Bula do Citoplatina para o Profissional

CITOPLATINA

Meizler UCB Biopharma S/A

Solução injetável

10 mL/mg

carboplatina

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Citoplatina solução injetável 10 mg/mL em embalagem contendo 1 frasco-ampola de 5 mL (50 mg).

Citoplatina solução injetável 10 mg/mL em embalagem contendo 1 frasco-ampola de 15 mL (150 mg).

Citoplatina solução injetável 10 mg/mL em embalagem contendo 1 frasco-ampola de 45 mL (450 mg).

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO INJETÁVEL APENAS POR VIA INTRAVENOSA

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada mL da solução injetável contém 10 mg de carboplatina.

Excipiente: água para injetáveis

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

A carboplatina, princípio ativo de Citoplatina solução injetável, faz parte da segunda geração de derivados da cisplatina que mostram atividade

antineoplásica contra uma série de malignidades.

Citoplatina (carboplatina) solução injetável está indicado no tratamento de estados avançados do carcinoma de ovário de origem epitelial (incluindo

tratamentos de segunda linha e paliativo em pacientes que já tenham recebido medicamentos contendo cisplatina). Está também indicado no tratamento do

carcinoma de pequenas células de pulmão, nos carcinomas espinocelulares de cabeça e pescoço e nos carcinomas de cérvice uterina.

Oitenta e oito pacientes com câncer epitelial de ovário fase IIB -III foram randomizados para receber em primeira linha cisplatina como único agente (100

mg/m2

) mensal ou carboplatina (400 mg/m2

) mensal de até 5 ciclos. Crossover para o análogo inverso ocorreu com a progressão ou a falta de resposta. O

número mediano de episódios de vômitos por ciclo com cisplatina foi 16 e com carboplatina 2 (p < 0,001). No braço cisplatina 27/40 (67,5 %)

desenvolveram toxicidade renal leve, 9/ 40 (22,5%) neurotoxicidade OMS grau 1 e 18/ 40 (45%) evidência de ototoxicidade em audiometria. No braço

carboplatina não foi observada neuro ou ototoxicidade e 1/40 (2,5%) desenvolveram toxicidade renal OMS grau 1. Mielossupressão e anemia foram mais

comuns com carboplatina, mas apenas um episódio de trombocitopenia grau IV foi visto com a primeira linha de carboplatina.

A taxa de resposta clínica (CR + PR) para a cisplatina foi de 19 /40 e para carboplatina 27/40. A sobrevida atuarial para o grupo cisplatina em 24 meses

foi de 50% e para o grupo de carboplatina 58%, sem diferença significativa. Carboplatina parece ser menos tóxica do que a cisplatina, com taxas de

sobrevida e resposta semelhantes1

.

Meta-análise de 17 ensaios clínicos randomizados, compreendendo 4.920 pacientes, que comparam regimes à base de platina como tratamento de primeira

linha para carcinoma de pequenas células de pulmão mostrou que regimes a base de platina foram associados com uma sobrevivência ligeiramente

superior em um ano (RR = 1,08, IC de 95 % 1,01-1,16, p = 0,03), melhor resposta parcial (RR = CI 1,11, 95 % 1,02-1,21, p = 0,02) e com um maior risco

de anemia, náuseas e neurotoxicidade. Regimes baseados em cisplatina melhoraram a sobrevida em 1 ano (RR = 1,16, 95% CI 1,06-1,27, p = 0,001),

resposta completa (RR = 2,29, 95% CI 1,08-4,88, p = 0,03) e resposta parcial (RR = 1,19, IC de 95% 1,07-1,32, p = 0,002), com um aumento do risco de

anemia, neutropenia, neurotoxicidade e náuseas. Por outro lado, os regimes baseados em carboplatina não aumentaram a taxa de sobrevivência em 1 ano

(RR = 0,95, 95% CI 0,85-1,07, p = 0,43). Houve diferença estatisticamente significativa entre o efeito da cisplatina em comparação com carboplatina (p =

0,05)2

Quinze pacientes com carcinoma de cabeça e pescoço recorrente, previamente tratados com quimioterapia de indução (Cisplatina e 5-FU), seguido por

quimio e radioterapia foram tratados com carboplatina AUC 5 e paclitaxel 175 mg/m2

por via intravenosa a cada 3 semanas. Todos os pacientes foram

avaliados quanto à resposta e toxicidade. Após três ciclos de quimioterapia, observou-se uma resposta completa (6,6%) e 7 respostas parciais (46,6%),

com uma taxa de resposta geral de 53,2% (IC 95 % 26,6-78,7 %). Doença estável foi observada em 2 pacientes (13,3%) e doença progressiva foi

observada em cinco pacientes (33,3 %). A toxicidade foi leve: foi registrado um caso de toxicidade G3 (neutropenia) e nenhum efeito colateral G4. Os

autores concluem que a combinação de carboplatina e paclitaxel foi bem tolerada e pode ser administrada com segurança a pacientes com carcinoma de

cabeça e pescoço recorrente como tratamento de segunda linha3

Referências:

1. Adams M et al. A Comparison of the Toxicity and Efficacy of Cisplatin and Carboplatin in Advanced Ovarian Cancer. Acta Oncologica 1989, Vol. 28,

No. 1 , Pages 57-60.

2. Rajeswaran A et al. Efficacy and side effects of cisplatin- and carboplatin-based doublet chemotherapeutic regimens versus non-platinum-based doublet

chemotherapeutic regimens as first line treatment of metastatic non-small cell lung carcinoma: A systematic review of randomized controlled trials. Lung

Cancer 2008, 59(1): 1-11.

3. Ferrari D et al. Safety and efficacy of the combination carboplatin and paclitaxel in patients (pts) with recurrent head and neck squamous cell carcinoma

(HNSCC). Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 24, No 18S (June 20 Supplement), 2006:

15534.

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacodinâmico: a carboplatina é um agente antineoplásico composto de platina.

Mecanismo de ação: a carboplatina se liga ao DNA através de ligações cruzadas nas duas cadeias, alterando a configuração da hélice e inibindo sua

síntese. O efeito é provavelmente independente do ciclo.

Propriedades farmacodinâmicas: a carboplatina é um composto de platina, cis-diamina (1,1-ciclobutanodicarboxil) platina, com efeito antineoplásico. As

propriedades bioquímicas são similares às da cisplatina.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção: Após dose única por via intravenosa, sob infusão por 60 minutos, a concentração plasmática de platina total e platina livre (ultra filtrada)

apresenta redução bifásica conforme cinética de primeira ordem. A meia-vida inicial da platina livre é da ordem de magnitude de 1 a 2 horas e a meia-vida

final é de 3 a 6 horas. A platina total tem a mesma meia-vida inicial, enquanto que a meia-vida final é mais baixa (aproximadamente 24 horas). Uma

relação aproximadamente linear entre a dose (na área de 300 – 500 mg/m2

) e a AUC plasmática de platina total e livre é atingida. Repetidas doses de

carboplatina durante 4 dias consecutivos não causam acúmulos de platina no plasma. Após 24 horas da administração da dose, 85% da platina plasmática

está ligada a proteínas.

Distribuição: o volume de distribuição para carboplatina é de 16 litros.

Eliminação: a carboplatina é excretada principalmente através da urina, na qual 30% da dose é secretada inalterada. Em pacientes com clearance de

creatinina de 60 mL/min ou mais, 65% e 70% da dose é recuperada após 12 e 24 horas respectivamente. O clearance total da carboplatina é de 4,4

litros/hora.

Dados de segurança pré-clínicos

A DL50 da carboplatina intravenosa é de 150 e 61 mg/kg para camundongos e ratos respectivamente e acima de 31,1 mg/kg para cães. Os principais

órgãos atingidos após administração única foram sistema hematolinfopoiético, rins e trato gastrintestinal. Efeitos tóxicos após repetidas doses foram

investigados em camundongos, ratos e cães. Os principais órgãos atingidos foram sistema hematolinfopoiético, trato gastrintestinal, rins, fígado e órgãos

reprodutivos de ambos machos e fêmeas.

O tratamento de ratos, machos e fêmeas, com carboplatina intravenosa antes do acasalamento e até a implantação, causou aumento da letalidade fetal e

diminuição de fetos vivos. O tratamento de ratas grávidas com carboplatina intravenosa durante a organogenese (dias 7 – 17) causou retardo no

desenvolvimento e crescimento fetal e crescimento pós-natal lento. O tratamento sem interrupção de ratas a partir do 17° dia de gravidez, passando pelo

período de amamentação, até o desmame, não causou qualquer efeito no nascimento, na viabilidade ou no desenvolvimento da prole.

Carboplatina apresentou-se genotóxica na maioria dos testes in vitro e in vivo que foram conduzidos.

Estudos de toxicidade demonstraram que o extravasamento da injeção causa necrose tissular.

A administração de Citoplatina (carboplatina) está contraindicada a pacientes com insuficiência renal grave, mielodepressão grave e/ou na presença de

sangramento volumoso. Está também contraindicada a pacientes com hipersensibilidade à carboplatina ou a outros compostos contendo platina (por

exemplo, cisplatina) e a pacientes grávidas ou que estejam amamentando.

Citoplatina é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres

grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente em caso de suspeita de gravidez.

Gerais

Citoplatina (carboplatina) deve apenas ser administrado sob constante supervisão de médicos experientes em terapia citotóxica. Monitoração cuidadosa

da toxicidade é mandatória, particularmente no caso de administração de altas doses.

A carboplatina é um fármaco altamente tóxico, com estreito índice terapêutico e é improvável que ocorra efeito terapêutico sem alguma evidência de

toxicidade.

Função da Medula Óssea

A supressão da medula óssea (leucopenia, neutropenia e trombocitopenia) é dose-dependente e é a toxicidade dose-limitante da carboplatina. Contagens

de células sanguíneas periféricas devem ser realizadas em intervalos frequentes (por exemplo, semanalmente) em pacientes que estão recebendo

carboplatina. Embora na dose recomendada a toxicidade hematológica da carboplatina seja moderada e reversível, mielossupressão grave (especialmente

trombocitopenia) pode ocorrer em pacientes com insuficiência renal e em pacientes que estejam concomitantemente recebendo ou que receberam

medicamentos mielosupressores ou terapia radioativa. O critério de ajuste de dose para pacientes que apresentam mielosupressão após uma dose de

carboplatina está descrito no item 8. Posologia e Modo de usar. O nadir (efeito deteriorante máximo) para as plaquetas verifica-se, em geral, entre os dias

14 e 21 após o tratamento inicial e, para os leucócitos, entre os dias 14 e 28. As contagens mínimas devem ser de 50.000/mm3

para as plaquetas e de

2.000/mm3

para os leucócitos. No caso de contagens inferiores, deve-se suspender a terapia até que haja recuperação completa, o que ocorre normalmente

em 5 a 6 semanas. Nos casos mais graves, pode ser necessária uma transfusão sanguínea de apoio, uma vez que a anemia é cumulativa. Como alternativa

para redução da dose, a administração da dose terapêutica total pode ser atrasada até a recuperação das contagens de neutrófilos e plaquetas (valores

maiores ou iguais a 2.000/mm3

e 100.000/mm3

, respectivamente). O tratamento da toxicidade hematológica grave pode requerer cuidados de suporte,

agentes anti-infecciosos para infecções complicadas, transfusões de produtos sanguíneos, resgate com medula óssea autóloga, transplante de células-

tronco periféricas e fatores estimulantes de colônia.

Função Renal

A carboplatina é excretada principalmente na urina e a função renal deve ser monitorada em pacientes que estejam recebendo este medicamento. O

clearance de creatinina parece ser a medida mais sensível para a função renal em pacientes que estão recebendo este medicamento. O critério de ajuste de

dose para pacientes que apresentam função renal prejudicada está descrito no item “Posologia”. Diferentemente da cisplatina, a hidratação pré e pós

tratamento não são necessárias com a carboplatina, que é um fármaco que possui um potencial de nefrotoxicidade baixo, entretanto, a terapia prévia com

cisplatina ou administração concomitante com outros fármacos nefrotóxicos (exemplo: antibióticos aminoglicosídeos) podem aumentar o risco de

nefrotoxicidade (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Sistema Nervoso Central / Funções Auditivas

Devem ser realizadas regularmente monitorações e avaliações neurológicas antes e após o tratamento, particularmente em pacientes previamente tratados

com cisplatina e em pacientes com mais de 65 anos de idade.

A toxicidade neurológica periférica é geralmente rara e branda. A carboplatina pode causar ototoxicidade cumulativa e a frequência e gravidade dos

distúrbios auditivos aumenta nos esquemas posológicos com altas doses ou doses repetidas, ou no caso de tratamento prévio com cisplatina (também

ototóxica). Audiogramas devem ser realizados antes do início da terapia e durante o tratamento ou quando houver sintomas auditivos. A deterioração

clinicamente importante da função auditiva pode requerer modificações da dose ou descontinuação da terapia.

Efeitos gastrintestinais

A carboplatina pode induzir emese. A incidência e gravidade da emese pode ser reduzida pelo pré-tratamento com antieméticos ou através da

administração da carboplatina em infusão intravenosa por 24 horas, ou como administração intravenosa em doses fracionadas em 5 dias consecutivos ao

invés de uma infusão única.

Inibidores seletivos dos receptores serotonérgicos do tipo 3 (5HT3) (exemplo: ondansetrona) ou benzamidas substituídas (exemplo: metoclopramida)

podem ser particularmente efetivos, e a terapia combinada pode ser considerada para pacientes que apresentam efeitos emetogênicos graves ou

persistentes.

Reações de hipersensibilidade

Assim como com outros compostos contendo complexos de platina, reações alérgicas à carboplatina foram relatadas. Os pacientes devem ser monitorados

quanto a possíveis reações alérgicas anafilactoides, e equipamento e medicações apropriados devem estar prontamente disponíveis para tratar tais reações

(por exemplo, anti-histamínicos, corticosteróides, epinefrina, oxigênio) sempre que Citoplatina for administrado.

Mutagenicidade e carcinogenicidade

Estudos em animais demonstraram que a carboplatina é mutagênica e teratogênica. A carboplatina pode causar dano fetal quando administrada a mulheres

grávidas. Não foi estudado o potencial carcinogênico da carboplatina, embora compostos com mecanismo de ação semelhante tenham sido relatados como

carcinogênicos.

Efeitos Imunossupressores / Aumento da suscetibilidade a infecções

Administração de vacinas vivas ou vivas-atenuadas em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos incluindo carboplatina pode resultar

em infecções sérias ou fatais. Vacinação com vacinas atenuadas deve ser evitada em pacientes recebendo Citoplatina. Vacinas mortas ou inativas podem

ser administradas, entretanto, a resposta a estas vacinas pode ser diminuída.

Uso em Crianças

Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia em crianças.

Uso em Idosos

Dos 789 pacientes inicialmente tratados no estudo de terapia combinada (NCIC e SWOG), 395 pacientes foram tratados com carboplatina em combinação

com a ciclofosfamida. Destes, 141 tinham mais que 65 anos de idade e 22 deles tinham 75 anos ou mais. Neste estudo a idade não foi um fator prognóstico

de sobrevivência. Em relação à segurança, pacientes idosos tratados com a carboplatina estavam mais propensos a desenvolver trombocitopenia grave

quando comparados aos pacientes mais jovens. Em dados combinados de 1942 pacientes (414 com 65 anos ou mais) que receberam a carboplatina como

agente único para diferentes tipos de tumores, uma incidência similar dos eventos adversos foi observada nos pacientes com 65 anos ou mais e em

pacientes com idade inferior a 65 anos. Outras experiências de relatos clínicos não identificaram respostas diferentes entre os pacientes idosos e os mais

jovens, mas a sensibilidade maior de alguns pacientes idosos não pode ser descartada. A função renal deve ser considerada na seleção da dose da

carboplatina devido à função renal dos idosos muitas vezes estar diminuída (vide item 8. Posologia e Modo de usar).

Uso durante a Gravidez

A carboplatina pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Citoplatina deve ser utilizado em mulheres grávidas apenas em

situações de risco de morte ou diante da impossibilidade de uso de medicamentos seguros ou quando outros medicamentos são ineficazes.

Caso Citoplatina seja utilizado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar durante o tratamento, a paciente deverá ser alertada sobre os riscos

potenciais para o feto. As mulheres em idade fértil devem ser alertadas a evitar a gravidez durante o tratamento com Citoplatina.

Uso durante a Lactação

Não está claramente estabelecido se a carboplatina ou seus metabólitos contendo platina são excretados no leite materno. No entanto, devido ao risco

potencial de reações adversas sérias em lactentes, caso o fármaco passe para o leite, a amamentação deve ser descontinuada durante a terapia.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Citoplatina (carboplatina) é, na maioria das vezes, utilizado em combinação com fármacos antineoplásicos que possuem efeitos citotóxicos similares.

Nessas circunstâncias, é provável a ocorrência de toxicidade aditiva.

O uso concomitante de Citoplatina e outros agentes mielossupressores ou radioterapia pode potencializar a toxicidade hematológica.

Uma incidência aumentada de vômitos tem sido relatada quando a carboplatina e outros fármacos emetogênicos são administrados concomitantemente ou

quando a carboplatina é administrada a pacientes recebendo terapia emetogênica prévia.

A administração concomitante de carboplatina e aminoglicosídeos resulta em risco aumentado de nefrotoxicidade e/ou ototoxicidade, e os fármacos

devem ser utilizados concomitantemente com cautela. O uso de outros fármacos nefrotóxicos resulta em potencialização dos efeitos renais pela

carboplatina.

A carboplatina interage com o alumínio levando à formação de um precipitado preto de platina e perda da potência. Kits de infusão intravenosa, agulhas,

cateteres e seringas contendo alumínio não devem ser utilizados para administração.

Citoplatina deve ser conservado em temperatura ambiente (15°C a 30°C), protegido da luz e da umidade. Não congelar.

Citoplatina tem validade de18 meses a partir da data de fabricação.

O medicamento é de uso único e qualquer solução não utilizada deve ser devidamente descartada.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, utilizar a solução assim que possível.

Citoplatina apresenta-se na forma de solução límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Citoplatina (carboplatina) pode ser administrado tanto como agente único ou em combinação com outros medicamentos antineoplásicos. Citoplatina

deve ser utilizado apenas por via intravenosa e deve ser administrado por infusão IV por um período de no mínimo 15 minutos.

A dose de carboplatina pode ser determinada através de: 1) Função Renal e 2) Área de superfície corporal.

1) Determinação de dose de carboplatina baseada na função renal:

Atualmente a maneira mais segura e aceitável de determinar a dose de carboplatina é através da função renal utilizando a TFG do paciente (taxa de

filtração glomerular) e da fórmula de Calvert para obter a AUC (área sob a curva) recomendada, normalmente no intervalo de 4 – 8 mg/mL x min,

dependendo do protocolo, status pré-tratamento, radioterapia concomitante ou comorbidades que possam afetar a função renal do paciente. Este método

considera o impacto do tratamento prévio na função renal, que pode requerer doses mais baixas para pacientes com função renal debilitada. A dosagem

por este método é calculado em “mg” e não por mg/m2

.

Fórmula de Calvert:

Dose total (mg) = (AUC estabelecida) x (TFG + 25).

2) Dose de carboplatina baseada na Área de Superfície Corporal:

Alternativamente, a dose pode ser baseada na área de superfície corporal do paciente (m2

). Se o paciente for obeso ou tiver grave retenção de fluidos, o

peso corporal ideal pode ser usado para estimar a dose.

Terapia como agente único

A dose única inicial recomendada é de 360 a 400 mg/m2

Terapia concomitante

A carboplatina tem sido utilizada concomitantemente com outros fármacos antineoplásicos e a posologia varia de acordo com o protocolo adotado. Deve

se realizar os ajustes de dose necessários, de acordo com o esquema posológico utilizado e com os resultados da monitorização hematológica. Em

combinação com outros agentes citotóxicos, a dose inicial de carboplatina recomendada é de 300 mg/m2

. Como regra geral, a administração de

Citoplatina deve ser feita em intervalos cíclicos de 4 semanas. A dose terapêutica de carboplatina deve ser ajustada de acordo com a situação da medula

óssea e função renal, conforme descrito a seguir:

Medula óssea: a determinação do nadir hematológico durante o tratamento com Citoplatina é recomendada para ajuste de dose. Para pacientes que

apresentem contagem de plaquetas e neutrófilos acima de 100.000 e 2.000/mm3

respectivamente, a dose de carboplatina pode ser aumentada 25%.

Entretanto, doses maiores que 125% da dose inicial não são recomendadas. Para pacientes que apresentem contagem de plaquetas e neutrófilos nos

intervalos de 100.000 a 50.000 e de 2.000 a 500/mm3

respectivamente, não é necessário ajuste de dose. Para pacientes que apresentem toxicidade

hematológica moderada a grave (como, por exemplo, contagem de plaquetas e neutrófilos abaixo de 50.000 e 500/mm3

respectivamente), uma redução de

dose de 25% deve ser considerada, tanto em terapia única como em terapia combinada.

Na presença de fatores de risco tais como baixo status de performance, terapias extensivas anteriores com mielossupressores e/ou idade superior a 65 anos,

a redução da dose de 20 – 25% é aconselhável; cuidados também são necessários quando Citoplatina for administrado a pacientes que receberam

previamente tratamento com fármacos nefrotóxicos, como a cisplatina.

A carboplatina interage com o alumínio levando à formação de um precipitado e perda da potência; portanto, não utilize materiais contendo partes de

alumínio na preparação ou administração de Citoplatina.

Antes da administração, inspecione visualmente se há material particulado ou descoloração na solução de Citoplatina. Quando diluídas, as soluções de

carboplatina são estáveis por 8 horas à temperatura ambiente (não superior a 25°C) ou por 24 horas sob refrigeração (2°C a 8°C), protegida da luz (vide

item 8. Posologia e Modo de usar - Cuidados de Administração).

Uso em Crianças

Não há informações suficientes que permitam recomendações posológicas específicas.

CUIDADOS DE ADMINISTRAÇÃO

A carboplatina interage com o alumínio constituinte de agulhas, seringas e cateteres, levando à formação de um precipitado e perda da potência.

Não se deve, portanto, utilizar materiais contendo partes de alumínio que possam entrar em contato com carboplatina na sua preparação ou

administração.

Antes de sua administração, esse produto pode ser diluído com solução glicosada a 5% para infusão, numa concentração de 0,1 mg/mL. Citoplatina

(carboplatina) não contém qualquer tipo de conservante. O produto é acondicionado em frascos-ampola para dose única e deve-se descartar qualquer

resíduo não utilizado. Para reduzir o risco de contaminação microbiana, recomenda-se que a diluição do produto para infusão seja realizada imediatamente

antes do uso e que o procedimento de infusão se inicie o mais rapidamente possível após a preparação da solução. Antes da administração, soluções de

Citoplatina devem ser inspecionadas visualmente quanto à presença de material particulado ou mudança na coloração. A infusão deve ser completada

dentro de 24 horas após a preparação e qualquer resíduo deve ser descartado.

Cuidados especiais para infusões IV prolongadas: a carboplatina diluída em solução de cloreto de sódio a 0,9% e armazenada a 25°C sofre degradação de,

aproximadamente, 5% da concentração inicial em 24 horas. Além disso, as soluções de cloreto de sódio a 0,9% não são consideradas apropriadas para a

infusão pelo risco de conversão à cisplatina, com possibilidade de aumento da toxicidade. Dessa forma, recomenda-se não diluir Citoplatina em solução

de cloreto de sódio a 0,9% quando se pretende realizar infusão IV prolongada.

Conservação

Citoplatina deve ser conservado em temperatura ambiente (15°C a 30°C), protegido da luz e da umidade. Não congelar.

O medicamento é de uso único e qualquer solução não utilizada deve ser devidamente descartada.

Precauções especiais de utilização e manipulação

Precauções usuais para manuseio e preparo de medicamentos citotóxicos devem ser realizados durante a reconstituição e administração de Citoplatina.

A equipe deve ser treinada com boas técnicas para reconstituição e manuseio. Não é recomendável a manipulação de agentes citotóxicos, como a

carboplatina, por mulheres grávidas.

A preparação deve ser realizada numa área reservada em fluxo laminar vertical, com a bancada de trabalho coberta com material descartável constituído

por papel absorvente de um lado e plástico de outro.

Deve-se tomar cuidado para evitar a inalação de partículas e a exposição da pele à carboplatina.

Roupas protetoras adequadas devem ser usadas, tais como, luvas de PVC, óculos de segurança, bata protetora e máscaras descartáveis.

Recomenda-se checar se os encaixes do conjunto de seringas estão firmes para evitar vazamentos.

Em caso de contato acidental com os olhos, lavar com água ou solução salina. Se a pele entrar em contato com o medicamento, lavar com muita água e,

nos dois casos, procurar auxílio médico. Procure imediatamente um médico caso Citoplatina seja ingerido ou inalado.

Todos os materiais, agulhas, seringas, frascos e outros itens que tiveram contato com medicamentos citotóxicos devem ser incinerados. Excreções também

devem ser tratadas da mesma forma. Superfícies contaminadas devem ser lavadas com grande quantidade de água.

Recomenda-se a utilização de seringas "Luer-Lock" ajustáveis e de largo diâmetro interno para minimizar a pressão e eventual formação de "aerossol". A

formação de "aerossol" pode ser diminuída pela utilização, durante a preparação, de agulha com vácuo.

CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO

Precauções especiais para eliminação dos materiais utilizados na preparação do produto

Os materiais utilizados na preparação das soluções de carboplatina, ou materiais usados para proteção corporal, devem ser colocados num saco de

polietileno duplamente selado e incinerados a 1100°C.

Procedimentos em caso de Extravasamento

Em caso de extravasamento, o acesso à área afetada deve ser restringido. Utilizar dois pares de luvas (borracha látex), máscara respiratória, bata protetora

e óculos de segurança. Limitar a extensão do extravasamento utilizando uma toalha absorvente ou grânulos adsorventes. Pode-se também utilizar ácido

sulfúrico 3M com permanganato de potássio 0,3M (2:1) ou hipoclorito de sódio 5%. Reunir o material absorvente/adsorvente e outros resultantes do

extravasamento e colocá-los num recipiente de plástico estanque, rotulando-o de acordo com o conteúdo. Os resíduos citotóxicos devem ser considerados

perigosos ou tóxicos e claramente rotulados “RESÍDUO CITOTÓXICO PARA INCINERAÇÃO A 1100°C”. Estes resíduos devem ser incinerados a essa

temperatura durante, pelo menos, 1 segundo. Lavar o restante da área de extravasamento com quantidade abundante de água.

Dose Omitida

Como Citoplatina é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o

paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a

eficácia do tratamento.

Muitos efeitos colaterais do tratamento com Citoplatina (carboplatina) são inevitáveis devido as suas ações farmacológicas. No entanto, os efeitos

adversos são geralmente reversíveis se detectados precocemente.

As reações adversas como relatadas para os vários sistemas são as seguintes:

Tumores benignos, malignos e inespecíficos: raros casos de desenvolvimento de leucemias mielóides agudas e síndromes mielodisplásicas foram

observados em pacientes que foram tratados com carboplatina, principalmente quando tratados em combinação com outros agentes potencialmente

leucemogênicos.

Sangue e sistema linfático: a principal toxicidade dose-limitante da carboplatina é a supressão da medula óssea, que é manifestada pela trombocitopenia,

leucopenia, neutropenia e/ou anemia. A mielosupressão é relacionada à dose. O nadir de plaquetas e leucócitos/granulócitos normalmente ocorre duas a

três semanas após a administração do fármaco. Recuperação é geralmente adequada a fim de permitir a administração subsequente de dose de carboplatina

após 4 semanas da administração anterior. Anemia (hemoglobina abaixo de 11 g/dL), que pode ser sintomática, ocorre em grande parte dos pacientes. Este

efeito pode ser cumulativo e transfusões podem ser necessárias particularmente em pacientes sob terapia prolongada (exemplo: mais de 6 ciclos). Sequelas

clínicas de medula óssea/toxicidade hematológica tais como febre, infecções, sepse/choque séptico e hemorragia podem ser observadas.

Metabolismo e nutrição: podem ocorrer anormalidades dos eletrólitos (hipocalemia, hipocalcemia, hiponatremia e/ou hipomagnesia).

Sistema nervoso: neuropatias periféricas podem ocorrer, principalmente na forma de parestesias e uma diminuição dos reflexos dos tendões profundos. O

efeito, mais comum em pacientes acima de 65 anos de idade, parece ser cumulativo, ocorrendo principalmente em pacientes recebendo terapia prolongada

e/ou naqueles que receberam terapia anterior com cisplatina. Os efeitos no sistema nervoso central também podem ocorrer. Em alguns casos a

neurotoxicidade observada com a carboplatina pode ser um efeito retardado da terapia prévia com cisplatina.

Olhos: anormalidades visuais, com perda visual transitória (que pode ser completa para luz e cores) ou outros distúrbios podem ocorrer em pacientes

tratados com carboplatina. Melhora e/ou recuperação total da visão geralmente ocorre dentro de semanas após a interrupção do fármaco. Cegueira cortical

foi relatada em pacientes com alteração de função renal recebendo altas doses de carboplatina.

Ototoxicidade: tinido e perda auditiva foram relatados em pacientes recebendo carboplatina. O risco de ototoxicidade pode ser aumentado pela

administração concomitante de outros fármacos ototóxicos (por exemplo, aminoglicosídeos).

Cardíaco: insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial coronariana isquêmica (por exemplo: infarto do miocárdio, parada cardíaca, angina e

isquemia do miocárdio).

Vascular: eventos cerebrovasculares.

Gastrintestinal: náuseas e/ou vômitos, que são geralmente leves a moderados em relação à gravidade, podem ocorrer dentro de 6 a 12 horas após a

administração de Citoplatina, podendo persistir por até 24 horas ou mais. Outras reações gastrintestinais como mucosite, diarreia, constipação e dor

abdominal também foram relatadas.

Hepatobiliar: podem ocorrer elevações leves e geralmente transitórias nas concentrações de fosfatase alcalina sérica, aspartato aminotransferase ou

bilirrubina. Anormalidades substanciais nos testes de funções hepáticas foram relatadas por pacientes tratados com carboplatina que receberam altas doses

de carboplatina e transplante autólogo de medula óssea.

Sistema imune: reações alérgicas a carboplatina têm sido relatadas. E incluem: reações de anafilaxia/anafilactoides, hipotensão, broncoespasmos e

pirexia. Reações de hipersensibilidade podem ocorrer em poucos minutos após administração intravenosa da carboplatina.

Pele e tecido subcutâneo: podem ocorrer raramente dermatites esfoliativas. Casos de rash eritematoso, pruridos, urticária e alopecia relacionados ao uso

de carboplatina têm sido observados.

Musculoesquelético e de tecido conectivo: mialgia / artralgia.

Renal e urinário: insuficiência renal aguda tem sido raramente reportada. Síndrome hemolítico-urêmica.

Elevações leves e transitórias de concentrações de creatinina sérica e de nitrogênio sanguíneo podem ocorrer.

Risco de nefrotoxicidade induzida pela carboplatina (como, por exemplo, clearance de creatinina diminuído) é maior em altas doses ou em pacientes

previamente tratados com cisplatina.

Geral: astenia, sintomas semelhantes à gripe e reações no local da injeção.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não há antídoto conhecido para a superdosagem com carboplatina. Portanto, todas as medidas possíveis devem ser tomadas para se evitar a

superdosagem, o que inclui estar ciente do perigo potencial de superdosagem, cálculo cuidadoso da dose a ser administrada e disponibilidade de recursos

diagnósticos e terapêuticos adequados. Superdosagem aguda com carboplatina pode resultar em aumento dos seus efeitos tóxicos esperados (por exemplo,

mielossupressão grave, vômitos e náuseas intratáveis, toxicidade neurosensorial grave, insuficiências renal e hepática, etc.) Pode ocorrer óbito. A

hemodiálise é efetiva e, mesmo assim, parcialmente, até 3 horas após a administração, uma vez que ocorre ligação rápida e extensiva da platina às

proteínas plasmáticas. Sinais e sintomas de superdosagem devem ser tratados com medidas de suporte. O uso de carboplatina em doses acima das

recomendadas tem sido relacionado com perda de visão.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

III) DIZERES LEGAIS

USO RESTRITO A HOSPITAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Registro no M.S. nº: 1.2361.0060

Farmacêutica Responsável:

Lenita A. Alves Gnochi

CRF-SP: 14.054

Fabricado por:

Cipla Ltd.

Plot No. S-103 a S-105 & S-107 a S-112

Verna Industrial Area, Verna

Salcette, Goa - India

Importado e Distribuído por:

Meizler UCB Biopharma S/A.

Endereço: Alameda Araguaia, 3833 - Tamboré

CEP.: 06455-000 - Barueri - SP

C.N.P.J.: 64.711.500/0001-14

0302013004 R2 Rev. Janeiro 2014

Histórico de alteração para bula20

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No.

Assunto Data do

N° do

Assunto Data de

aprovação

Itens de

bula21

Versões

(VP/VPS)22

Apresentações

relacionadas23

Submissão

atual

10457 -

SIMILAR

- Inclusão

Inicial de

Texto de

Bula –

RDC 60/12

08/01/2014

0011179/14-

1

Inclusão

inicial

VP e VPS

50mg/5mL – 1

frasco-ampola

150mg/15mL

– 1 frasco-

ampola

450mg/45mL

20

Informar os dados relacionados a cada alteração de bula que acontecer em uma nova linha. Eles podem estar relacionados a uma notificação, a uma petição de alteração de

texto de bula ou a uma petição de pós-registro ou renovação. No caso de uma notificação, os Dados da Submissão Eletrônica correspondem aos Dados da petição/notificação

que altera bula, pois apenas o procedimento eletrônico passou a ser requerido após a inclusão das bulas no Bulário. Como a empresa não terá o número de expediente antes do

peticionamento, deve-se deixar em branco estas informações no Histórico de Alteração de Bula. Mas elas podem ser consultadas na página de resultados do Bulário e deverão

ser incluídos na tabela da próxima alteração de bula.

21

Informar quais Itens de Bula foram alterados, conforme a RDC 47/09:

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES

COMPOSIÇÃO

PARA QUÊ ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?

INDICAÇÕES

RESULTADOS DE EFICÁCIA

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

CONTRAINDICAÇÕES

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

POSOLOGIA E MODO DE USAR

REAÇÕES ADVERSAS

SUPERDOSE