Bula do Blupill para o Profissional

Blupill

citrato de sildenafila

Althaia S.A. Indústria Farmacêutica

Comprimidos Revestidos

50 mg

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I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES:

Comprimidos revestidos de 50 mg. Embalagem Fracionável: 20 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido contém:

citrato de sildenafila................................................................................................. 70,24 mg (equivalente a 50 mg de sildenafila base)

Excipientes: celulose microcristalina, dióxido de silício, croscarmelose sódica, fosfato de cálcio dibásico, estearato de magnésio,

hipromelose, triacetina, dióxido de titânio, corante sicovit laca indigotina.

II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE

O Blupill (citrato de sildenafila) está indicado para o tratamento da disfunção erétil, que se entende como sendo aincapacidade de

atingir ou manter uma ereção suficiente para um desempenho sexual satisfatório. Para que este medicamento seja eficaz, é

necessário estímulo sexual.

Em estudos clínicos, citrato de sildenafila foi avaliado em relação a seu efeito, em homens com disfunção erétil (DE), na

capacidade para realizar atividade sexual e em muitos casos, especificamente, ao efeito na capacidade de obter e manter uma ereção

suficiente para uma atividade sexual satisfatória. O citrato de sildenafila foi avaliado primariamente em doses de 25 mg, 50 mg e

100 mg em 21 ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados por até 6 meses de duração, usando vários

desenhos de estudo (dose fixa, titulação, paralelo, cruzado). O citrato de sildenafila foi administrado para mais de 3000 pacientes

com idade de 19 a 87 anos com DE de várias etiologias (orgânica, psicogênica, mista) com uma duração média de 5 anos. O citrato

de sildenafila demonstrou melhora estatisticamente significativa comparada com placebo em todos os 21 estudos. Os estudos que

estabeleceram benefício demonstraram melhoras na taxa de sucesso para relações sexuais comparado com placebo.

A eficácia de citrato de sildenafila, determinada como sendo a capacidade de alcançar e manter uma ereção suficiente para a relação

sexual, foi demonstrada nos 21 estudos e foi mantida em estudos de longa duração (um ano). Em estudos de dose fixa, a proporção

de pacientes que relataram que o tratamento melhorou a ereção foi de 62% (25 mg), 74% (50 mg) e 82% (100 mg), em comparação

a 25% para o placebo. Em adição à melhora da função erétil, a análise do IIFE demonstrou que o tratamento com citrato de

sildenafila também melhorou os aspectos relacionados ao orgasmo, satisfação sexual e satisfação geral.

Ao longo de todos os estudos, a proporção de pacientes que relataram melhora com a utilização de citrato de sildenafila foi de 59%

dos pacientes diabéticos, 43% dos pacientes que sofreram prostatectomia total e 83% dos pacientes com lesões na medula espinhal

(versus 16%, 15% e 12% com placebo, respectivamente).

Desfechos de Eficácia em Ensaios Clínicos Controlados

A eficácia de citrato de sildenafila foi avaliada na maioria dos estudos usando vários instrumentos de avaliação. A medida primária

nos principais estudos foi um questionário de função sexual (o Índice Internacional de Função Erétil – IIEF) aplicado durante um

período inicial (run-in) sem tratamento, de 4 semanas, no período basal (baseline), em consultas de acompanhamento e no final do

tratamento domiciliar duplo-cego, placebo-controlado. Duas das questões do IIEF serviram de desfechos primários do estudo;

respostas categorizadas foram obtidas para questões sobre (1) a capacidade de obter ereções suficientes para ter relações sexuais e

(2) a manutenção da ereção após a penetração. O paciente respondeu a ambas as questões na consulta final das últimas 4 semanas do

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estudo. As possíveis respostas categorizadas a estas questões foram (0) sem tentativa de relação sexual, (1) nunca ou quase nunca,

(2) poucas vezes, (3) às vezes, (4) na maioria das vezes e (5) quase sempre ou sempre.

Foram também coletadas outras informações como parte do IIEF sobre outros aspectos da função sexual, incluindo informações

sobre a função erétil, orgasmo, desejo, satisfação com a relação sexual e satisfação sexual geral. Os dados de função sexual também

foram registrados pelos pacientes em um diário. Além disto, a eficácia global foi questionada aos pacientes e opcionalmente foi

administrado um questionário à parceira.

Resultados de eficácia em estudos controlados

O efeito em um dos principais desfechos, manutenção de ereções após a penetração, é mostrado na Figura 1, para os resultados

combinados de 5 estudos de dose fixa, de dose-resposta de mais de um mês de duração, mostrando a resposta de acordo com a

função no período basal (baseline). Os resultados com todas as doses foram combinados, mas os escores mostraram melhoras

maiores com as doses de 50 e 100 mg do que com 25 mg. O padrão de respostas foi semelhante para a outra questão principal, a

capacidade de obter ereção suficiente para a relação sexual. Os estudos de titulação, nos quais a maioria dos pacientes recebeu 100

mg, mostraram resultados semelhantes. A Figura 1 mostra que, independente dos níveis da função no período basal (baseline), a

função subsequente em pacientes tratados com citrato de sildenafila foi melhor do que a vista em pacientes tratados com placebo.

Ao mesmo tempo, a função durante o tratamento foi melhor em pacientes tratados e que apresentavam função menos prejudicada no

período basal (baseline).

Efeito de citrato de sildenafila na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline)

Efeito de placebo na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline)

Figura 1. Efeito de citrato de sildenafila e placebo na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline)

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A frequência de pacientes relatando melhora de ereções em resposta a uma questão global em quatro dos estudos de dose fixa,

randomizados, duplo-cegos, paralelos, placebo-controlados (1797 pacientes) de 12 a 24 semanas de duração é mostrada na Figura 2.

Estes pacientes tiveram disfunção erétil no período basal (baseline) que foi caracterizada por escores médios de 2 (poucas vezes) nas

principais questões de IIEF. A disfunção erétil foi atribuída a etiologias orgânicas (58%, geralmente não caracterizadas, mas

incluindo diabetes e excluindo lesões da medula espinal), psicogênicas (17%) ou mistas (24%). 63%, 74% e 82% dos pacientes com

25 mg, 50 mg ou 100 mg de citrato de sildenafila, respectivamente, relataram uma melhora das suas ereções comparado a 24% com

placebo.

Nos estudos de titulação (n=644) (com a maioria dos pacientes eventualmente recebendo 100 mg) os resultados foram semelhantes.

Figura 2. Percentual de pacientes relatando uma melhora de ereções

Os pacientes nos estudos tiveram vários graus de DE. De um terço a metade dos pacientes nestes estudos relatou relações sexuais

bem sucedidas pelo menos uma vez durante um período inicial (run-in) sem tratamento, de 4 semanas.

Em muitos dos estudos, tanto de desenho de dose fixa, quanto de titulação, foram mantidos diários pelos pacientes. Nestes estudos,

envolvendo cerca de 1600 pacientes, as análises dos diários dos pacientes não mostraram nenhum efeito de citrato de sildenafila no

número de tentativas de relações sexuais (cerca de 2 por semana), mas houve uma clara melhora relacionada ao tratamento na

função sexual: as taxas de sucesso semanais por paciente foram em média de 1,3 com 50-100 mg de citrato de sildenafila vs. 0,4

com placebo; de modo semelhante, as taxas médias de sucesso por grupo (total de sucessos dividido pelo total de tentativas) foram

de cerca de 66% com citrato de sildenafila vs. cerca de 20% com placebo.

Durante 3 a 6 meses de tratamento duplo-cego ou estudos abertos de longo prazo (1 ano) poucos pacientes saíram do tratamento

ativo por algum motivo, incluindo falta de efetividade. No final do estudo de longo prazo, 88% dos pacientes relataram que citrato

de sildenafila tinha melhorado as suas ereções.

Homens com DE não tratada tiveram escores do período basal (baseline) relativamente baixos para todos os aspectos da função

sexual medidos (utilizando uma escala de 5 pontos) no IIEF. O citrato de sildenafila melhorou estes aspectos da função sexual:

frequência, rigidez e manutenção de ereções, frequência de orgasmos; frequência e nível de desejo; frequência, satisfação e prazer

na relação sexual; e satisfação geral no relacionamento.

Um estudo randomizado, duplo-cego, de doses flexíveis, placebo-controlado incluiu somente pacientes com disfunção erétil

atribuída a complicações do diabetes mellitus (n=268). Como nos outros estudos de titulação, os pacientes eram iniciados com 50

mg e podiam ajustar a sua dose para cima para 100 mg ou para baixo para 25 mg de citrato de sildenafila. Todos os pacientes,

entretanto, estavam recebendo 50 mg ou 100 mg no final do estudo. Houve uma melhora estatisticamente significativa nas duas

principais questões do IIEF (frequência de penetração bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção das ereções após a

penetração) com citrato de sildenafila comparado com placebo. Numa questão de melhora global, 57% dos pacientes de citrato de

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sildenafila relataram ereções melhores contra 10% dos pacientes de placebo. Os dados dos diários indicaram que com citrato de

sildenafila, 48% das tentativas de relações sexuais foram bem-sucedidas versus 12% com placebo.

Foi conduzido um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de doses flexíveis (até 100 mg) de pacientes com disfunção

erétil resultante de lesão da medula espinal (n=178). As alterações do período basal (baseline) nos escores de duas questões de

desfecho (frequência de penetração bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção das ereções após a penetração) foram

altamente estatisticamente significativas em favor de citrato de sildenafila. Numa questão de melhora global, 83% dos pacientes

relataram ereções melhores com citrato de sildenafila versus 12% com placebo. Os dados dos diários indicaram que com citrato de

sildenafila, 59% das tentativas de relações sexuais foram bem-sucedidas em comparação com 13% com placebo.

Em todos os ensaios, citrato de sildenafila melhorou as ereções de 43% de pacientes de prostatectomia radical comparado a 15%

com placebo.

As análises de subgrupo de respostas a uma questão de melhora global em pacientes com etiologia psicogênica em dois estudos de

dose fixa (n total = 179) e dois estudos de titulação (n total = 149) mostraram que 84% dos pacientes de citrato de sildenafila

relataram melhoras nas ereções comparado com 26% dos pacientes de placebo. A alteração do período basal (baseline) nos escores

nas duas questões de desfecho (frequência de penetração bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção de ereções após a

penetração) foi estatisticamente significativa em favor de citrato de sildenafila. Os dados de diários em dois dos estudos (n=178)

mostraram taxas de relações sexuais bem-sucedidas por tentativa de 70% para citrato de sildenafila e 29% para placebo.

Uma revisão de subgrupos populacionais demonstrou eficácia independente da gravidade, etiologia, raça e idade no período basal

(baseline). O citrato de sildenafila foi efetivo numa ampla faixa de pacientes com DE, incluindo aqueles com uma história de doença

arterial coronariana, hipertensão, outras doenças cardíacas, doença vascular periférica, diabetes mellitus, depressão, revascularização

miocárdica, prostatectomia radical, ressecção transuretral da próstata (RTUP), lesão da medula espinal e em pacientes em

tratamento com antidepressivos/antipsicóticos e anti-hipertensivos/diuréticos.

A análise dos dados de segurança não mostrou nenhuma diferença aparente no perfil de efeitos colaterais em pacientes tomando

citrato de sildenafila com e sem medicação anti-hipertensiva. Esta análise foi realizada retrospectivamente e não tinha poder para

detectar qualquer diferença pré-especificada em reações adversas.

Propriedades Farmacodinâmicas

A sildenafila sob a forma de sal citrato, é uma terapêutica oral para a disfunção erétil. A sildenafila é um inibidor seletivo da

fosfodiesterase-5 (PDE-5), específica do monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).

Mecanismo de Ação

O mecanismo fisiológico responsável pela ereção do pênis envolve a liberação de óxido nítrico nos corpos cavernosos durante a

estimulação sexual. O óxido nítrico ativa a enzima guanilatociclase, que por sua vez induz um aumento dos níveis de monofosfato

de guanosina cíclico (GMPc), produzindo um relaxamento da musculatura lisa dos corpos cavernosos, permitindo o influxo de

sangue. A sildenafila não exerce um efeito relaxante diretamente sobre os corpos cavernosos isolados de humanos, mas aumenta o

efeito relaxante do óxido nítrico através da inibição da fosfodiesterase-5 (PDE-5), a qual é responsável pela degradação do GMPc no

corpo cavernoso. Quando a estimulação sexual causa a liberação local de óxido nítrico, a inibição da

PDE-5 causada pela sildenafila aumenta os níveis de GMPc no corpo cavernoso, resultando no relaxamento damusculatura lisa e no

influxo de sangue nos corpos cavernosos. A sildenafila, nas doses recomendadas, não exerce qualquer efeito sobre a ausência de

estimulação sexual. Estudos in vitro mostraram que a sildenafila éseletiva para a PDE-5. Seu efeito é mais potente para a PDE-5

quando comparado a outras fosfodiesterases conhecidas (10 vezes para a PDE-6, > 80 vezes para a PDE-1 e > 700 vezes para a

PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-7 e PDE-11). A seletividade da sildenafila, aproximadamente 4000 vezes maior para a PDE-5 versus a

PDE-3, é importante, uma vez que a PDE-3 está envolvida no controle da contratilidade cardíaca.

Estudos Clínicos

Cardíacos

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Não foram observadas alterações clinicamente significativas no ECG de voluntários sadios do sexo masculino que receberam doses

únicas orais de citrato de sildenafila de até 100 mg. O valor médio da redução máxima da pressão arterial sistólica na posição

supina, após uma dose oral de 100 mg, foi de 8,3 mmHg. O valor correspondente da pressão arterial diastólica foi de 5,3 mmHg.

Um efeito mais significativo, porém igualmente transitório, na pressão arterial foi observado em pacientes recebendo nitratos e

citrato de sildenafila concomitantemente (vide item 4. Contraindicações e vide item 6. Interações Medicamentosas). Em um estudo

dos efeitos hemodinâmicos de uma dose única oral de 100 mg de sildenafila, em 14 pacientes com doença arterial coronária (DAC)

grave (pelo menos uma artéria coronária com estenose > 70%), a pressão sanguínea média sistólica e diastólica, no repouso,

diminuiu 7% e 6%, respectivamente, comparada à linha de base. A pressão sanguínea sistólica pulmonar média diminuiu 9%. A

sildenafila não apresentou efeitos sobre o débito cardíaco, não prejudicou o fluxo de sangue através das artérias coronárias com

estenose e resultou em melhora (aproximadamente 13%) na reserva do fluxo coronário induzido por adenosina (tanto nas artérias

com estenose como nas artérias de referência). Em um estudo duplo-cego, placebo-controlado, 144 pacientes com disfunção erétil e

angina estável que estavam utilizando suas medicações antianginosas usuais (com exceção de nitratos) foram submetidos a

exercícios até o limite da ocorrência de angina. O tempo de exercício de esteira foi significativa e estatisticamente superior (19,9

segundos; intervalo de confiança de 95%: 0,9–38,9 segundos) nos pacientes avaliáveis que haviam ingerido uma dose única de 100

mg de sildenafila, em comparação aos pacientes que ingeriram placebo em dose única. O período médio de exercício (ajustado para

a linha de base) para o início da angina limitante foi de 423,6 segundos para sildenafila e de 403,7 segundos para o placebo. Foi

realizado um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com dose flexível (sildenafila até 100 mg) em homens (n = 568)

com disfunção erétil e hipertensão arterial tomando dois ou mais medicamentos anti-hipertensivos. A sildenafila melhorou as

ereções em 71% dos homens comparada a 18% no grupo que recebeu placebo. Houve 62% de tentativas de relação sexual bem-

sucedidas no grupo que recebeu a sildenafila comparadas a 26% no grupo que recebeu placebo. A incidência de eventos adversos foi

consistente quando comparado a outras populações de pacientes, assim como em indivíduos que tomam três ou mais agentes anti-

hipertensivos.

Visual

Utilizando-se o teste de coloração de Farnsworth-Munsell 100, foi observado em alguns indivíduos alterações leves e transitórias na

distinção de cores (azul/verde) uma hora após a administração de uma dose de100 mg; 2 horas após a administração, não foram

observados efeitos evidentes. O mecanismo aceito para essa alteração na distinção de cores está relacionado à inibição da

fosfodiesterase-6 (PDE-6), que está envolvida na cascata de fototransdução da retina. Estudos in vitro demonstram que a sildenafila

é 10 vezes menos potente paraa PDE-6 do que para a PDE-5. A sildenafila não exerce efeitos sobre a acuidade visual, sensibilidade

decontrastes, eletroretinogramas, pressão intraocular ou pupilometria. Um estudo clínico cruzado, placebo controlado, com

pacientes com degeneração macular precoce comprovadamente relacionada à idade (n = 9), demonstrou que a sildenafila (dose

única de 100 mg) foi bem tolerada e não resultou em alterações clinicamente significativas nos testes visuais conduzidos (acuidade

visual, escala de Amsler, discriminação de cores, simulação de luzes de trânsito, perímetro de Humphrey e foto estresse).

Propriedades Farmacocinéticas

A sildenafila apresenta uma farmacocinética dose-proporcional, dentro do intervalo de doses recomendadas. A sildenafila é

eliminada predominantemente através do metabolismo hepático (principalmente via citocromo P4503A4), e é convertida a um

metabólito ativo com propriedades semelhantes à sildenafila inalterada.

Absorção

A sildenafila é rapidamente absorvida após administração oral, apresentando uma biodisponibilidade absoluta média de 41%

(variando entre 25 - 63%). A sildenafila, a uma concentração equivalente a 3,5 nM, inibeem 50% a atividade da enzima humana

PDE-5, in vitro. Em homens, a média da concentração plasmática máxima de sildenafila livre, após a administração de uma dose

única oral de 100 mg, é de aproximadamente 18ng/mL ou 38 nM. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas

de 30 a 120 minutos (emmédia 60 minutos) após uma dose oral, em jejum. Quando a sildenafila é administrada com uma refeição

rica emlípides, a taxa de absorção é reduzida, verificando-se um atraso médio de 60 minutos no Tmáx e uma reduçãomédia de 29%

na Cmáx, contudo, a extensão de absorção não foi significativamente afetada (ASC reduzida em11%).

Distribuição

O volume médio de distribuição da sildenafila no estado de equilíbrio (steady-state) é de 105 litros, indicando sua distribuição nos

tecidos. A sildenafila e o seu principal metabólito circulante, o N-desmetil, apresentam uma ligação às proteínas plasmáticas de

aproximadamente 96%. A ligação proteica é independenteda concentração total do fármaco. Com base nas medidas de sildenafila no

sêmen de voluntários sadios, foi demonstrado que menos de 0,0002% (em média 188 ng) da dose administrada estava presente no

sêmen, 90 minutos após a administração do fármaco.

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Metabolismo

A sildenafila sofre depuração hepática principalmente pelas isoenzimas microssomais CYP3A4(via principal) e CYP2C9 (via

secundária). O principal metabólito circulante, que mais tarde também é metabolizado, resulta da N-desmetilação da sildenafila.

Esse metabólito apresenta perfil de seletividade para as fosfodiesterases semelhante a da sildenafila e potência de inibição in vitro

para a PDE-5 de aproximadamente 50% da verificada para o fármaco inalterado. As concentrações plasmáticas desse metabólito são

de aproximadamente 40% da verificada para a sildenafila em voluntários sadios. O metabólito N-desmetil é amplamente

metabolizado, apresentando meia-vida terminal de aproximadamente 4 h.

Eliminação

O clearance total da sildenafila é de 41 L/h, com meia-vida terminal de 3-5 horas. Após administração oral ou intravenosa, a

sildenafila é excretada sob a forma de metabólitos, predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada)

e em menor quantidade na urina (aproximadamente13% da dose oral administrada).

Farmacocinética em grupos de pacientes especiais

Idosos

Voluntários sadios idosos (65 anos ou mais) apresentaram uma redução no clearance da sildenafila, resultando em concentrações

plasmáticas aproximadamente 90% maiores de sildenafila e o metabólito ativo N-desmetil comparado àquelas observadas em

voluntários sadios mais jovens (18-45 anos). Devido a diferenças de idade na ligação às proteínas plasmáticas, o aumento

correspondente na concentração plasmática da sildenafila livre foi de aproximadamente 40%.

Insuficiência Renal

Em voluntários com insuficiência renal leve (clearance de creatinina = 50-80 mL/min) emoderada (clearance de creatinina = 30-49

mL/min), a farmacocinética a uma dose única oral de sildenafila (50mg) não foi alterada. Em voluntários com insuficiência renal

grave (clearance de creatinina ≤ 30 mL/min), o clearance da sildenafila se mostrou reduzido, resultando em um aumento da ASC

(100%) e da Cmáx (88%), quando comparado com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência renal (vide item 8. Posologia

e Modo de Usar). Além disso, os valores da ASC e Cmáx do metabólito N-desmetil foram significativamente aumentados em 200%

e 79%, respectivamente, em indivíduos com insuficiência renal grave comparado a indivíduos com função renal normal.

Insuficiência Hepática

Em voluntários com cirrose hepática (classe A e B de Child-Pugh) o clearance da sildenafila se mostrou reduzido, resultando em um

aumento da ASC (85%) e da Cmáx (47%), quando comparado com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência hepática

(vide item 8. Posologia e Modo de Usar). A farmacocinética da sildenafila em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C

de Child-Pugh) não foi estudada.

Dados de SegurançaPpré-Clínicos

Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo da Fertilidade

A sildenafila não foi carcinogênica quando administrada a ratos por 24 meses, com uma dose que resultou em uma exposição

sistêmica total ao fármaco (ASCs), para a sildenafila livre e seu principal metabólito, de 29 e 42 vezes (para ratos machos e fêmeas,

respectivamente) as exposições observadas em homens que receberam a Dose Máxima Recomendada para Humanos (DMRH) de

100mg de sildenafila. A sildenafila não foi carcinogênica quando administrada a camundongos por um período de 18-21 meses em

doses de até a Dose Máxima Tolerada (DMT) de 10 mg/kg/dia, aproximadamente 0,6 vezes a DMRH na base de mg/m2. A

sildenafila foi negativa nos testes in vitro realizados em células bacterianas e em células do ovário de hamster chinês para a detecção

de mutagenicidade, assim como nos testes in vitro em linfócitos humanos e in vivo em micronúcleo de camundongo para a detecção

de clastogenicidade. Não houve prejuízo da fertilidade em ratos que receberam sildenafila em doses de até 60 mg/kg/dia por 36 dias

(fêmeas) e 102 dias (machos), uma dose que produziu um valor de ASC de mais de 25 vezes a ASC observada em homens.

Não houve efeito sobre a motilidade ou morfologia do espermatozoide após dose única oral de 100 mg de citrato de sildenafila em

voluntários sadios.

O uso de Blupill está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao fármaco ou a qualquer componente da

fórmula. Foi demonstrado que citrato de sildenafila potencializa o efeito hipotensor dos nitratos de uso agudo ou crônico, estando,

portanto, contraindicada a administração a pacientes usuários de qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos orgânicos ou

nitritos orgânicos; tanto os de uso frequente quanto os de uso intermitente (vide item 6. Interações Medicamentosas).

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Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes em tratamento com medicamentos que contenham qualquer

forma doadora de óxido nítrico, nitratos orgânicos ou nitritos orgânicos.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

O conhecimento da história clínica e a realização de um exame físico completo são necessários para se diagnosticar a disfunção

erétil, determinar as prováveis causas e identificar o tratamento adequado. Existe um grau de risco cardíaco associado à atividade

sexual. Portanto, os médicos podem considerar uma avaliação da condição cardiovascular dos seus pacientes antes de iniciarem

qualquer tratamento para a disfunção erétil. Os agentes para o tratamento da disfunção erétil não devem ser utilizados em homens

para os quais a atividade sexual esteja desaconselhada. Foram relatados eventos cardiovasculares graves pós-comercialização,

incluindo infarto do miocárdio, morte súbita cardíaca, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular e ataque isquêmico

transitório em associação temporal com o uso de citrato de sildenafila para a disfunção erétil. A maioria, mas não todos os pacientes,

tinha fatores de risco cardiovascular pré-existente. Foi relatado que muitos desses eventos ocorreram durante ou logo após a

atividade sexual e poucos foram relatados com ocorrência logo após o uso de citrato de sildenafila sem atividade sexual. Relatou-se

que outros ocorreram horas ou dias após o uso de citrato de sildenafila e atividade sexual. Não é possível determinar se esses

eventos estão relacionados diretamente ao uso de citrato de sildenafila, à atividade sexual, a pacientes com doença cardiovascular de

base, à combinação desses fatores ou outros fatores.

Nos estudos clínicos, foi demonstrado que a sildenafila tem propriedades vasodilatadoras sistêmicas que resultam em uma

diminuição transitória na pressão sanguínea (vide item 3. Características Farmacológicas). Este resultado traz pouca ou nenhuma

consequência para a maioria dos pacientes. Entretanto, antes da sildenafila ser prescrita, os médicos devem considerar

cuidadosamente se seus pacientes com alguma doença pré-existente poderiam ser afetados de maneira adversa por esse efeito

vasodilatador, especialmente quando em combinação com a atividade sexual. Pacientes que têm alta susceptibilidade a

vasodilatadores incluem aqueles que apresentam obstrução do fluxo de saída do ventrículo esquerdo (por ex., estenose aórtica,

cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva) ou aqueles com uma síndrome rara de atrofia de múltiplos sistemas, se manifestando como

um controle autônomo da pressão sanguínea gravemente comprometida.

Neuropatia óptica isquêmica anterior não-arterítica (NAION), condição rara e uma causa da diminuição ou perda da visão, foi

raramente relatada na pós-comercialização com o uso de todos os inibidores da PDE5, incluindo a sildenafila. A maioria destes

pacientes apresentava fatores de risco como baixa taxa de disco óptico ("crowded disc"), idade superior a 50 anos, diabetes,

hipertensão, doença arterial coronariana, hiperlipidemia e tabagismo. Um estudo observacional avaliou se o uso recente de

inibidores de PDE5, como classe, foi associado ao início agudo de NAION. Os resultados sugerem um aumento aproximado de duas

vezes no risco de NAION dentro de 5 meia-vidas de uso do inibidor de PDE5. Com base na literatura publicada, a incidência anual

de NAION é de 2,5-11,8 casos por 100.000 homens com idade ≥50 por ano na população geral. No caso de perda repentina da

visão, os pacientes devem ser advertidos a interromper o uso de sildenafila e consultar um médico imediatamente.

Os indivíduos que já apresentaram NAION têm risco aumentado de recorrência. Portanto, os médicos devem discutir esse risco com

esses pacientes e se eles podem ser adversamente afetados pelo uso de inibidores de PDE5. Os inibidores de PDE5, incluindo a

sildenafila, devem ser usados com cautela nesses pacientes e apenas quando os benefícios antecipados superarem os riscos.

Recomenda-se cautela na administração concomitante de sildenafila em pacientes recebendo α-bloqueadores, pois a

coadministração pode levar à hipotensão sintomática em alguns indivíduos suscetíveis (vide item 6. Interações Medicamentosas). A

fim de diminuir o potencial de desenvolver hipotensão postural, o paciente deve estar estável hemodinamicamente durante a terapia

com α-bloqueadores antes de iniciar o tratamento com sildenafila. Deve-se considerar a menor dose de sildenafila para iniciar a

terapia (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Além do mais, o médico deve alertar o que o paciente deve fazer caso ele apresente

sintomas de hipotensão postural.

Uma minoria dos pacientes que têm retinite pigmentosa hereditária apresenta alterações genéticas das fosfodiesterases da retina.

Não existem informações relativas à segurança da administração de citrato de sildenafila a pacientes com retinite pigmentosa,

portanto, citrato de sildenafila deve ser administrado com precaução a esses pacientes.

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Estudos in vitro com plaquetas humanas indicam que a sildenafila potencializa o efeito antiagregante do nitroprussiato de sódio (um

doador de óxido nítrico). Não existem informações relativas à segurança da administração de citrato de sildenafila a pacientes com

distúrbios hemorrágicos ou com úlcera péptica ativa. Por esse motivo, citrato de sildenafila deve ser administrado com precaução a

esses pacientes.

Os agentes para tratamento da disfunção erétil devem ser utilizados com precaução em pacientes com deformações anatômicas do

pênis (tais como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie) ou em pacientes com condições que possam predispô-los ao

priapismo (tais como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).

Ereções prolongadas e priapismo foram relatados com sildenafila em experiências pós-comercialização. Em caso de persistência de

ereção por mais do que 4 horas, o paciente deve procurar atendimento médico imediatamente. Se não for tratado imediatamente, o

priapismo pode resultar em danos teciduais e impotência permanente.

A segurança e a eficácia das associações de citrato de sildenafila com outros inibidores de PDE5 ou outros tratamentos para

hipertensão arterial pulmonar (HAP) que contenham sildenafila ou outros tratamentos para disfunção erétil não foram estudadas.

Portanto, o uso dessas associações não é recomendado.

Diminuição repentina ou perda de audição foram relatadas em pequeno número de pacientes na póscomercialização e em estudos

clínicos com o uso de todos os inibidores da PDE5, incluindo a sildenafila. A maioria destes pacientes apresentava fatores de risco

para diminuição repentina ou perda de audição. Não foi identificada relação causal entre o uso de inibidores de PDE5 e diminuição

repentina ou perda de audição. Em caso de diminuição repentina ou perda de audição, os pacientes devem ser advertidos a

interromper o uso de sildenafila e a consultarem imediatamente um médico.

Uso durante a Gravidez e Lactação

Este medicamento não está indicado para o uso em mulheres.

Não foi encontrado efeito teratogênico, diminuição da fertilidade ou eventos adversos no desenvolvimento peri/pós-natal em ratos e

coelhos após administração oral de sildenafila. Não existem estudos adequados e bem controlados da sildenafila em mulheres

grávidas e lactantes.

Uso em Idosos

O ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos.

Efeitos na habilidade de dirigir e de operar máquinas

Efeitos de outros medicamentos sobre a sildenafila

Estudos in vitro

O metabolismo da sildenafila é mediado principalmente pelas isoformas do citocromo P450 (CYP), 3A4 (via principal) e 2C9 (via

secundária). Portanto, inibidores dessas isoenzimas podem reduzir o clearance da sildenafila e os indutores podem aumentá-lo.

Estudos in vivo

Os dados farmacocinéticos populacionais de pacientes em estudos clínicos indicaram uma diminuição do clearance da sildenafila

quando coadministrada com inibidores do citocromo CYP3A4 (tais como o cetoconazol, eritromicina ou cimetidina).

A cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 e um inibidor não-específico CYP3A4, causou um aumento de 56% na

concentração plasmática da sildenafila, quando coadministrada com citrato de sildenafila 50 mg a voluntários sadios.

Quando uma dose única de 100 mg de citrato de sildenafila foi administrada com eritromicina, um inibidor específico do CYP3A4,

no estado de equilíbrio (500 mg, 2 vezes por dia por 5 dias) houve um aumento de 182% na exposição sistêmica à sildenafila (ASC).

Além disso, a coadministração de sildenafila (100 mg em dose única) e saquinavir (um inibidor da protease HIV), que também é um

inibidor do CYP3A4, no estado de equilíbrio (1200 mg, 3 vezes por dia), resultou em um aumento de 140% na Cmáx e de 210% na

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ASC da sildenafila. A sildenafila não afetou a farmacocinética do saquinavir (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Espera-se

que inibidores mais potentes do CYP3A4, tais como o cetoconazol e o itraconazol, apresentem efeitos maiores.

A coadministração de sildenafila (100 mg em dose única) e ritonavir (um inibidor da protease HIV), que também é um potente

inibidor do citocromo P450, no estado de equilíbrio (500 mg, 2 vezes por dia), resultou em um aumento de 300% (4 vezes) na Cmáx

e de 1000% (11 vezes) na ASC plasmática da sildenafila. Após 24 horas, os níveis de sildenafila no plasma ainda eram de

aproximadamente 200 ng/mL, comparados a aproximadamente 5 ng/mL quando a sildenafila foi administrada sozinha. Este dado é

consistente com os efeitos marcantes do ritonavir em um espectro variado de substratos do citocromo P450. A sildenafila não

apresentou qualquer efeito sobre a farmacocinética do ritonavir (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Quando doses de sildenafila foram administradas, conforme recomendação, em pacientes recebendo inibidores potentes do

citocromo CYP3A4, a concentração plasmática máxima de sildenafila livre não foi superior a 200 nM em todos os indivíduos

avaliados, e foram bem toleradas.

Doses únicas de antiácidos (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não exerceram qualquer efeito sobre a

biodisponibilidade de citrato de sildenafila.

Os dados farmacocinéticos dos pacientes incluídos em estudos clínicos não demonstraram qualquer efeito da medicação

concomitante sobre a farmacocinética da sildenafila, quando essas medicações foram agrupadas da seguinte forma: inibidores do

citocromo CYP2C9 (tais como tolbutamida, varfarina), inibidores do citocromo CYP2D6 (tais como os inibidores seletivos da

recaptação de serotonina, antidepressivos tricíclicos), tiazidas e diuréticos relacionados, inibidores da enzima conversora de

angiotensina (ECA) e bloqueadores de canais de cálcio. A ASC do metabólito ativo, N-desmetil sildenafila, estava aumentada em

62% por diuréticos de alça e poupadores de potássio e 102% pelos beta-bloqueadores não específicos. Não se espera que estes

efeitos sobre o metabólito tenham consequências clínicas.

Em voluntários sadios do sexo masculino não existiram evidências sobre o efeito da azitromicina (500 mg diários, por 3 dias) na

ASC, Cmáx, Tmáx, constante da taxa de eliminação ou na meia-vida da sildenafila ou de seu principal metabólito circulante.

Efeitos do citrato de sildenafila sobre outros medicamentos

A sildenafila é um fraco inibidor das isoformas do citocromo P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50 > 150 µM). Uma vez

que o pico de concentração plasmática da sildenafila é de aproximadamente 1 µM após as doses recomendadas, é improvável que

citrato de sildenafila altere o clearance dos substratos dessas isoenzimas.

Foi demonstrado que citrato de sildenafila potencializa o efeito hipotensor da terapêutica com nitratos, tanto de uso agudo quanto

crônico. Portanto, o uso de qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos ou nitritos orgânicos, de uso regular ou intermitente

com citrato de sildenafila, é contraindicado (vide item 4.Contraindicações).

Em 3 estudos específicos de interação fármaco-fármaco, o α-bloqueador doxazosina (4 mg e 8 mg) e a sildenafila (25 mg, 50 mg ou

100 mg) foram administrados simultaneamente a pacientes com hiperplasia prostática benigna (HPB) estável em tratamento com

doxazosina. Foi observado, nesta população de estudo, que a redução adicional média da pressão sanguínea na posição supina foi de

7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg, e a redução adicional média da pressão sanguínea em pé foi de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5

mmHg, respectivamente.

Quando a sildenafila é coadministrada com doxazosina em pacientes estáveis em tratamento com doxazosina, houve relatos

infrequentes de pacientes que apresentaram hipotensão postural sintomática. Estes relatos incluíram tontura e sensação de cabeça

vazia, mas sem desmaio. A coadministração de sildenafila a pacientes em tratamento com α-bloqueadores pode levar à hipotensão

sintomática em alguns indivíduos suscetíveis (vide itens 5. Advertências e Precauções e 8. Posologia e Modo de Usar).

Não foi demonstrada interação significativa quando a sildenafila (50 mg) foi coadministrada com a tolbutamida (250 mg) ou

varfarina (40 mg), sendo que ambas são metabolizadas pelo citocromo CYP2C9.

O citrato de sildenafila (100 mg) não afetou a farmacocinética do estado de equilíbrio dos inibidores da protease HIV, saquinavir e

ritonavir, ambos substratos do citocromo CYP3A4.

O citrato de sildenafila (50 mg) não potencializou o aumento no tempo de sangramento provocado pelo ácido acetilsalicílico (150

mg) e os efeitos hipotensores do álcool em voluntários sadios com níveis médios máximos de álcool no sangue de 0,08% (80

mg/dL).

Não foi observada interação quando a sildenafila 100 mg foi coadministrada com anlodipino em pacientes hipertensos. A média da

redução adicional da pressão arterial na posição supina foi de 8 mmHg (sistólica) e 7 mmHg (diastólica).

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A análise de dados sobre segurança não demonstrou qualquer diferença no perfil de efeitos colaterais em pacientes tratados com

citrato de sildenafila, na presença e ausência de medicação anti-hipertensiva.

O Blupill comprimidos revestidos deve ser conservado a temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido daluz e umidade e pode

ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”

“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

Características físicas e organolépticas:

Blupill 50 mg: comprimido revestido em formato pentagonal, biconvexo, azul.

Os comprimidos de citrato de sildenafila destinam-se à administração por via oral.

Uso em Adultos

Para a maioria dos pacientes, a dose recomendada é de 50 mg em dose única, administrada quando necessária, aproximadamente 1

hora antes da relação sexual. De acordo com a eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada para uma dose máxima

recomendada de 100 mg ou diminuída para 25 mg. A dose máxima recomendada é de 100 mg. A frequência máxima recomendada

de citrato de sildenafila é de 1 vez ao dia.

Uso em pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (clearance de creatinina = 30 – 80 mL/min).

Uma vez que o clearance da sildenafila é reduzido em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30

mL/min), uma dose de 25 mg deve ser considerada.

Uso em pacientes com insuficiência hepática

Uma vez que o clearance da sildenafila é reduzido em pacientes com insuficiência hepática (classe A ou B de Child-Pugh) (por ex.:

cirrose), uma dose de 25 mg deve ser considerada. A farmacocinética da sildenafila em pacientes com insuficiência hepática grave

(classe C de Child-Pugh) não foi estudada.

Uso em pacientes que utilizam outras medicações

Considerando a extensão da interação em pacientes em tratamento concomitante com sildenafila e ritonavir (vide item 6. Interações

Medicamentosas), recomenda-se não exceder a dose única máxima de 25 mg de sildenafila dentro de um período de 48 horas. Uma

dose inicial de 25 mg deve ser considerada em pacientes recebendo terapia concomitante com inibidores da CYP3A4 (por ex.:

eritromicina, saquinavir, cetoconazol, itraconazol) (vide item 6. Interações Medicamentosas). A fim de diminuir o potencial de

desenvolver hipotensão postural, o paciente deve estar estável durante a terapia com α-bloqueadores antes de iniciar o tratamento

com sildenafila. Além disso, deve-se considerar a menor dose de sildenafila para iniciar a terapia (vide itens 5. Advertências e

Precauções e 6. Interações Medicamentosas).

Foi demonstrado que citrato de sildenafila potencializa o efeito hipotensor dos nitratos. Portanto, a administração a pacientes que

fazem uso de medicamentos doadores de óxido nítrico ou nitratos sob qualquer forma, é contraindicada.

Uso em Crianças:

O citrato de sildenafila não é indicado para o uso em crianças (< 18 anos).

Uso em Idosos:

O ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos.

“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”

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Os eventos adversos foram, em geral, transitórios e de natureza leve a moderada.

Em estudos de dose fixa, a incidência de alguns eventos adversos aumentou com a dose. A natureza dos eventos em estudos de dose

flexível, que refletem de forma mais adequada o regime posológico recomendado, foi semelhante àquela observada nos estudos de

dose fixa.

As reações adversas mais comumente relatadas foram cefaleia e rubor.

As reações adversas relatadas em estudos clínicos e vigilância pós-comercialização estão presentes na Tabela 1:

Tabela 1

Sistema de

Classificação de

Órgãos

Muito comum (≥

1/10)

Comum (≥ /100 e <

Incomum (≥ 1/1000 e

< 1/100)

Rara (≥ 1/10000 e <

1/1000).

Infecções e infestações Rinite

Distúrbios do sistema

imunológico

Hipersensibilidade

nervoso

Cefaleia Tontura Sonolência Convulsão*,

Recorrência de

convulsão*, Síncope

Distúrbios oculares Visão embaçada,

Distúrbios visuais,

Cianopsia

Dor ocular,

Fotofobia, Fotopsia,

Cromatopsia,

Hiperemia ocular,

Ofuscamento visual

Edema ocular,

Inchaço ocular,

Secura nos olhos,

Astenopia, Visão de

halo, Xantopsia,

Eritropsia,

Distúrbio ocular,

Hiperemia da

conjuntiva,

Irritação ocular,

Sensação anormal nos

olhos, Edema de

pálpebra

Distúrbios cardíacos Taquicardia,

Palpitação.

Distúrbios vasculares Ondas de calor,

Rubor.

Hipotensão

Distúrbios respiratórios,

distúrbios torácicos e do

mediastino

Congestão nasal Epistaxe,

Congestão dos seios

nasais

Fechamento da

garganta, Secura nasal,

Edema nasal

Distúrbios

gastrointestinais

Náusea, Dispepsia Doença do refluxo

gastroesofágico,

Vômitos, Dor no

abdômen superior,

Boca seca

Hipoestesia oral.

Distúrbios da pele e

tecido subcutâneo

Erupção cutânea

musculoesqueléticos e

do tecido conjuntivo

Mialgia, Dor nas

extremidades

Distúrbios do aparelho

reprodutor e da mama

Priapismo*,

Aumento da ereção

Distúrbios gerais e

problemas no local de

administração

Sensação de calor Irritabilidade

Investigações Aumento da frequência

cardíaca

*Relatado somente durante a vigilância pós-comercialização

Nas doses acima da variação de dose recomendada, eventos adversos foram semelhantes àqueles detalhados acima, mas foram

relatados com mais frequência.

Após a análise de estudos clínicos duplo-cegos, placebo-controlados, envolvendo mais de 700 pessoas-ano só utilizando placebo e

mais de 1300 pessoas-ano tratadas com sildenafila, observou-se que não há diferenças na taxa de incidência de infarto do miocárdio

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ou a taxa de mortalidade cardiovascular em pacientes tratados com sildenafila comparados àqueles recebendo placebo. A taxa de

incidência de infarto do miocárdio foi de 1,1 por 100 pessoas-ano, para homens recebendo tanto placebo quanto sildenafila. E a taxa

de incidência de mortalidade cardiovascular foi de 0,3 por 100 pessoas-ano, para homens recebendo tanto placebo quanto

sildenafila.

“Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.”