Bula do Cedur produzido pelo laboratorio Glenmark Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Cedur_VPS01 Página 1
CEDUR
(bezafibrato)
Glenmark Farmacêutica Ltda.
Comprimido Revestido
200 mg
Cedur_VPS01 Página 2
bezafibrato
LEIA ATENTAMENTE ESTA BULA ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Cedur
APRESENTAÇÃO
Cedur é apresentado na forma de comprimidos revestidos, contendo 200 mg de bezafibrato, embalados em cartuchos
com 20 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de Cedur contém:
bezafibrato..................................................................................................................................................................200 mg
excipientes* q.s.p............................................................................................................................................ 1 comprimido
*amido de milho, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício, estearato
de magnésio, copolímero do ácido metacrílico, lactose, macrogol, silicato de alumínio hidratado, talco, dióxido de
titânio, citrato de sódio e polissorbato 80.
II. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE
- Hiperlipidemias primárias tipos IIa, IIb, III, IV e V da classificação de Fredrickson - quando a dieta ou alterações no
estilo de vida não levaram à resposta adequada.
- Hiperlipidemias secundárias, por exemplo, hipertrigliceridemia grave, quando não houver melhora suficiente após
correção da doença de base, por exemplo, do diabetes mellitus.
Os limites para os distúrbios do metabolismo dos lípides foram propostos durante o primeiro Consenso da Sociedade
Européia de Aterosclerose (Nápoles, 1986) e foram elaborados com o objetivo de serem utilizados como roteiro
diagnóstico e terapêutico.
Assim, valores de colesterol e triglicérides iguais ou superiores a 200 mg/dL em adultos requerem atenção médica.
1) A administração oral de bezafibrato em doses de 200 mg três vezes ao dia (comprimidos convencionais) ou 400 mg
por dia (na forma de comprimidos convencionais ou formulação de libertação sustentada) tem sido eficaz na redução do
colesterol sérico total e na redução de triglicérides em pacientes com hiperlipidemia tipos lIa, IIb e IV. Nesses
pacientes, bezafibrato reduz os níveis de colesterol total em cerca de 10% a 30%. Os níveis de colesterol LDL são
geralmente reduzidos em pelo menos 10% nos pacientes com hiperlipidemia do tipo lIa ou IIb mas, em pacientes com
hiperlipidemia tipo IV, isto não ocorre ou pode aumentar ligeiramente. Bezafibrato reduz os níveis de triglicérides em
40% a 50%, com a maior alteração em pacientes com hipertrigliceridemia (principalmente tipos IIb e IV). Os níveis de
colesterol HDL são aumentados em cerca de 10% a 30%. Bezafibrato mostrou-se útil em pacientes com insuficiência
renal submetidos à hemodiálise, diminuindo os níveis séricos de triglicérides em 30% a 40% e os níveis séricos de
colesterol total em até 20% e aumentando o colesterol HDL em cerca de 10% a 20%.1-13
2) Os resultados de um estudo de 5 anos, duplo-cego, placebo controlado mostraram que bezafibrato pode retardar a
progressão da doença aterosclerótica coronariana focal, reduzir o risco de eventos coronarianos, melhorar o perfil
Cedur Retard_VPS01 Página 3
lipídico e diminuir os níveis de fibrinogênio em jovens de alto risco, do sexo masculino, no período pós infarto do
miocárdio. Neste estudo, envolvendo 81 sobreviventes do sexo masculino dislipidêmicos e que tinham apresentado
infarto do miocárdio (menos de 45 anos), os pacientes receberam placebo ou bezafibrato 200 mg três vezes ao dia
durante 5 anos. De acordo com a angiografia, as mudanças na média do diâmetro mínimo da luz (DML) mostraram que
houve 0,13 mm milímetros a menos de progressão da doença em lesões focais em pacientes que receberam bezafibrato
com relação aos doentes tratados com placebo (p = 0,049). O efeito do tratamento com bezafibrato no DML é
comparável ao que é observado com sinvastatina (0,08mm) e pravastatina (0,06 mm). Pacientes recebendo bezafibrato
tiveram uma incidência significativamente menor de eventos coronarianos do que os pacientes tratados com placebo (p
= 0,02). O tratamento com bezafibrato reduziu significativamente (p < 0,01) o colesterol sérico em 9%, triglicérides
sérico em 31%, VLDL-colesterol em 35%, e VLDL-triglicérides em torno de 37%. Bezafibrato aumentou
significativamente (p = 0,02) o HDL-colesterol, mas bezafibrato não teve efeito aparente no LDL-colesterol. Além
disso, o bezafibrato reduziu significativamente (p = 0,001) os níveis plasmáticos de fibrinogênio em 12% e produziu
uma diminuição da apolipoproteina B em 7% (p = 0,01).14
Uma nova análise do subgrupo dos resultados deste estudo
indicou que o bezafibrato retardou a progressão da redução luminal nas artérias coronárias apresentando 20% para
menos de estenose comparado a 50% do inicio do estudo.15
No entanto, bezafibrato não retarda a progressão do estreitamento de vasos com um valor de estenose maior ou igual a
50%.
Referências Bibliográficas
1 - Goa KL, Barradell LB, & Plosker GL: Bezafibrate: an update of its pharmacology and use in the management of
dyslipidaemia. Drugs 1996; 52:725.
2 - Martini S, Valerio G, Fellin R, et al: Bezafibrate and clofibrate: effects on plasma lipids, lipoproteins, and
apoproteins compared in familial hypercholesterolemia. Curr Ther Res 1982b; 31:354.
3 - Smith DHG, Neutel JM, Jankelow D, et al: Bezafibrate and simvastatin (MK-733) in the treatment of primary
hypercholesterolemia. S Afr Med J 1990; 77:500.
4 - Bittolo Bon G, Soldan S, Cazzolato G, et al: Efficacy and tolerability of bezafibrate sIow-release formulation vs
fenofibrate in the treatment of patients with type IIB hyperlipoproteinemia. Curr Ther Res 1990; 47:735.
5 - Olsson AG & Lang PD: Dose-response study of bezafibrate on serum lipoprotein concentrations in
hyperlipoproteinemia. Atherosclerosis I 978b; 31:421.
6 - Hutt V, Wechsler JG, Klor HU, et al: Changes in the concentration and composition of lipids and lipoproteins in
primary hyperlipoproteinaemia during treatment with bezafibrate. Arzneimittelforschung
1983a; 33:1185.
7 - Amtz HR, Leonhardt H, Lang PD, et al: Effects of bezafibrate and clofibrate on blood rheology and lipoproteins in
primary hyperlipoproteinaemia. Clin Trials J 1981b; 18:280.
8 - Olsson AG, Rossner S, Walldius G, et al: Effect of BM 15075#on lipoprotein concentrations in different types of
hyperlipoproteinaemia. Atherosclerosis I 977c; 27:279.
9 - Monk JP & Todd PA: Bezafibrate. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and
therapeutic use in hyperlipidaemia. Drugs 1987g; 33:539.
10 - Schulzeck P, Bojanovski M, Jochim A, et al: Comparison between simvastatin and bezafibrate in effect on plasma
lipoproteins and apolipoproteins in primary hypercholesterolaemia. Lancet 1988b; 1:611.
11 - Beil FU, Schrameyer-Wernecke A, BeisiegeI U, et al: Lovastatin versus bezafibrate: efficacy, tolerability, and
effect on urinary mevalonate. Cardiology 1990b; 77(suppl 4):22.
12 - Neuman MP, Kurlat MIN, & Neuman J: Elevation of high density lipoprotein cholesterol (cHDL) and reduction of
the total cholesterol/cHDL index in the treatment of hyperlipoproteinaemias IIb and IV with bezafibrate. Curr Med Res
Opin 1983; 8:358.
13 - Saku K, Sasaki J, & Arakawa K: Effects of slow-release bezafibrate on serum lipids, lipoproteins, apolipoproteins,
and postheparin lipolytic activities in patients with type IV and type V hypertriglyceridemia. Clin Therap 1989; 11:331.
14 - de Faire U, Ericssont CG, Gript L, et al: Secondary preventive potential of lipid-Iowering drugs. Eur Heart J 1996;
17(suppl):37.
15 - Ericsson CG, Nilsson J, Grip L, et al: Effect of bezafibrate treatment over five years on coronary plaques causing
20% to 50% diameter narrowing (the bezafibrate coronary atherosclerosis intervention trial (BECAIT). Am J Cardiol
1997; 80:1125.
Cedur Retard_VPS01 Página 4
Mecanismo de ação
O bezafibrato reduz os lípides sanguineos elevados (triglicérides e colesterol). O VLDL e o LDL são reduzidos pelo
bezafibrato, enquanto que os níveis de HDL são aumentados. A atividade das lipases (lipase lipoproteica e lipase
lipoproteica hepática) envolvidas no catabolismo das lipoproteínas ricas em triglicérides é aumentada pelo bezafibrato.
No ciclo da degradação das lipoproteínas ricas em triglicérides (quilomícrons, VLDL) são formados precursores de
HDL, o que explica seu aumento. A biossíntese do colesterol é reduzida pelo bezafibrato, a qual se acompanha por
estimulação do catabolismo da LDL mediada pelo receptor.
O fibrinogênio desempenha papel importante sobre a viscosidade e, portanto, sobre o fluxo sanguíneo, e parece
desempenhar importante papel na gênese de trombos. O bezafibrato também apresenta efeito sobre os fatores
trombogênicos, induzindo redução significativa dos níveis aumentados de fibrinogênio plasmático (ver item
"Resultados de eficácia") e promove, entre outras coisas, redução da viscosidade sanguínea e inibição da agregação
plaquetária.
Em pacientes diabéticos, relatou-se redução da concentração de glicose sanguínea por melhora da tolerância à glicose.
Nesses mesmos pacientes, a concentração de ácidos graxos livres, em jejum e pós-prandial, foi reduzida pelo
bezafibrato.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção e distribuição
O Cedur Retard é rápido e quase completamente absorvido. A biodisponibilidade relativa do bezafibrato comprimidos
de liberação lenta comparada à forma padrão é de aproximadamente 70%. O pico de concentração plasmática, de
aproximadamente 6 mg/L, é alcançado 3 - 4 horas após administração de dose única de 400 mg de bezafibrato
(comprimidos de desintegração lenta). De 94% a 96% do bezafibrato liga-se às proteínas plasmáticas e o volume
aparente de distribuição é de aproximadamente 17 L.
Metabolismo e eliminação
A eliminação é rápida, com excreção quase exclusivamente renal. Noventa e cinco por cento do fármaco marcado com
14
C é recuperado na urina e 3% nas fezes em 48 horas. Cinquenta por cento da dose administrada é recuperada na urina
como fármaco inalterado e 20% na forma de glicuronídeos. A depuração renal varia de 3,4 a 6,0 L/h. A meia-vida de
eliminação do bezafibrato comprimido de desintegração lenta é de aproximadamente 2 - 4 horas.
A eliminação do bezafibrato é reduzida em pacientes com comprometimento renal, sendo necessário ajuste de dose para
evitar acúmulo da droga e efeitos tóxicos. Existe correlação entre o clearance de creatinina e a meia vida de eliminação
do bezafibrato; com clearance reduzido há aumento da meia-vida plasmática. Em idosos, a eliminação pode ser
retardada nos casos de comprometimento da função hepática. O bezafibrato não é dialisável.
- Doenças hepáticas (com exceção de infiltração gordurosa no fígado, freqüente nos casos de hipertrigliceridemia);
- Afecções da vesícula biliar, com ou sem colelitíase (porque não é possível excluir um envolvimento hepático);
- Pacientes com comprometimento da função renal com níveis séricos de creatinina > 1,5mg/100mL ou clearance de
creatinina < 60 mL/min ou pacientes submetidos à diálise;
- Em combinação com inibidores de HMG CoA redutase em pacientes com fatores predisponentes para miopatia como,
por exemplo, comprometimento da função renal, infecção grave, trauma, cirurgia, distúrbios eletrolíticos, entre outros;
- Hipersensibilidade conhecida ao bezafibrato, a qualquer componente do produto ou a outros fibratos;
- Reação fotoalérgica ou fototóxica conhecida a fibratos;
- Mulheres grávidas e lactantes.
Categoria de risco na gravidez: C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.
Cedur Retard é contraindicado na gravidez e lactação devido à falta de experiência adequada com o uso deste
medicamento.
Cedur Retard_VPS01 Página 5
- Em pacientes com valores de colesterol e/ou triglicérides elevados, o risco de doença coronária deve ser avaliado
levando-se em conta a história familiar, valores de HDL-colesterol < 35 mg/dL, níveis aumentados de fibrinogênio,
tabagismo, pressão arterial, diabetes mellito, sexo masculino, sobrepeso, atividade física insuficiente.
- Modificações dos hábitos alimentares e outras medidas que possam melhorar o distúrbio lipídico, como atividade
física, redução de peso e tratamento adequado de outros distúrbios metabólicos concomitantes são fundamentais.
- A resposta do paciente à terapia deve ser monitorada a intervalos regulares e se uma resposta adequada não for obtida
em 3 a 4 meses, o tratamento deverá ser suspenso.
- Como os estrógenos podem levar a aumento das taxas lipídicas, a prescrição de Cedur Retard a pacientes
hiperlipêmicos em uso de estrógenos ou contraceptivos contendo estrógenos deve ser feita analisando-se cada caso
individualmente.
Em caso de hipoalbuminemia e em pacientes com função renal reduzida, Cedur Retard deverá ser substituido por
Cedur com dose reduzida e a função renal deve ser monitorada.
- Fraqueza muscular, mialgia e cãibras, freqüentemente acompanhadas por aumento na creatinoquinase (CK), podem
ocorrer. Casos isolados de comprometimento muscular grave (rabdomiólise) têm sido observados. Na maioria dos
casos, esta síndrome é decorrente de superdosagem ou uso inapropriado de Cedur Retard, principalmente na presença
de comprometimento renal.
- Devido ao risco de rabdomíólise, Cedur Retard só deve ser administrado em conjunto com inibidores da HMG-CoA
redutase em casos excepcionais e quando estritamente indicado. Pacientes recebendo essa combinação devem ser
cuidadosamente orientados sobre os sintomas de miopatia e devidamente monitorados. A terapia combinada deve ser
descontinuada imediatamente ao primeiro sinal de miopatia.
- Cedur Retard altera a composição da bile. Casos isolados de cálculo biliar têm sido relatados. Não está claro se a
ocorrência de cálculos biliares é maior devido ao tratamento prolongado com bezafibrato, como observado com outros
medicamentos com mecanismo de ação semelhante, ou se cálculos pré-existentes aumentariam de tamanho durante a
terapia com bezafibrato.
- Como a colelitíase não pode ser excluída como possível reação adversa ao bezafibrato, procedimentos diagnóstico
apropriados devem ser empregados se sinais e sintomas relacionados à colelitíase ocorrerem (ver item "Reações
adversas").
Não foram relatados efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.
Quando Cedur Retard é utilizado em associação com outros medicamentos, as seguintes interações podem ocorrer:
- Potencialização da ação de anticoagulantes do tipo cumarínicos. Por esta razão, ao se iniciar a terapia com Cedur
Retard a dose do anticoagulante deve ser reduzida em 30% a 50%, ajustada de acordo com os resultados dos testes de
coagulação.
- A ação das sulfonilureias e da insulina pode ser potencializada por Cedur® Retard. Isso pode ser explicado pela
melhor utilização da glicose, com redução simultânea das necessidades de insulina.
Cedur Retard_VPS01 Página 6
- Em casos isolados, comprometimento pronunciado, porém reversível, da função renal (acompanhado por aumento nos
níveis séricos de creatinina) tem sido relatado em pacientes transplantados recebendo terapia imunossupressora e Cedur
Retard, concomitantemente. A função renal deve ser monitorada nesses pacientes e caso ocorram alterações
significativas nos parâmetros laboratoriais, Cedur Retard deve ser, se necessário, descontinuado.
- Quando houver administração concomitante de sequestrantes de ácidos biliares (por exemplo, colestiramina) com
Cedur Retard, deve haver um intervalo mínimo de duas horas entre a utilização dos medicamentos, pois a absorção do
bezafibrato será prejudicada.
Inibidores da MAO (com potencial hepatotóxico) não devem ser administrados concomitantemente com Cedur
Retard.
Cedur Retard deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C), protegido da luz e umidade.
Cedur Retard possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.
Cedur Retard é um comprimido revestido, redondo e branco.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma
mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Cedur Retard deve ser administrado por via oral.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
A dose padrão de Cedur Retard, comprimidos de desintegração lenta 400 mg, é de um comprimido, 1 vez ao dia, pela
manhã ou à noite, junto ou após as refeições.
A dosagem em pacientes com comprometimento da função renal deve ser ajustada de acordo com os níveis de
creatinina sérica ou clearance de creatinina. Devido à necessidade de redução da dose nos casos de comprometimento
da função renal (creatinina sérica > 1,5 mg/100 mL ou clearance de creatinina <60 mL/min) Cedur Retard deverá ser
substituído por Cedur comprimidos revestidos de 200 mg e as doses devidamente ajustadas, conforme quadro abaixo.
Creatinina sérica Clearance de creatinina Cedur 200 mg Cedur Retard 400 mg
Até 1,5 mg/100 mL > 60 mL/min 3 comprimidos/dia 1 comprimido/dia
1,6 - 2,5 mg/l00 mL 60 - 40 mL/min 2 comprimidos/dia Contraindicado
2,6 - 6 mg/l00 mL 40 - 15 mL/min 1 comprimido a cada 1 ou 2
dias
Contraindicado
Acima 6 mg/100 mL < 15 mL/min Contraindicado Contraindicado
9. REAÇOES ADVERSAS
Cedur Retard_VPS01 Página 7
- Reação comum: (> 1% e < 10%):
Sistema metabólico e nutricional: redução do apetite.
- Reação incomum (> 0,1% e < 1%):
Sistema gastrointestinal/hepatobiliar: distensão abdominal, náuseas, colestase.
Sistema imune: reações de hipersensibilidade.
Pele e anexos: prurido, urticária, reação de fotossensibilidade, alopecia.
Sistema renal: insuficiência renal aguda.
Sistema reprodutor: disfunção erétil.
Sistema muscular: fraqueza muscular, mialgia, cãibras.
Sistema nervoso: cefaléia e tontura.
Exames laboratoriais: aumento da creatinina fosfoquinase (CPK), aumento de creatinina sérica, aumento de fosfatase
alcalina sérica.
- Reação muito rara (< 0,01%):
Sistema hepatobiliar: colelitíase (ver item "Advertências e Precauções").
Sistema hematológico: trombocitopenia e pancitopenia.
Pele e anexos: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, púrpura
trombocitopênica.
Sistema muscular: rabdomiólise.
Exames laboratoriais: redução da hemoglobina e dos leucócitos, aumento da gama-glutamiltransferase, aumento das
transaminases, aumento de plaquetas.
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm. ou para Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.
- Reação comum (> 1% e < 10%)
Sistema metabólico e nutricional: redução do apetite.
- Reação incomum (> 0,1% e < 1%)
Sistema gastrointestinal/hepatobiliar: distensão abdominal, náuseas, colestase;
Sistema imune: reações de hipersensibilidade;
Pele e anexos: prurido, urticária, reação de fotossensibilidade, alopecia;
Cedur_VPS01 Página 7
Sistema renal: insuficiência renal aguda;
Sistema reprodutor: disfunção erétil;
Sistema muscular: fraqueza muscular, mialgia, cãibras;
Sistema nervoso: cefaleia e tontura;
Exames laboratoriais: aumento da creatinina fosfoquinase (CPK), aumento de creatinina sérica, aumento de fosfatase
alcalina sérica.
- Reação muito rara (< 0,01%):
Sistema hepatobiliar: colelitiase (ver item "Advertências e Precauções");
Sistema hematológico: trombocitopenia e pancitopenia;
Pele e anexos: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, púrpura
trombocitopenica;
Sistema muscular: rabdomiólise;
Exames laboratoriais: redução da hemoglobina e dos leucócitos, aumento da gama-glutamiltransferase, aumento das
transaminases, aumento de plaquetas.
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.