Bula do Cliane para o Profissional

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Cliane®

Bayer S.A.

Comprimidos revestidos

2 mg estradiol + 1 mg acetato de norestiterona

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estradiol

acetato de noretisterona

APRESENTAÇÃO:

Cartucho com 1 blíster-calendário com 28 comprimidos revestidos

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido de Cliane®

contém 2 mg de estradiol e 1 mg de acetato de

noretisterona.

Excipientes: lactose, amido, povidona, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, talco,

dióxido de titânio, pigmento de óxido de ferro vermelho

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

Cliane®

é indicado para o tratamento dos distúrbios decorrentes da deficiência estrogênica

(TRH), tais como sudorese e ondas de calor, incluindo profilaxia da osteoporose, e atrofia

urogenital em pacientes menopausadas há pelo menos um ano.

O efeito preventivo desta combinação sobre a perda óssea na pós-menopausa foi

demonstrado em numerosos estudos clínicos. Estudos de acompanhamento realizados por 10

anos indicaram aumento na densidade mineral óssea da espinha lombar durante os três

primeiros anos de tratamento e, posteriormente, a preservação da massa óssea. O tratamento

com TRH, por período prolongado, tem igualmente demonstrado reduzir o risco de fraturas

periféricas em pacientes na pós-menopausa.

Estudos observacionais e o estudo do “Women’s Health Initiative (WHI)” com estrogênios

equinos conjugados (EEC) associados ao acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugerem

uma redução na morbidade do câncer de cólon em mulheres na pós-menopausa que utilizam

TRH. No estudo WHI com monoterapia de EEC não foi observada uma redução no risco.

Não se sabe se estes dados também se estendem a outros medicamentos para TRH.

 Farmacodinâmica

Cliane®

contém estradiol (estrogênio natural humano) e acetato de noretisterona

(progestógeno sintético). O estradiol fornece reposição hormonal durante e após o climatério

e a adição do acetato de noretisterona impede o desenvolvimento de hiperplasia endometrial.

A maioria dos estudos clínicos demonstra que a administração oral de 17-beta-estradiol

associado ao acetato de noretisterona, nas quantidades contidas em Cliane®

, diminui o

colesterol total e triglicérides, assim como as lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C).

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Foi demonstrado que o uso prolongado de 17-beta-estradiol associado ao acetato de

noretisterona nas quantidades contidas em Cliane®

diminuem significativamente os

parâmetros bioquímicos do “turn-over” ósseo.

 Farmacocinética

Os estrogênios naturais, tais como o 17-beta-estradiol, são absorvidos rápida e

completamente pelo trato gastrintestinal. O estradiol é metabolizado no fígado e em outros

tecidos, em estrona, estriol e outros metabólitos. O estradiol é excretado na bile e reabsorvido

no intestino. Durante esta circulação êntero-hepática ocorre a metabolização do estradiol. 90-

95% do estradiol são eliminados na urina na forma de conjugados de glicuronídios e sulfatos

biologicamente inativos.

O acetato de noretisterona é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal e metabolizado

à noretisterona, a qual, por sua vez, é metabolizada e excretada na urina e fezes como

conjugados de glicuronídios e sulfatos. Aproximadamente metade da dose administrada é

recuperada na urina nas primeiras 24 horas.

A transformação da noretisterona em etinilestradiol in vivo tem sido descrita há muitos anos,

mas não foi determinada quantitativamente. Estudos recentes confirmaram que a

noretisterona é parcialmente metabolizada em etinilestradiol. A partir da administração oral

de um miligrama de acetato de noretisterona em humanos, é formado etinilestradiol em

quantidade equivalente a uma dose oral de aproximadamente 6 mcg.

Uma vez que a estrogenicidade da noretisterona já era conhecida e verificada na prática

clínica, a recente descoberta das suas características metabólicas não modifica as

recomendações de uso existentes.

 Dados de segurança pré-clínicos

Não há dados de segurança pré-clínicos que possam ser relevantes para o prescritor e que já

não estejam descritos em outros itens desta bula.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes que apresentem quaisquer

das seguintes condições abaixo:

- gravidez e lactação;

- sangramento vaginal não-diagnosticado;

- diagnóstico ou suspeita de câncer de mama;

- diagnóstico ou suspeita de condições pré-malignas ou malignas, dependentes de

esteroides sexuais;

- presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);

- doença hepática grave;

- tromboembolismo arterial agudo (por exemplo, infarto do miocárdio, acidente

vascular cerebral);

- presença de trombose venosa profunda, distúrbios tromboembólicos ou

antecedentes destas condições;

- alto risco de trombose venosa ou arterial;

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- hipertrigliceridemia grave;

- hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do medicamento.

Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez

durante o uso da TRH, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

Cliane

não pode ser usado como contraceptivo (vide item “Interações

medicamentosas").

Antes de iniciar a terapia, todas as condições/fatores de riscos mencionados a seguir

devem ser considerados quando se determina o risco/benefício do tratamento para cada

paciente.

Durante o uso da TRH, a terapia deve ser descontinuada imediatamente caso ocorra

qualquer uma das condições citadas no item Contraindicações, assim como nas

seguintes condições:

- enxaqueca ou cefaleias frequentes com intensidade fora do habitual que ocorram pela

primeira vez ou se houver quaisquer outros sintomas que sejam possíveis sinais

prodrômicos de oclusão cerebrovascular;

- recorrência de icterícia colestática ou prurido colestático que tenham surgido

inicialmente durante uma gravidez ou durante o uso anterior de esteroides sexuais;

- sintomas ou suspeita de um evento trombótico.

No caso de ocorrência ou agravamento das condições ou fatores de riscos descritos a

seguir, a análise individual do risco/benefício deve ser realizada novamente, levando-se

em consideração a possível necessidade de descontinuação da terapia.

O potencial para um risco sinérgico aumentado de trombose deve ser considerado

em mulheres que possuem uma combinação de fatores de risco ou apresentem um

fator de risco individual mais grave. Este risco aumentado pode ser maior que o

simples risco cumulativo de fatores. A TRH não deve ser prescrita quando a

avaliação risco/benefício for desfavorável.

 Tromboembolismo venoso

Estudos epidemiológicos e estudos controlados randomizados sugerem um aumento do

risco relativo de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), isto é, trombose

venosa profunda ou embolia pulmonar. Portanto, a relação risco-benefício deve ser

cuidadosamente avaliada em conjunto com a paciente quando se prescrever TRH para

mulheres que apresentem fator de risco para TEV.

Os fatores de risco geralmente reconhecidos incluem história pessoal ou familiar (a

ocorrência de TEV em um familiar em primeiro grau, em idade relativamente precoce,

pode indicar predisposição genética) e obesidade grave. O risco de TEV também

aumenta com a idade. Não há consenso sobre a possível influência de veias varicosas no

desenvolvimento de TEV.

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O risco de TEV pode estar temporariamente aumentado em casos de imobilização

prolongada, cirurgia de grande porte eletiva ou pós-traumática ou traumatismo

extenso. Dependendo da natureza da ocorrência e da duração da imobilização, deve-se

considerar a interrupção temporária da TRH.

 Tromboembolismo arterial

Dois grandes estudos clínicos realizados com estrogênios equinos conjugados (EEC)

combinados com acetato de medroxiprogesterona (AMP), em esquema de

administração contínua, indicaram um possível aumento do risco de cardiopatia

coronariana no primeiro ano de uso e nenhum benefício após este período. Um estudo

clínico abrangente, realizado com EEC administrados isoladamente, indicou um

potencial para redução da taxa de cardiopatia coronariana em mulheres com idade

entre 50 e 59 anos e nenhum benefício geral na população total estudada. Como

resultado secundário, verificou-se um aumento de 30 a 40% no risco de acidente

vascular cerebral em dois grandes estudos clínicos realizados com EEC administrados

isoladamente ou em combinação com AMP. Não se sabe se estes dados também se

aplicam a outros medicamentos para TRH ou para vias de administração não-oral.

 Doença da vesícula biliar

É conhecido o aumento da litogenicidade da bile provocado por estrogênios. Algumas

mulheres são predispostas a desenvolver doenças da vesícula biliar durante a terapia

estrogênica.

 Demência

Existe evidência limitada, observada em estudos clínicos realizados com produtos

contendo estrogênios equinos conjugados (EEC), de que a terapia hormonal pode

aumentar o risco de provável demência se iniciada em mulheres com idade igual ou

superior a 65 anos. O risco pode diminuir se o tratamento for iniciado próximo da

menopausa, como observado em outros estudos. Não se sabe se estes dados também se

estendem a outros medicamentos para TRH.

 Tumores

- Câncer de mama

Estudos clínicos e estudos observacionais relataram aumento do risco decâncer de

mama diagnosticado em mulheres que usaram TRH por vários anos. Estes resultados

podem ser devido ao diagnóstico precoce, aos efeitos da promoção do crescimento de

tumores preexistentes ou à combinação de ambos.

A estimativa para o risco relativo global de diagnóstico de câncer de mama fornecida

em mais de 50 estudos epidemiológicos variou entre um e dois, na maioria dos estudos.

O risco relativo aumenta com a duração do tratamento e pode ser menor ou

possivelmente neutro com medicamentos contendo somente estrogênios.

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Dois extensos estudos clínicos randomizados, realizados com estrogênios equinos

conjugados (EEC) administrados isoladamente ou em combinação com AMP em uso

contínuo, apresentaram riscos estimados de 0,77 (IC 95%: 0,59 – 1,01) ou de 1,24 (IC

95%: 1,01 – 1,54) após 6 anos de TRH. Não se sabe se o risco aumentado também se

aplica a outros medicamentos para TRH.

Aumentos similares em diagnóstico de câncer de mama são observados, por exemplo,

nos casos de atraso da menopausa natural, ingestão de bebida alcoólica ou adiposidade.

O aumento do risco desaparece dentro de poucos anos após a descontinuação do uso da

TRH.

A maioria dos estudos têm relatado que tumores diagnosticados em usuárias atuais ou

recentes de TRH tendem a ser mais bem diferenciados do que os verificados em não-

usuárias. Dados referentes à localização fora da área da mama não são conclusivos.

A TRH aumenta a densidade de imagens mamográficas, o que pode afetar

adversamente a detecção radiológica do câncer de mama em alguns casos.

- Câncer endometrial

A exposição prolongada a estrogênios administrados isoladamente aumenta o risco de

desenvolvimento de hiperplasia ou carcinoma endometrial. Estudos sugerem que a

adição apropriada de progestógeno na terapia elimina esse aumento no risco.

- Tumor hepático

Após o uso de hormônios como os contidos em medicamentos destinados à TRH, foram

observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente, tumores

malignos que, em casos isolados, ocasionaram hemorragias intra-abdominais com risco

para a vida da paciente. Se ocorrer dor no abdome superior, aumento do tamanho do

fígado ou sinais de hemorragia intra-abdominal, deve-se incluir tumor hepático nas

considerações diagnóstico-diferenciais.

 Outras condições

Não foi estabelecida uma associação geral entre o uso da TRH e o desenvolvimento de

hipertensão clínica. Foram relatados pequenos aumentos na pressão arterial em

usuárias de TRH; os aumentos clinicamente relevantes são raros. Entretanto, deve-se

considerar a descontinuação do tratamento em casos individuais de desenvolvimento e

manutenção de hipertensão clinicamente significativa durante a TRH.

Distúrbios moderados da função hepática, incluindo hiperbilirrubinemias, tais como as

síndromes de Dubin-Johnson ou de Rotor, necessitam de rigorosa supervisão, sendo

que a função hepática deve ser monitorada periodicamente. Em caso de alteração nos

indicadores da função hepática, deve-se descontinuar a TRH.

Mulheres com níveis moderadamente elevados de triglicérides necessitam de

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acompanhamento especial. A TRH, nestes casos, pode estar associada a um aumento

adicional do nível de triglicérides levando ao risco de pancreatite aguda.

Embora a TRH possa ter efeito na resistência periférica à insulina e na tolerância à

glicose, geralmente não há necessidade de alterar o regime terapêutico para pacientes

diabéticas que estiverem usando TRH. Entretanto, estas pacientes devem ser

cuidadosamente monitoradas durante a terapia.

Algumas pacientes podem desenvolver manifestações indesejáveis geradas pela

estimulação estrogênica durante a TRH, como sangramento uterino anormal. Se

durante a terapia ocorrer sangramento uterino anormal de forma frequente,

persistente ou recorrente, recomenda-se avaliação endometrial.

Leiomiomas uterinos (miomas) podem aumentar de tamanho sob a influência de

estrogênios. Caso seja observado este aumento, o tratamento deve ser descontinuado.

Se ocorrer reativação de endometriose durante a TRH, recomenda-se a descontinuação

do tratamento.

Se a paciente apresentar diagnóstico de prolactinoma, é necessário um

acompanhamento médico rigoroso, incluindo avaliação periódica dos níveis de

prolactina.

Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma, especialmente em mulheres com história de

cloasma gravídico. Mulheres com tendência a cloasma devem evitar exposição ao sol ou

à radiação ultravioleta enquanto estiverem em tratamento.

A ocorrência ou agravamento dos quadros abaixo foram relatados com o uso da TRH.

Embora não exista evidência conclusiva da associação com a TRH, as mulheres que

apresentarem alguma das condições abaixo e que estiverem em terapia de reposição

hormonal devem ser cuidadosamente monitoradas.

- epilepsia;

- doença benigna da mama;

- asma;

- enxaqueca;

- porfiria;

- otosclerose;

- lúpus eritematoso sistêmico;

- coreia menor.

Em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrogênios exógenos pode

induzir ou exacerbar sintomas de angioedema.

 Gravidez e lactação

A TRH é contraindicada durante a gravidez ou lactação. Se ocorrer gravidez durante a

utilização de Cliane®

, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente.

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Estudos epidemiológicos abrangentes realizados com hormônios esteroides utilizados

em contracepção e em terapia de reposição hormonal não revelaram risco aumentado

de malformação congênita em crianças cujas mães utilizaram hormônios sexuais antes

da gravidez, nem efeitos teratogênicos quando hormônios sexuais foram tomados de

forma inadvertida durante a fase inicial da gestação.

Pequenas quantidades de hormônios sexuais podem ser excretadas com o leite materno.

 Consultas / exames médicos

Antes de iniciar ou retomar o uso da TRH, é necessário obter a história clínica

detalhada e realizar exame clínico completo, considerando os itens descritos em

“Contraindicações” e “Advertências e precauções”; estes acompanhamentos devem ser

repetidos periodicamente durante o uso da TRH. A frequência e a natureza destas

avaliações devem ser baseadas em condutas médicas estabelecidas e adaptadas a cada

usuária, mas, em geral, devem incluir atenção especial à pressão arterial, mamas,

abdome e órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical de rotina.

 Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

A contracepção hormonal deve ser descontinuada quando for iniciada a TRH e a

paciente deve ser orientada a adotar medidas contraceptivas não-hormonais, se

necessário.

 Interações com outros medicamentos

Tratamentos prolongados com fármacos indutores de enzimas hepáticas como, por

exemplo, vários anticonvulsivantes e antimicrobianos podem aumentar a depuração

de hormônios sexuais e reduzir a eficácia clínica. Tais propriedades de indução de

enzimas hepáticas foram estabelecidas para hidantoínas, barbitúricos, primidona,

carbamazepina e rifampicina, assim como suspeita-se da existência dessas

propriedades também para oxcarbazepina, topiramato, felbamato e griseofulvina. A

indução enzimática máxima geralmente não ocorre antes da segunda ou terceira

semana, mas pode ser mantida por, no mínimo, 4 semanas após o término da terapia

com algum desses fármacos.

Em casos raros, níveis reduzidos de estradiol foram observados com o uso

concomitante de certos antibióticos (por exemplo, penicilinas e tetraciclina).

Substâncias que sofrem conjugação substancial como, por exemplo, o paracetamol,

podem aumentar a biodisponibilidade do estradiol pela inibição competitiva do

sistema de conjugação durante a absorção.

Em casos individuais, as necessidades de hipoglicemiantes orais ou insulina podem

ser alteradas como resultado do efeito sobre a tolerância à glicose.

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 Interação com bebidas alcoólicas

A ingestão aguda de bebidas alcoólicas durante a TRH pode ocasionar elevação nos

níveis de estradiol circulante.

 Alterações em exames laboratoriais:

O uso de esteroides sexuais pode influenciar os resultados de certos exames

laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiroidiana,

adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo,

globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas, parâmetros do

metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e fribrinólise.

Cliane®

deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da

umidade.

O prazo de validade de Cliane®

é de 36 meses a partir da data de sua fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”

“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.”

 Características organolépticas

Apresenta-se na forma de comprimidos revestidos rosas.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

 Como iniciar Cliane®

Mulheres que não utilizavam estrogênios ou que estão mudando de um produto

combinado contínuo podem iniciar o uso de Cliane®

a qualquer momento.

Para mulheres que estejam mudando de uma TRH contínua sequencial ou cíclica, deve-se

completar o ciclo atual da terapia utilizada antes de iniciar o uso de Cliane®

.

 Dose

Tomar um comprimido rosa por dia.

 Administração

Cada cartela contém o tratamento para 28 dias.

O tratamento é contínuo, isto é, após terminar a cartela atual, deve-se iniciar a próxima no dia

seguinte, sem intervalo entre as mesmas. Os comprimidos devem ser ingeridos com pequena

quantidade de líquido, sem mastigar.

Os comprimidos devem ser ingeridos todos os dias, preferencialmente no mesmo horário.

 Comprimidos esquecidos

Se ocorrer o esquecimento de um comprimido, deve-se ingeri-lo o quanto antes. Se o atraso

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for de mais de 24 horas, nenhum comprimido adicional deve ser ingerido. Pode ocorrer

sangramento se houver o esquecimento de vários comprimidos.

 Padrão de sangramento

Cliane®

é adequado apenas para pacientes cuja menopausa tenha ocorrido há pelo menos um

ano, isto é, que tenham apresentado seu último sangramento menstrual natural há pelo menos

um ano. Se Cliane

for administrado durante o período da perimenopausa, a probabilidade de

ocorrer sangramento de escape irregular é bastante elevada devido à possível atividade

hormonal cíclica dos ovários.

O tratamento com Cliane

destina-se a promover a terapia de reposição hormonal com

ausência de sangramento cíclico, porém pode ocorrer sangramento nos primeiros ciclos de

uso. Esse sangramento pode ser imprevisível, mas é pouco provável que seja excessivo. As

pacientes devem ser orientadas com relação a este fato e também informadas que o

sangramento deverá diminuir significativamente, cessando por completo na maioria dos

casos.

 Informações adicionais para populações especiais:

- Crianças e adolescentes

não é indicado para o uso em crianças e adolescentes.

- Pacientes idosas

Não existem dados que sugiram a necessidade de ajuste de dose em pacientes idosas. Para

mulheres com 65 anos ou mais, vide item “Advertências e precauções”.

- Pacientes com disfunção hepática

não foi especificamente estudado em pacientes com disfunção hepática. Cliane®

é contraindicado em mulheres com doença hepática grave (vide item

“Contraindicações”).

- Pacientes com disfunção renal

não foi especificamente estudado em pacientes com disfunção renal. Dados

disponíveis não sugerem a necessidade de ajuste de dose nesta população de pacientes.

“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”

As reações adversas mais graves que estão associadas à utilização da terapia de

reposição hormonal estão citadas no item “Advertências e precauções”.

Outras reações adversas que foram reportadas em usuárias da terapia de reposição

hormonal (dados pós-comercialização), mas para as quais a associação com Cliane®

não foi confirmada e nem descartada são:

Classificação por

sistema corpóreo

Comum

(≥1/100, <1/10)

Incomum

(≥1/1.000, <1/100)

Raro

(≥1/10.000,

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MedDRA v. 8.0 <1/1.000)

Distúrbios no

sistema imunológico

Reação de

hipersensibilidade

Distúrbios

metabólicos e

nutricionais

Aumento ou

diminuição do

peso corporal

psiquiátricos

Estados depressivos Ansiedade,

diminuição ou

aumento da libido

sistema nervoso

Cefaleia Tontura Enxaqueca

Distúrbios nos olhos Distúrbios visuais Intolerância às

lentes de contato

Distúrbios cardíacos Palpitações

gastrintestinais

Dor abdominal,

náusea

Dispepsia Distensão

abdominal,

vômito

Distúrbios cutâneos

e nos tecidos

subcutâneos

Erupção cutânea,

prurido

Eritema nodoso,

urticária

Acne, hirsutismo

sistema musculo-

esquelético e tecido

conectivo

Cãibras

musculares

sistema reprodutivo

e nas mamas

Sangramento

uterino/vaginal,

incluindo

gotejamento (as

irregularidades

do sangramento

geralmente

desaparecem com

a continuação do

tratamento)

Dor e sensibilidade

nas mamas

Dismenorreia,

secreção vaginal,

síndrome

semelhante a pré-

menstrual,

aumento das

mamas

Distúrbios e

condições gerais do

local da

administração

Edema Fadiga

Foi utilizado o termo MedDRA mais apropriado (versão 8.0) para descrever uma

determinada reação. Sinônimos ou condições relacionadas não foram listados, mas

também devem ser considerados.

Em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrogênios exógenos pode

induzir ou exacerbar sintomas de angioedema (vide “Advertências e precauções”).

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“Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br , ou para Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.”