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Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: bloqueadores do receptor da angiotensina II simples.

Código ATC: C09C A03.

O hormônio ativo do SRAA é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela ECA. A angiotensina II se liga a receptores específicos

localizados na membrana das células de vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, inclusive em particular no envolvimento direto e

indireto na regulação da pressão arterial. Como um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressora direta. Além disso,

promove retenção de sódio e estimulação da secreção de aldosterona.

A valsartana é um potente e específico antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) ativo por via oral.

Ele atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. As concentrações plasmáticas aumentadas de

Ang II seguindo-se ao bloqueio do receptor AT1 com valsartana pode estimular o receptor AT2 não-bloqueado, o que parece contrabalançar o efeito

do receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores AT1 e tem afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes)

para com receptores AT1 do que para com receptores AT2.

A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em Ang II e degrada a bradicinina. Uma vez que não existe

efeito sobre a ECA e nenhuma potencialização da bradicinina ou substância P, é improvável que os antagonistas de angiotensina II estejam associados

à tosse. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada aos inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (P <

0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Em um estudo

clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0%

desses que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparados a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P <

0,05). A valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons conhecidos, importantes na regulação cardiovascular.

Farmacocinética

Absorção

Após a administração oral de valsartana isolada o pico da concentração plasmática da valsartana é atingido em 2-4 horas. A biodisponibilidade

absoluta média é de 23%. Quando a valsartana é administrada com alimentos, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de valsartana

sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração, as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que

ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. Entretanto, esta redução da AUC não se acompanha de redução clinicamente significativa nos

efeitos terapêuticos, podendo a valsartana ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) da valsartana após administração intravenosa, é cerca de 17 litros, indicando que a

valsartana não é distribuída extensivamente pelos tecidos. A valsartana tem alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 – 97%), principalmente à

albumina sérica.

Biotransformação

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A valsartana não é biotransformada em grande extensão uma vez que apenas cerca de 20% da dose é recuperada como metabólitos. Um metabólito

hidróxi foi identificado no plasma em baixas concentrações (menos de 10% da AUC de valsartana). Este metabólito é farmacologicamente inativo.

Eliminação

A valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1h e t1/2 beta cerca de 9 h). A valsartana é eliminada principalmente nas

fezes (cerca de 83% da dose) e urina (cerca de 13% da dose), principalmente como fármaco inalterado. Após administração intravenosa, o clearance

(depuração) plasmático da valsartana é cerca de 2 L/h e seu clearance (depuração) renal é de 0,62 L/h (cerca de 30% do clearance total). A meia-vida

da valsartana é de 6 horas.

A farmacocinética de valsartana é linear no intervalo de dose testada. Não ocorrem alterações na cinética de valsartana em administrações repetidas e

há pouco acúmulo quando administrado uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram similares em homens e mulheres.

O tempo médio para o pico de concentração e a meia-vida de eliminação da valsartana em pacientes com insuficiência cardíaca é similar ao observado

em pacientes sadios. Os valores AUC e Cmax da valsartana aumentam linearmente e são praticamente proporcionais com o aumento da dose dentro da

faixa clínica (40 a 160 mg duas vezes ao dia). O fator de acumulação médio é aproximadamente 1,7. O clearance (depuração) aparente da valsartana

após uma administração oral é aproximadamente 4,5 L/h. A idade não afeta o clearance (depuração) aparente em pacientes com insuficiência

cardíaca.

Populações especiais de pacientes

Idosos

Maior exposição sistêmica à valsartana foi observada em indivíduos idosos comparados com indivíduos jovens; entretanto, isso não apresentou

nenhum significado clínico.

Insuficiência renal

Como esperado para um composto no qual o clearance (depuração) renal contribui com apenas 30% do clearance (depuração) plasmático total, não

existe correlação entre a função renal e a exposição sistêmica à valsartana. Portanto, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência

renal. Nenhum estudo foi realizado em pacientes sob diálise. No entanto, valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, sendo

improvável sua remoção por diálise.

Insuficiência hepática

Cerca de 70% da dose absorvida são excretadas na bile, principalmente como composto inalterado. Valsartana não sofre biotransformação extensiva

e, como esperado, a exposição sistêmica à valsartana não se relaciona com o grau de disfunção hepática. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário

em pacientes com insuficiência hepática de origem não biliar e sem colestase. Observou-se que a AUC da valsartana é aproximadamente o dobro em

pacientes com cirrose biliar ou obstrução biliar (vide “Advertências e precauções”).

Dados de segurança pré-clínicos

Em diversos estudos pré-clínicos de segurança realizados com várias espécies de animais, não houve resultados que excluem o uso de doses

terapêuticas de valsartana em humanos. Em estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600 mg/kg de peso corporal) em ratos,

causou uma redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito) e evidência de alterações na hemodinâmica renal

(ureia plasmática ligeiramente aumentada, hiperplasia tubular renal e basofilia nos machos). Estas doses em ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são

aproximadamente 6 e 18 vezes a dose humana máxima recomendada com base em mg/m2

(cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um

paciente de 60 kg). Em macacos saguis em doses semelhantes, as alterações foram semelhantes, embora mais graves, particularmente nos rins onde as

alterações desenvolveram para uma nefropatia, a qual incluiu aumento de ureia e creatinina. A hipertrofia das células justaglomerulares renais

também foi observada em ambas as espécies. Todas as alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica da valsartana que

produziu hipotensão prolongada, particularmente nos macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana em humanos, a hipertrofia das células

justaglomerulares renais não parece ter qualquer relevância. Em estudos de desenvolvimento embriofetal (segmento II) em camundongos, ratos e

coelhos, foi observada toxicidade fetal em associação com toxicidade materna em ratos com doses de valsartana ≥ 200 mg/kg/dia e em coelhos com

doses de ≥ 10 mg/kg/dia. Em estudo de toxicidade de desenvolvimento peri e pós-natal (segmento III), proles de ratos descendentes de ratas que

receberam 600 mg/kg durante o último trimestre de gravidez e durante a lactação mostraram índice de sobrevivência levemente reduzido, bem como

leve retardo no desenvolvimento (vide “Gravidez e lactação”). Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação farmacológica

do fármaco e não demonstraram qualquer significado clínico.

Não houve evidência de mutagenicidade, clastogenicidade, desempenho reprodutivo anormal em ratos ou carcinogenicidade em camundongos e ratos.

Perguntas frequentes sobre Blossom

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