e
a ocorrência de convulsões);
- Miopatia, fraqueza muscular (houve relatos de alguns casos de fraqueza muscular e/ou miopatia após o uso prolongado
de relaxantes musculares em pacientes internados em UTI em estado grave; a maioria desses pacientes recebia
corticosteroides concomitantemente. Tais eventos são observados com pouca frequência em associação com besilato de
atracúrio, e não se pode estabelecer relação causal).
“Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.”