Bula do Cerezyme produzido pelo laboratorio Genzyme do Brasil Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Cerezyme
Genzyme - A Sanofi Company
Pó Liofilizado Para Solução Injetável
400 U
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CEREZYME
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imiglucerase
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nome do produto: CEREZYME
Nome genérico: imiglucerase
APRESENTAÇÕES
CEREZYME 400 U pó liofilizado para solução injetável – um frasco-ampola contendo 424 U de
imiglucerase, com uma dose extraível de 400 U após reconstituição, acondicionado em cartucho de
cartolina.
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO
Cada frasco-ampola de CEREZYME 400 U contém 424 U de imiglucerase, com uma dose extraível de
400 U após reconstituição.
Excipientes: manitol, citrato de sódio, citrato de sódio di-hidratado e polissorbato 80.
Nota: uma unidade de enzima (U) é definida como a quantidade de enzima que catalisa a hidrólise de um micromol do substrato
sintético p-nitrofenil--D-glicopiranosídeo (pNP-Glc) por minuto a 37 °C.
As soluções reconstituídas têm pH de, aproximadamente, 6,1.
Ácido cítrico e / ou hidróxido de sódio pode ser adicionado no momento da produção, para ajustar o pH.
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INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CEREZYME é indicado para terapia de reposição enzimática de longo prazo em pacientes pediátricos ou
adultos com diagnóstico confirmado de doença de Gaucher, que produz uma ou mais das seguintes
condições: anemia, trombocitopenia, distúrbios ósseos, hepatomegalia e / ou esplenomegalia.
Em estudo duplo-cego randomizado de grupos paralelos, os efeitos terapêuticos de CEREZYME
(imiglucerase) foram comparados com os efeitos de uma preparação obtida de fonte natural [Ceredase™
(alglucerase)] em 30 pacientes acompanhados durante nove meses. Os produtos foram infundidos a cada
duas semanas com dose de 60 U/kg. Os resultados mostraram que, ao final do estudo, não foram encontradas
diferenças significativas entre os dois grupos de tratamento, no índice ou na extensão de melhora nos níveis
de hemoglobina, na contagem de plaquetas, na fosfatase ácida sérica, na atividade da enzima de conversão
da angiotensina e nos volumes do fígado e do baço. Ao final do período de seis meses, houve aumento
médio de 17,9 g/L nos níveis de hemoglobina; ao final de nove meses, os níveis de hemoglobina estavam
significativamente aumentados em ambos os grupos de tratamento. Todos os pacientes apresentavam
trombocitopenia antes do tratamento. Cerca da metade dos pacientes (sete de 15) em cada grupo apresentou
aumento na contagem de plaquetas, de 20% e 40% ou mais durante os períodos de tratamento de seis e nove
meses, respectivamente. Todos os pacientes apresentavam volume aumentado de fígado e baço. As reduções
globais no volume hepático em seis e nove meses foram de 12,4% e 19%, respectivamente, e no volume
esplênico foram de 34,7% e 44,6%. As reduções nos níveis de fosfatase ácida e da enzima de conversão da
angiotensina foram de cerca de 30% em ambos os grupos. No entanto, houve diferença significativa na
incidência de formação de anticorpos IgG, maior no grupo tratado com a preparação de fonte natural (40%)
do que no grupo tratado com a preparação recombinante [CEREZYME (imiglucerase)], mostrando que essa
preparação é menos antigênica que a forma natural.1
A resposta do esqueleto ao tratamento de reposição enzimática para a doença de Gaucher tipo 1 foi avaliada
em 12 indivíduos (quatro adultos e oito crianças) que receberam 60 U/kg de peso de CEREZYME a cada
duas semanas durante 24 meses e, depois, 15 U/kg de peso a cada duas semanas até completar 42 meses de
tratamento. A composição lipídica da medula óssea começou a apresentar melhora a partir do sexto mês e,
após o período de 42 semanas, foi demonstrada melhora significativa no escore de ressonância magnética,
na cintilografia quantitativa marcada com xenon e nas alterações químicas quantitativas da imagem; esta
última, que é considerada a técnica mais sensível, demonstrou dramática normalização do conteúdo
gorduroso da medula óssea em todos os pacientes. O aumento bruto da massa óssea, tanto trabecular quanto
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cortical, avaliado pela medida da espessura cortical e por tomografia computadorizada quantitativa de dupla
energia, respectivamente, ocorreu em dez pacientes2
.
Referências:
1) Grabowski GA., et al. Enzyme therapy in type 1 Gaucher disease: comparative efficacy of mannose
terminated glucocerebosidase from natural and recombinant sources. Ann Int Med 122(1): 33-39, 1995.
2) Rosenthal DI., et al. Enzyme replacement therapy for Gaucher disease: skeletal responses in macrophage–
targeted glucocerebrosidase. Pediatrics 96: 629-637, 1995.
CEREZYME é um análogo da enzima humana -glicocerebrosidase, produzido por tecnologia de DNA
recombinante.
A -glicocerebrosidase (-D-glicosil-N-acilesfingosina glicoidrolase; E.C.3.2.1.45) é uma glicoproteína
lisossomal que catalisa a hidrólise do glicolipídeo glicocerebrosídeo, resultando em glicose e ceramida.
CEREZYME é produzido pela tecnologia de DNA recombinante utilizando cultura de células de mamíferos
(obtidas do ovário de hamster chinês). A imiglucerase purificada é uma glicoproteína monomérica com 497
aminoácidos, contendo quatro locais de N-glicosilação (Mr = 60,430). A imiglucerase difere da alglucerase,
Ceredase™ – glicocerebrosidase de origem placentária – por um aminoácido na posição 495, em que a
histidina é substituída por arginina. As cadeias de oligossacarídeos nos locais de glicosilação foram
modificadas de maneira a terminarem com resíduos de manose. As estruturas do carboidrato modificado na
imiglucerase são, de certa forma, diferentes das estruturas da glicocerebrosidase de origem placentária.
Essas cadeias de oligossacarídeos terminando em manose da estrutura da imiglucerase são especificamente
reconhecidas por receptores endocíticos para carboidrato, localizados nos macrófagos, células que
acumulam lipídio na doença de Gaucher.
Farmacodinâmica
A doença de Gaucher é caracterizada por uma deficiência da atividade da -glicocerebrosidase, resultando
em acúmulo de glicocerebrosídeo nos tecidos de macrófagos, que se tornam aumentados e são encontrados
tipicamente no fígado, no baço, na medula óssea e, ocasionalmente, nos pulmões, nos rins e nos intestinos.
Sequelas secundárias hematológicas incluem anemia grave e trombocitopenia, além da característica e
progressiva hepatoesplenomegalia. Complicações ósseas também ocorrem, como osteonecrose e osteopenia,
com fraturas patológicas secundárias. CEREZYME catalisa a hidrólise do glicocerebrosídeo para glicose e
ceramida. Em estudos clínicos, CEREZYME melhorou a anemia e trombocitopenia, reduziu o tamanho do
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baço e do fígado e diminuiu a caquexia em grau semelhante ao produzido pela injeção de alglucerase
[Ceredase™
].
Farmacocinética
Durante uma hora de infusão intravenosa de quatro doses [7,5; 15; 30 e 60 U/kg] de CEREZYME, o estado
de equilíbrio da atividade enzimática é atingido ao final de 30 minutos. Terminada a infusão, a atividade
enzimática plasmática declina rapidamente, com meia-vida variando entre 3,6 e 10,4 minutos. A depuração
plasmática oscila entre 9,8 e 20,3 mL/min/kg (média desvio padrão = 14,5 4,0 mL/min/kg). O volume de
distribuição corrigido pelo peso corporal varia de 0,09 a 0,15 L/kg (0,12 0,02 L/kg). Essas variáveis não
são influenciadas pela dose ou pela velocidade de infusão. Entretanto, apenas um ou dois pacientes foram
estudados com cada dose e velocidade de infusão. A farmacocinética de CEREZYME não parece ser
diferente da farmacocinética da alglucerase de origem placentária [Ceredase™].
Em pacientes que desenvolvem anticorpos IgG a CEREZYME, um aparente efeito sobre os níveis séricos da
enzima resultou em diminuição do volume de distribuição e de depuração e em aumento da meia-vida de
eliminação, quando comparados a pacientes que não desenvolveram anticorpos.
CEREZYME é contraindicado para pacientes que já demonstraram hipersensibilidade grave (reação
anafilática) à imiglucerase ou a qualquer um dos componentes do medicamento. Os riscos e os benefícios da
continuidade do tratamento, nesses casos, deverão ser cuidadosamente avaliados pelo médico.
Aproximadamente 15% dos pacientes tratados com CEREZYME testados até o momento desenvolveram
anticorpos IgG durante o primeiro ano de tratamento. O aparecimento de anticorpos IgG ocorreu, na maioria
dos casos, dentro dos seis primeiros meses e, muito raramente, após 12 meses. Aproximadamente 46% dos
pacientes com anticorpos de IgG detectáveis apresentaram sinais / sintomas de hipersensibilidade.
Pacientes com a presença de anticorpos contra o CEREZYME correm risco maior de apresentar reação de
hipersensibilidade. Entretanto, nem todos os pacientes com sintomas de hipersensibilidade tiveram
anticorpos IgG detectáveis.
O tratamento com CEREZYME deve ser feito com cautela nos pacientes que apresentaram sintomas de
hipersensibilidade ao produto.
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Reações anafilactoides foram relatadas em menos de 1% dos pacientes e, nesses casos, a continuação do
tratamento deve ser conduzida com cautela. A maioria desses pacientes continuou com sucesso o tratamento
após a redução da velocidade de infusão e do pré-tratamento com anti-histamínicos e / ou corticoides.
Precauções
Gerais
Em menos de 1% dos pacientes tratados com CEREZYME foi observada a ocorrência de hipertensão
pulmonar e pneumonia. Hipertensão pulmonar e pneumonia são complicações conhecidas da doença de
Gaucher e foram observadas tanto em pacientes que estavam ou não recebendo CEREZYME, portanto, não
foi estabelecida relação causal com o produto.
Pacientes com sintomas respiratórios e sem febre devem ser avaliados quanto à presença de hipertensão
pulmonar.
A terapia com CEREZYME deve ser conduzida por médicos experientes no tratamento de pacientes com
doença de Gaucher.
Recomenda-se cautela na administração de CEREZYME em pacientes previamente tratados com
Ceredase™ (alglucerase injetável), que apresentaram reações de hipersensibilidade e desenvolveram
anticorpos contra o medicamento.
Testes laboratoriais úteis para monitorar pacientes
Testes laboratoriais úteis para monitorar a resposta à terapia dos pacientes com doença de Gaucher incluem
avaliações hematológicas como níveis de hemoglobina e contagem de plaquetas.
Avaliações de biomarcadores também ajudam na monitorização dos pacientes; estes incluem quitotriosidase
e CCL18.
O monitoramento da resposta à terapia pelos pacientes com doença de Gaucher não deve ser limitados aos
testes laboratoriais descritos acima.
É altamente recomendável que os pacientes sejam monitorados periodicamente para a formação de anticorpo
IgG. Sugere-se que amostras basais de sangue sejam coletadas antes da primeira infusão, para servir como
parâmetro para os títulos de anticorpos em caso de ocorrência de eventos adversos significativos.
Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade
Não foram feitos estudos em seres humanos e animais para verificar o potencial efeito carcinogênico e
mutagênico de CEREZYME ou sobre a fertilidade.
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Gestação
Efeitos teratogênicos: não foram realizados estudos em animais sobre reprodução com CEREZYME. Não se
sabe se CEREZYME causa dano ao feto quando administrado a mulheres grávidas ou se pode afetar a
capacidade reprodutiva. CEREZYME não deverá ser administrado durante a gestação, exceto quando a
indicação e a necessidade são evidentes e o benefício potencial justifica substancialmente o risco.
CATEGORIA DE RISCO NA GRAVIDEZ: C. ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER
UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA OU DO CIRURGIÃO-
DENTISTA.
Lactação
Não se sabe se CEREZYME é excretado no leite humano. Entretanto, como muitas drogas o são, deve-se ter
cautela quando CEREZYME é administrado a mães que amamentam.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Uso em pacientes idosos
Não se sabe se CEREZYME age exatamente da mesma forma em idosos e adultos jovens. O médico deverá
observar cuidadosamente os efeitos do medicamento nesses pacientes.
Uso em pacientes pediátricos
A eficácia e a segurança de CEREZYME foram estabelecidas em pacientes com idade entre 2 e 16 anos. O
uso do produto nessa faixa etária é respaldado pela evidência de estudos clínicos adequados e bem
controlados de CEREZYME e Ceredase™
(alglucerase) em pacientes pediátricos e adultos e em dados
adicionais da literatura e da experiência pós-comercialização de longo prazo. CEREZYME foi administrado
em pacientes com menos de dois anos de idade, mas a eficácia e a segurança em pacientes nessa faixa etária
não foram estabelecidas.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Não há efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou utilizar maquinaria pesada com o uso de
CEREZYME.
Este medicamento pode causar doping devido à presença de manitol, que pode atuar como um agente
mascarante para outras substâncias que causam doping.
CEREZYME pode ser administrado mesmo após o paciente ter se alimentado. Não é aconselhável ingestão
de bebidas alcoólicas no dia da infusão.
Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa e interação com plantas medicinais.
Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-substância química (álcool e nicotina).
Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-exame laboratorial e não laboratorial.
Não foram realizados estudos formais de interação medicamentos-doenças.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAGEM
CEREZYME deve ser conservado entre 2 ºC e 8 ºC.
Prazo de validade
Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após reconstituição, manter CEREZYME armazenado entre 2 °C e 8 °C por até 12 horas. Quando
diluído em cloreto de sódio, 0,9% é estável por 24 horas, quando armazenado entre 2 ºC e 8 ºC.
CEREZYME é fornecido como pó liofilizado estéril, não pirogênico, branco a quase branco. Após
reconstituição, é um líquido límpido incolor, livre de material particulado.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Reconstituição de CEREZYME
No dia de uso, após determinada a quantidade correta de CEREZYME a ser administrada ao paciente, cada
frasco-ampola de CEREZYME deve ser reconstituído adequadamente com água para injeção, USP. Após
reconstituição, a concentração do produto é de 40 U/mL.
CEREZYME reconstituído deve ser inspecionado visualmente antes do uso. Sendo uma solução proteica,
uma leve floculação (descrita como fibras finas translúcidas) ocorre ocasionalmente após diluição. A
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solução diluída pode ser filtrada por meio de filtro de linha de 0,2 m durante a administração. Qualquer
frasco-ampola que apresente partículas opacas ou alteração da coloração não deve ser utilizado.
A concentração final e os volumes de administração estão demonstrados na tabela a seguir:
Frasco-ampola de
400 Unidades (U)
Volume da água estéril para reconstituição 10,2 mL
Volume final do produto reconstituído no frasco-ampola 10,6 mL
Concentração após reconstituição 40 U/mL
Volume a ser retirado 10,0 mL
Unidades de enzima no volume final retirado 400 Unidades
Como CEREZYME não contém substâncias conservantes, após reconstituição, os frascos-ampola devem ser
prontamente diluídos com cloreto de sódio 0,9% para injeção, USP, e não devem ser guardados para uso
posterior.
Caso não seja possível, depois de aberto e reconstituído com água para injeção, USP, CEREZYME
permanece estável por até 12 horas em refrigerador, sob temperatura entre 2 °C e 8 °C.
Diluição do produto CEREZYME reconstituído
Retirar um volume de 10,0 mL do frasco-ampola de 400 U e, imediatamente, diluir com solução de cloreto
de sódio 0,9% para injeção, USP, a um volume final de 100 mL a 200 mL, conforme a dose calculada a ser
administrada ao paciente. CEREZYME é administrado por infusão intravenosa durante 1 a 2 horas.
Técnicas de assepsia devem ser seguidas no procedimento de diluição.
Posologia
CEREZYME é administrado por infusão intravenosa durante uma a duas horas.
A posologia deve ser individualizada para cada paciente e pode variar de 2,5 U/kg de peso corporal três
vezes por semana até 60 U/kg a cada duas semanas. O esquema de 60 U/kg a cada duas semanas
corresponde à posologia utilizada na maioria dos dados disponíveis. A gravidade da doença pode indicar que
o tratamento deve ser iniciado com dose mais alta ou frequência maior de administração. Ajuste de dose
deve ser feito em bases individuais, podendo aumentar ou diminuir, dependendo do sucesso terapêutico
obtido, determinado pela avaliação rotineira completa das manifestações clínicas do paciente.
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A toxicidade relativamente baixa de CEREZYME combinada com a evolução da resposta por longos
períodos de tempo permitem que pequenos ajustes de posologia sejam feitos para evitar perdas com descarte
de frascos parcialmente utilizados. Assim, a dosagem administrada nas infusões pode ser ligeiramente
aumentada ou diminuída, visando utilizar cada frasco-ampola na totalidade, desde que a dose mensal não
seja alterada.
Doses de até 240 U/kg a cada duas semanas foram utilizadas em pacientes
A infusão de CEREZYME em casa pode ser considerada para os pacientes que toleraram bem as infusões
por vários meses. A decisão de transferir o paciente para infusão em casa deve ser feita após avaliação
e recomendação médica. A infusão de CEREZYME pelo paciente ou profissional de saúde em
casa requer treinamento por um profissional de cuidados de saúde em um ambiente com instalações clínicas
apropriadas. O paciente ou o profissional de saúde vão ser instruídos na técnica de infusão e da necessidade
de manutenção de um registro de tratamento. O paciente que apresentar eventos adversos durante a infusão
deve parar imediatamente o processo de infusão e buscar a ajuda de um profissional de saúde. As infusões
subsequentes podem precisar ocorrer em um ambiente com instalações clínicas apropriadas. A dose e a
velocidade de infusão devem permanecer constantes nas infusões domiciliares, e não podem ser alteradas
sem a supervisão de um profissional de saúde.
Nota: caso o paciente não compareça ou não realize a infusão no dia marcado, deverá fazê-lo em uma nova
data, o mais breve possível, pois a falha nas infusões ou a interrupção das mesmas não trarão os benefícios
esperados do tratamento.
Para controlar os sintomas da doença de Gaucher, é recomendado que o tratamento com imiglucerase
(CEREZYME) seja contínuo.
Desde a aprovação de CEREZYME em maio de 1994 nos EUA, a Genzyme vem mantendo um banco de
dados internacional pós-comercialização de eventos adversos relatados espontaneamente ou discutidos na
literatura médica. A porcentagem de eventos para cada termo de reação adversa relatada foi calculada
utilizando o número de pacientes dessas fontes como o denominador para o total de exposição dos pacientes
ao produto desde 1994. A exposição real dos pacientes é difícil de ser obtida, por causa da natureza
voluntária do banco de dados e à contínua inclusão e perda de pacientes durante o período de tempo
considerado. O número real de pacientes expostos a CEREZYME desde 1994 provavelmente é maior que o
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número estimado a partir dessas fontes de informação voluntárias e, portanto, as porcentagens calculadas
para as frequências das reações adversas provavelmente são maiores que as incidências reais.
Experiência adquirida em pacientes tratados com CEREZYME revelou que aproximadamente 13,8% dos
pacientes apresentaram eventos adversos considerados relacionados à administração da droga e que
ocorreram com aumento de frequência.
Reações comuns (≥1/100 e <1/10): dispneia*, tosse*, reações de hipersensibilidade, urticaria/angioedema*,
prurido* e exantema*
Reações incomuns (≥1/1.000 e <1/100): tontura, cefaléia, taquicardia*, cianose*, rubor*, hipotensão*,
vomito, náusea, dor abdominal, diarreia, dor nas costas*, desconforto, ardor, edema ou abscessos estéreis no
local da infusão, desconforto torácico*, febre, calafrio e fadiga.
Reações raras (≥1/10.000 e <1/1.000): reações anafilactóides.
*Sintomas sugestivos de hipersensibilidade ocorreram durante ou logo após as infusões. Pré-tratamento com
anti-histamínicos e/ou corticoides e redução da velocidade de infusão permitiram o uso continuo de
CEREZYME na maioria dos pacientes.
As taxas de incidência não podem ser calculadas a partir dos eventos adversos relatados espontaneamente no
banco de dados pós-comercialização. A partir desse banco de dados, os eventos adversos relatados mais
comumente em crianças (com idade entre 2 e 12 anos) incluíram: dispneia, febre, náusea, rubor, vômitos e
tosse, enquanto em adolescentes (> 12 até 16 anos) e em adultos (> 16 anos), os eventos mais comumente
relatados incluíram cefaleia, prurido e exantema.
Além das reações adversas que foram observadas nos pacientes tratados com CEREZYME, edema
periférico transitório tem sido relatado para essa classe terapêutica de droga.
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –
NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.
Doses de até 240 U/kg a cada duas semanas foram utilizadas em pacientes e, nesses casos, não foram
relatados sinais de toxicidade. Não existem relatos espontâneos ou clínicos de superdose. Em caso de
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superdose acidental ou intencional, deve-se monitorar o paciente e adotar medidas de suporte adequadas às
possíveis reações adversas.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.