Bula do Clopixol para o Profissional

Bula do Clopixol produzido pelo laboratorio Lundbeck Brasil Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento

O conteúdo abaixo foi extraído automaticamente da bula original disponibilizada no portal da ANVISA.

Bula do Clopixol
Lundbeck Brasil Ltda - Profissional

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BULA COMPLETA DO CLOPIXOL PARA O PROFISSIONAL

CLOPIXOL®

Lundbeck Brasil Ltda

Clopixol Comprimidos 10 mg e 25 mg

Clopixol Acuphase 50 mg/ mL (injetável)

Clopixol Depot 200 mg/ mL (injetável)

Comprimidos 10 mg e 25 mg

BULA DO PROFISSIONAL DE SAÚDE

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

CLOPIXOL ®

dicloridrato de zuclopentixol

APRESENTAÇÃO

COMPRIMIDOS REVESTIDOS

USO ADULTO

ADMINISTRAÇÃO

USO ORAL

CLOPIXOL® 10 mg comprimidos é apresentado em cartuchos de cartolina contendo 2 cartelas com 10

comprimidos cada; CLOPIXOL® 25 mg comprimidos é apresentado em cartuchos de cartolina contendo 2

cartelas com 10 comprimidos cada.

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido do CLOPIXOL® contém 11,82 mg e 29,55 mg de dicloridrato de zuclopentixol,

equivalente a 10 mg e 25 mg de zuclopentixol base (substância ativa desse medicamento), respectivamente.

Contém também os excipientes: amido, lactose monohidratada, celulose microcristalina, copolividona, glicerol a

85%, talco, óleo de mamona hidrogenado, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio,

óxido de ferro vermelho.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

O CLOPIXOL ACUPHASE® é indicado para:

O tratamento inicial das psicoses agudas, incluindo mania e exacerbações de psicoses crônicas.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA DADOS

DESEGURANÇAPRÉ-CLINICA

Toxicidade aguda

O zuclopentixol tem baixa toxicidade aguda.

Toxicidade crônica

Em estudos de toxicidade crônica não foram encontradas alterações preocupantes para o uso terapêutico do

zuclopentixol.

Toxicidade na reprodução

Num estudo de terceira geração em ratos um atraso no acasalamento foi observado. Uma vez acasalados, não

houve efeito sobre a fertilidade. Em um experimento onde zuclopentixol foi administrado através da alimentação,

o desempenho do acasalamento foi comprometido e observou-se redução na taxa de concepção.

Estudos na reprodução animal não demonstraram evidência de efeitos embriotóxicos ou teratogênicos. Em um

estudo peri/ pós-natal em ratos, doses de 5 e 15 mg/ kg/ dia resultaram em um aumento de natimortos, redução da

sobrevivência das crias e atraso no desenvolvimento dos filhotes.. O significado clínico destes resultados não é

claro e é possível que o efeito sobre os filhotes tenha sido devido à negligência maternal das ratas que foram

expostas a doses do zuclopentixol.

Mutagenicidade e carcinogenicidade

O zuclopentixol não tem potencial mutagênico ou cancerígeno. Em um estudo oncogênico em ratos com 30

mg/kg/dia durante dois anos (dose superior) resultou em ligeiro aumento (não estatístico) na incidência de

adenocarcinomas mamários, adenomas de ilhotas pancreáticas, carcinoma em mulheres e carcinomas da tiróide

parafoliculares. O pequeno aumento na incidência destes tumores é um achado comum para os antagonistas D2,

que aumentam a secreção da prolactina quando administrados nos ratos. As diferenças fisiológicas entre ratos e

seres humanos em relação à prolactina tornam a relevância clínica destes resultados incerta, mas admite-se como

não sendo um risco oncogênico para humanos.

Toxicidade local

Uma lesão muscular local é vista após a injeção de soluções aquosas de neurolépticos, o que inclui o

zuclopentixol. A lesão muscular mostra um grau muito maior após a aplicação de soluções aquosas de

neurolépticos do que após a de soluções oleosas do acetato e do decanoato zuclopentixol.

EFICÁCIACLÍNICAESEGURANÇA

O uso clínico de acetato de zuclopentixol destina-se ao tratamento inicial de psicoses agudas, mania e

exacerbações de psicoses crônicas.

Uma única injeção de acetato de zuclopentixol garante uma redução acentuada e rápida dos sintomas psicóticos.

A duração da ação é de 2 a 3 dias e normalmente apenas uma ou duas injeções são suficientes antes dos

pacientes iniciarem o tratamento com os comprimidos ou depot.

Além de causar uma redução significativa ou eliminação completa dos sintomas da esquizofrenia, tais como

alucinações, delírios e distúrbios mentais o zuclopentixol também tem um efeito significativo sobre os sintomas

como hostilidade, desconfiança, agitação e agressividade.

O zuclopentixol induz uma sedação transitória dose-dependente. No entanto, esta sedação inicial é normalmente

vantajosa na fase aguda da psicose, uma vez que acalma o paciente no período anterior ao efeito antipsicótico..

A sedação inespecífica é observada rapidamente após a injeção, é significativa após 2 horas e atinge o seu

máximo em cerca de 8 horas, após o que diminui substancialmente e continua fraca apesar de repetidas injeções.

Acetato de zuclopentixol é particularmente útil no tratamento de pacientes psicóticos, que são agitados,

inquietos, hostis ou agressivos

Psicoses agudas, exacerbação de psicoses crônicas e mania

Dois estudos1,2

randomizados, duplo-cegos, tiveram o haloperidol como comparador ativo. Em ambos estudos a

eficácia antipsicótica foi semelhante entre os medicamentos estudados, de acordo com os resultados obtidos na

BPRS e na CGI1,2

. Em um dos estudos1

, de 9 dias de duração, o acetato de zuclopentixol intramuscular foi

comparado ao haloperidol oral no tratamento de pacientes esquizofrênicos reagudizados. O acetato de

zuclopenthixol (50 a 150 mg) foi administrado intramuscular a cada 3 dias e o haloperidol oral (10 a 30 mg) três

vezes ao dia, com doses suplementares de ambas medicações administradas se necessário, em caso de agitação. A

dose média do haloperidol foi de 18,9 mg/dia em comparação a uma dose média de zuclopentixol de 117,6 mg a

cada 3 dias. Ambos medicamentos se mostraram eficazes. A sedação foi maior no grupo em uso do acetato de

Em um outro estudo3

multicêntrico, pacientes com esquizofrenia aguda, crônica reagudizada e com mania foram

avaliados por 6 dias após receber o acetato de zuclopentixol (50-200 mg a cada 24 a 72h) ou o haloperidol

intramuscular (5-10 mg, até 4 vezes ao dia) ou o zuclopentixol intramuscular (não-acetato; 10-20 mg, até 4 vezes

ao dia). No período do estudo, os pacientes em uso do acetato de zuclopentixol receberam de 1 a 4 injeções, os

em uso do haloperidol intramuscular de 1 a 26 injeções e em uso do zuclopentixol intramuscular (não-acetato) de

1 a 22 injeções. Os três tratamentos foram eficazes pela Escala de Avaliação Psiquiátrica Breve (BPRS). Os

pacientes em uso de haloperidol intramuscular apresentaram significativamente mais hipocinesia após 24h,

porém ao final do estudo não havia diferenças significativas entre os grupos3

.

Referências:

1) Chouinard G, Safadi G, Beauclair L. A double-blind controlled study of intramuscular zuclopenthixol acetate

and liquid oral haloperidol in the treatment of schizophrenic patients with acute exacerbation. J Clin

Psychopharmacol. 1994 Dec;14(6):377-84

2) Brook S et al. A Randomized Controlled Double Blind Study of Zuclopenthixol Acetate Compared to

Haloperidol in Acute Psychosis. Human Psychopharmacology 1998, 13:17-20.

3) Baastrup PC et al. A controlled Nordic multicentre study of zuclopenthixol acetate in oil solution, haloperidol

and zuclopenthixol in the treatment of acute psychosis. Acta Psychiatr Scand. 1993 Jan;87(1):48-58.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

MECANISMO DE AÇÃO

O zuclopentixol é um neuroléptico do grupo dos tioxantenos.

O efeito dos neurolépticos antipsicóticos está relacionado com o bloqueio dos receptores da dopamina, mas

possivelmente há uma contribuição do bloqueio dos receptores 5-HT (5-hidroxitriptamina). In vitro, o

zuclopentixol tem alta afinidade para os receptores de dopamina D1 e D2, por receptores alfa-1-adrenérgicos e

por receptores 5-HT2, mas não tem afinidade para receptores colinérgicos muscarínicos. Tem fraca afinidade

pelo receptor histaminérgico (H1) e nenhuma afinidade bloqueadora de alfa-2-adrenoreceptores.

In vivo, a afinidade com os sítios de ligação D2 é maior em relação à afinidade aos receptores D1. O

zuclopentixol provou ser um potente neuroléptico em todos os estudos conduzidos para verificar a atividade

neuroléptica (bloqueador de receptor de dopamina). A correlação é encontrada em modelos de teste in vivo, a

afinidade para os sítios de ligação da dopamina D2 in vitro e a média, em doses diárias antipsicóticas.

Como a maioria dos outros neurolépticos, o zuclopentixol aumenta os níveis de prolactina sérica.

Estudos farmacológicos mostraram um efeito pronunciado de quatro horas após a aplicação parenteral de

solução oleosa de acetato zuclopentixol. Um efeito um pouco acentuado foi registrado em um período de 1-3

dias após a injeção. Durante os dias seguintes, o efeito declinou rapidamente.

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

ABSORÇÃO

Pela esterificação do zuclopentixol com ácido acético, o zuclopentixol torna-se uma substância mais lipofílica, o

acetato de zuclopentixol. Quando dissolvido em óleo e injetado por via intramuscular, o éster difunde-se

lentamente a partir do óleo para a fase aquosa do corpo onde é rapidamente hidrolisado, liberando o

zuclopentixol ativo.

Após injeção intramuscular, a concentração sérica máxima é atingida em um período de 24-48 horas (em média

36 horas). A média de eliminação plasmática (refletindo a liberação a partir do depósito) é de uma meia-vida de

aproximadamente 32 horas.

DISTRIBUIÇÃO

O volume de distribuição aparente (Vd)β é cerca de 20 l/kg. A ligação às proteínas plasmáticas é de

aproximadamente 98-99%.

BIOTRANSFORMAÇÃO

O metabolismo do zuclopentixol ocorre através de três rotas principais: sulfoxidação, N-dealquilação da cadeia

lateral e conjugação com ácido glicurônico. Os metabólitos são desprovidos de atividade psicofarmacológica. O

zuclopentixol é dominante em relação aos metabolitos no cérebro e em outros tecidos.

ELIMINAÇÃO

A meia-vida (T ½ β) do zuclopentixol é de cerca de 20 horas e a depuração sistêmica média (Cls) é de

aproximadamente 0,86 l/min.

O zuclopentixol é excretado principalmente nas fezes, mas também (cerca de 10%) pela urina. Apenas 0,1% da

dose é excretada inalterada pela urina, o que significa que a carga da droga nos rins é insignificante.

O zuclopentixol é excretado em pequenas quantidades no leite materno. Em estado de concentração de

equilíbrio, a razão leite/plasma em mulheres tratadas por via oral ou com o decanoato é de cerca de 0,29.

LINEARIDADE

A cinética é linear. O nível sérico médio máximo do zuclopentixol correspondente a uma dose de 100 mg do

acetato de zuclopentixol é de 102 nmol/l (41 ng/ml). Três dias após a injeção, o nível sérico é cerca de um terço

do máximo, isto é, 35 nmol/l (14 ng/ml).

IDOSOS

Os parâmetros farmacocinéticos são amplamente independentes da idade dos pacientes.

FUNÇÃO RENAL REDUZIDA

Com base nas características acima descritas em relação à eliminação, é razoável supor que a função renal

reduzida não seja capaz de influenciar os níveis séricos do fármaco.

FUNÇAO HEPÁTICA REDUZIDA

Não há dados disponíveis.

POLIFORMISMO

Uma investigação in vivo demonstrou que algumas partes do metabolismo estão sujeitas ao poliformismo

genético da oxidação debrisoquina/esparteína (CYP2D6).

INÍCIO DE AÇÃO

O início da ação do CLOPIXOL ACUPHASE® se dá geralmente em 2 a 4 horas após a injeção intramuscular.

O efeito permanece por 2 a 3 dias no organismo.

4. CONTRAINDICAÇÕES

O CLOPIXOL ACUPHASE® é contraindicado em pacientes que apresentem hipersensibilidade à substância

ativa ou a qualquer um dos excipientes (ver COMPOSIÇÃO).

O CLOPIXOL ACUPHASE® também é contraindicado em pacientes com colapso circulatório, nível reduzido

de consciência devido a qualquer causa (por exemplo, intoxicação por álcool, barbitúricos ou opiáceos) ou

coma.

FERTILIDADE, GRAVIDEZ E LACTAÇÃO

GRAVIDEZ

Categoria de risco B: O acetato de zuclopentixol não deve ser administrado durante a gravidez, a menos que o

benefício esperado para a paciente supere o risco teórico para o feto.

Neonatos expostos a antipsicóticos (incluindo o decanoato de zuclopentixol) durante o último trimestre de

gravidez estão sob risco de reações adversas, incluindo sintomas extrapiramidais e/ou de descontinuação, que

podem variar em intensidade e duração após o parto. Existem relatos de agitação, hipertonia, hipotonia, tremores,

sonolência, dificuldade respiratória ou distúrbio alimentar. Consequentemente, recém-nascidos precisam ser

cuidadosamente monitorados.

Os estudos em animais apresentaram toxicidade reprodutiva (ver 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA – DADOS

DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA).

AMAMENTAÇÃO

Como o zuclopentixol é encontrado no leite materno em baixas concentrações, não é esperado que afete o bebê

quando são utilizadas doses terapêuticas. A dose ingerida pela criança é inferior a 1% do peso relacionado à dose

materna (em mg/kg). A amamentação pode ser mantida durante o tratamento com o acetato de zuclopentixol, se

considerada importante clinicamente; porém, é recomendada a observação frequente da criança, especialmente

nas primeiras quatro semanas após o parto.

FERTILIDADE

Em humanos, há relatos de efeitos adversos tais como hiperprolactinemia, galactorreia, amenorreia, disfunção

erétil e falha na ejaculação (ver 9. REAÇÕES ADVERSAS). Estes eventos podem ter um impacto negativo sobre

a função sexual feminina e/ ou masculina Ena fertilidade.

Se ocorrer hiperprolactinemia, galactorreia, amenorreia ou disfunções sexuais clinicamente significativa, a

redução da dose (se possível) ou a descontinuação deve ser considerada. Os efeitos são reversíveis com a

descontinuação.

A administração do zuclopentixol em ratos machos e fêmeas foi associada a um pequeno atraso no acasalamento.

Em um experimento onde zuclopentixol foi administrada através da alimentação, foi observada redução do

acasalamento e da taxa de concepção foi notada.

ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM

ORIENTAÇÃO MÉDICA OU DO CIRURGIÃO-DENTISTA.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A possibilidade de desenvolvimento de síndrome neuroléptica maligna (SNM) (hipertermia, rigidez muscular,

flutuação da consciência, instabilidade do sistema nervoso autônomo) existe com qualquer neuroléptico. O risco

é possivelmente maior com os agentes mais potentes. Pacientes com síndrome cerebral orgânica pré-existente,

retardo mental, abuso de álcool e opiáceos estão sobre-representados entre os casos fatais.

Tratamento da SNM: interrupção do neuroléptico; tratamento sintomático e o uso de medidas gerais de suporte.

Bromocriptina e dantroleno podem ser úteis.

Os sintomas podem persistir por mais de uma semana após a interrupção de neurolépticos orais e podem se

prolongar mais quando associados com as drogas de depósito.

Como outros neurolépticos, o acetato de zuclopentixol deve ser usado com precaução em doentes com síndrome

cerebral orgânica, convulsões e doença hepática avançada.

Tal como descrito para outros psicotrópicos, o acetato de zuclopentixol pode modificar as respostas da insulina à

glicose, sendo necessário o ajuste da terapia antidiabética em pacientes diabéticos.

Tal como acontece com outros fármacos pertencentes à classe terapêutica dos antipsicóticos, o acetato de

zuclopentixol pode causar prolongamento do intervalo QT. A persistência do intervalo QT prolongado pode

aumentar o risco de arritmias malignas. Portanto, o acetato de zuclopentixol deve ser usado com precaução em

indivíduos susceptíveis (com hipocalemia, hipomagnesia ou predisposição genética) e em doentes com história

de doenças cardiovasculares como, por exemplo, histórico de prolongamento do intervalo QT, bradicardia

importante (< 50 batimentos por minuto), infarto agudo do miocárdio recente, insuficiência cardíaca

descompensada ou arritmias cardíacas. O tratamento concomitante com outros antipsicóticos deve ser evitado

(ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Casos de tromboembolismo venoso (TEV) têm sido relatados com drogas antipsicóticas. Uma vez que os

pacientes tratados com antipsicóticos geralmente apresentam fatores de risco para TEV adquirido, todos os

possíveis fatores de risco para TEV devem ser identificados antes e durante o tratamento com o acetato de

zuclopentixol e medidas preventivas devem ser tomadas.

IDOSOS

Cerebrovascular

Um risco aproximadamente três vezes maior de eventos adversos cerebrovasculares com alguns antipsicóticos

atípicos foi observado em estudos clínicos placebo controlados, randomizados, em população com demência. O

mecanismo para este aumento do risco não é conhecido. Um aumento do risco não pode ser excluído para outros

antipsicóticos ou outras populações de pacientes. O acetato de zuclopentixol deve ser usado com precaução em

pacientes com fatores de risco para acidente vascular cerebral.

Aumento da mortalidade em idosos com demência

Dados de dois grandes estudos observacionais mostraram que idosos com demência que são tratados com

antipsicóticos têm um pequeno risco aumentado de morte comparado com aqueles que não são tratados. Não

existem dados suficientes para dar uma estimativa precisa da magnitude do risco, e a causa do aumento do risco

não é conhecida.

O acetato de zuclopentixol não é licenciado para o tratamento das alterações de comportamento relacionadas à

demência.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

CLOPIXOL ACUPHASE® tem ação sedativa. Os pacientes que utilizam medicamentos psicotrópicos podem vir

a ter algum comprometimento da atenção e da concentração em geral e devem ser advertidos quanto à sua

capacidade de dirigir ou operar máquinas.

DURANTE O TRATAMENTO, O PACIENTE NÃO DEVE DIRIGIR VEÍCULOS OU OPERAR

MÁQUINAS, POIS A SUA HABILIDADE E ATENÇÃO PODEM ESTAR PREJUDICADAS.

CRIANÇAS E ADOLESCENTES (<18 ANOS)

O CLOPIXOL ACUPHASE® não é recomendado para crianças e adolescentes, uma vez não há estudos

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Combinações que exigem precaução

O acetato de zuclopentixol pode aumentar o efeito sedativo do álcool e os efeitos dos barbitúricos e de outros

depressores do SNC.

Os neurolépticos podem aumentar ou diminuir o efeito de anti-hipertensivos; o efeito anti-hipertensivo da

guanetidina e de compostos semelhantes é reduzido.

O uso concomitante de neurolépticos e do lítio aumenta o risco de neurotoxicidade.

Os antidepressivos tricíclicos e os neurolépticos mutuamente inibem os seus metabolismos.

O acetato de zuclopentixol pode reduzir o efeito da levodopa e o efeito de outras drogas adrenérgicas.

O uso concomitante de metoclopramida e piperazina aumenta o risco de alterações extrapiramidais.

Uma vez que o zuclopentixol é parcialmente metabolizado pela CYP2D6, o uso concomitante de drogas que

inibem esta enzima pode levar à diminuição da depuração do zuclopentixol.

Aumentos no intervalo QT relacionados ao tratamento com antipsicóticos podem ser exacerbados pela co-

administração de outros fármacos que aumentam significativamente o intervalo QT. A co-administração dessas

drogas deve ser evitada, tais como:

- classe Ia e III de antiarrítmicos (ex.: quinidina, amiodarona, sotalol, dofetilide)

- alguns antipsicóticos (ex.: tioridazina)

- alguns macrolídeos (ex.: eritromicina)

- alguns anti-histamínicos (ex.: terfenadina, astemizol)

-alguns antibióticos da classe das quinolonas (ex.: gatifloxacina, moxifloxacina).

A lista acima não está completa e outros fármacos conhecidos por aumentar significativamente o intervalo QT

(ex.: cisaprida, lítio) devem ser evitados.

Drogas conhecidas por causar distúrbios eletrolíticos como diuréticos tiazídicos (hipocalemia) e as drogas

conhecidas por aumentar a concentração plasmática do acetato de zuclopentixol também devem ser utilizadas

com precaução, pois podem aumentar o risco de prolongamento do intervalo QT e de arritmias malignas (ver

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

ALTERAÇÕES TESTES LABORATORIAIS

CLOPIXOL ACUPHASE® pode alterar testes da função hepática (ver em REAÇÕES ADVERSAS).

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Guardar o CLOPIXOL ACUPHASE® em temperatura ambiente (entre 15ºC - 30ºC). Manter a ampola na

embalagem, protegendo-a da luz e do calor.

O prazo de validade do CLOPIXOL ACUPHASE® é de 24 meses e encontra-se gravado na embalagem

externa. Em caso de vencimento, inutilizar o produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

ASPECTO FÍSICO DO CLOPIXOL ACUPHASE®

CLOPIXOL ACUPHASE® é um líquido claro, levemente amarelado, praticamente livre de partículas.

CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS

CLOPIXOL ACUPHASE® não tem cheiro ou gosto.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe

alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

INSTRUÇÕES

O CLOPIXOL ACUPHASE® deve ser administrado por injeção intramuscular (IM) no quadrante superior

externo da região glútea. Volumes de injeção superiores a 2 ml devem ser distribuídos entre dois locais de

injeção. A tolerabilidade local é boa.

O CLOPIXOL ACUPHASE® não deve ser administrado por via intravenosa.

O CLOPIXOL ACUPHASE® não pode ser misturado na mesma seringa a outras medicações de depósito que

tenham outros veículos oleosos ( óleo de gergelim, por exemplo), porque isso pode causar mudanças definitivas

nas propriedades farmacocinéticas dos produtos envolvidos.

O CLOPIXOL ACUPHASE® somente pode ser misturado na mesma seringa com o CLOPIXOL DEPOT®

(decanoato de zuclopentixol), que possui o mesmo veículo, os triglicerídeos de cadeia média.

ADULTOS

A dose deve ser ajustada individualmente de acordo com a condição do paciente. A dose usual é de 50-150 mg

(1-3 ml), com aplicação intramuscular (IM), repetida se necessário, de preferência com um intervalo de tempo de

2-3 dias. Em alguns poucos pacientes uma injeção adicional pode ser necessária 24-48 horas após a primeira

injeção.

O acetato de zuclopentixol não se destina ao uso prolongado e a duração do tratamento não deve ser superior a

duas semanas. A dose máxima acumulada durante um tratamento de fase aguda não deve exceder 400 mg e o

número de injeções não deverá exceder a quatro.

Na terapia de manutenção, o tratamento deve ser continuado com o zuclopentixol oral ou com o decanoato de

zuclopentixol IM, seguindo as seguintes diretrizes:

1) Mudança para o zuclopentixol oral: 2-3 dias após a última injeção do acetato de zuclopentixol, para um

paciente que tenha sido tratado com 100 mg do acetato de zuclopentixol, deve ser iniciado uma dose

oral de 40 mg/dia, possivelmente em doses divididas. Se necessário, a dose pode ser aumentada em 10-

20 mg a cada 2-3 dias até 75 mg/dia ou mais.

2) Mudança para o decanoato de zuclopentixol: concomitantemente com a (última) injeção de acetato de

zuclopentixol (100 mg), uma dose de 200 a400 mg (1-2 ml) do decanoato de zuclopentixol 200 mg/ml

deve ser administrada por via intramuscular e posteriormente repetida a cada 2 semanas. Doses maiores

ou intervalos menores podem ser necessários. O acetato de zuclopentixol e o decanoato de

zuclopentixol podem ser misturados em uma mesma seringa e administrados em uma única injeção (co-

injeção). Doses subsequentes do decanoato de zuclopentixol e o intervalo entre as injeções podem ser

ajustados de acordo com a resposta do paciente.

PACIENTES IDOSOS (> 65 ANOS DE IDADE)

A dose pode necessitar ser reduzida em idosos. A dose máxima por injeção deve ser de 100 mg (veja

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

CRIANÇAS E ADOLESCENTES (<18 ANOS)

O CLOPIXOL ACUPHASE® não é recomendado para uso em crianças devido à falta de experiência clínica.

FUNÇÃO RENAL REDUZIDA

O CLOPIXOL ACUPHASE® pode ser administrado em doses usuais em pacientes com função renal reduzida.

FUNÇÃO HEPÁTICA REDUZIDA

Pacientes com comprometimento da função hepática devem receber metade da dose recomendada e, se possível,

uma determinação dos níveis séricos é aconselhável.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Os efeitos indesejáveis são, em sua maioria, dose-dependentes. A frequência e a gravidade são mais acentuadas

na fase inicial do tratamento e diminuem durante a continuação do tratamento.

Reações extrapiramidais podem ocorrer, especialmente, nos primeiros dias após uma injeção e na fase inicial do

tratamento. Na maioria dos casos, estes eventos adversos podem ser controlados satisfatoriamente através da

redução da dose e/ou do uso de medicamentos antiparkinsonianos. O uso profilático de rotina de medicamentos

antiparkinsonianos não é recomendado. Medicamentos antiparkinsonianos não aliviam a discinesia tardia e

podem agravá-la. Nestes casos é recomendada a redução da dose ou, se possível, a descontinuação da terapia

com o zuclopentixol. Nos casos de acatisia persistente, um benzodiazepínico ou o uso do propranolol podem ser

úteis.

As frequências dos efeitos adversos verificados com pacientes que utilizaram o CLOPIXOL ACUPHASE®

foram originadas da literatura e de relatos espontâneos. As frequências foram definidas como: muito comum

(>1/10), comum (>1/100 a <1/10), incomum (>1/1000 e <1/100), raro (>1/10000 e <1/1000), muito raro

(<1/10000), desconhecido (não pode ser estimado com os dados atuais).

Distúrbios do sangue e sistema

linfático

Raro trombocitopenia, neutropenia, leucopenia,

agranulocitose

Distúrbios do sistema imunológico Raro hipersensibilidade, choque anafilático

Distúrbios endócrinos Raro hiperprolactinemia

Distúrbios do metabolismo e

nutrição

Comum aumento do apetite, aumento de peso

Incomum diminuição do apetite, perda de peso

Raro hiperglicemia, intolerância à glicose,

hiperlipidemia

Distúrbios psiquiátricos Comum insônia, depressão, ansiedade, nervosismo,

sonhos anormais, agitação, diminuição da

libido

Incomum apatia, pesadelos, aumento da libido,

estados confusionais

Distúrbios do sistema nervoso Muito comum sonolência, acatisia, hipercinesia,

hipocinesia

Comum tremor, distonia, hipertonia, tontura,

cefaléia, parestesia, comprometimento da

atenção, amnésia, alterações da marcha

Incomum a Raro discinesia tardia, hiperreflexia, discinesia,

parkinsonismo, síncope, ataxia, distúrbio

da fala, hipotonia, convulsões, enxaqueca

Muito Raro síndrome neuroléptica maligna

Distúrbios oculares Comum distúrbio de acomodação visual, visão

anormal

Incomum crise oculógira, midríase

Distúrbios do ouvido e labirinto Comum vertigem

Incomum hiperacusia, tinnitus

Distúrbios cardíacos Comum taquicardia, palpitações

Raro prolongamento do intervalo QT

Distúrbios vasculares Incomum hipotensão arterial, fogachos

Muito Raro tromboembolismo venoso

Distúrbios respiratórios, torácicos e

mediastinais

Comum congestão nasal, dispnéia

Distúrbios gastrointestinais Muito comum boca seca

Comum hipersecreção salivar, constipação, vômito,

dispepsia, diarréia

Incomum dor abdominal, náuseas, flatulência

Distúrbios hepato-biliares Incomum testes de função hepática anormal

Muito Raro hepatite colestática, icterícia

Distúrbios da pele e do tecido

subcutâneo

Comum hiperidrose, prurido

Incomum erupção cutânea, reação de

fotossensibilidade, transtorno de

pigmentação, seborréia, dermatite, púrpura

Distúrbios musculoesqueléticos e

do tecido conjuntivo

Comum mialgia

Incomum rigidez muscular, trismo, torcicolo

Distúrbios renais e urinários Comum transtorno miccional, retenção urinária,

poliúria

Puerpério, gravidez e afecções

perinatais.

Desconhecido Síndrome de descontinuação por neonatos.

(ver Fertilidade, Gravidez e Lactação)

Distúrbios dos órgãos genitais e da

mama

Incomum problemas de ejaculação, disfunção erétil,

anorgasmia feminina, secura vulvovaginal

Raro ginecomastia, galactorreia, amenorreia,

priapismo

Distúrbios gerais e condições no

local de administração

Comum astenia, fadiga, mal estar, dor

Incomum sede, reação no local da injeção,

hipotermia, febre

Tal como acontece com outros fármacos pertencentes à classe terapêutica dos antipsicóticos, casos raros de

prolongamento do intervalo QT, arritmias ventriculares - fibrilação ventricular, taquicardia ventricular, Torsades

de Pointes e morte súbita inexplicada têm sido relatados para o acetato de zuclopentixol (ver ADVERTÊNCIAS

E PRECAUÇÕES).

A interrupção abrupta do acetato de zuclopentixol pode ser acompanhada por sintomas de descontinuação. Os

sintomas mais comuns são náuseas, vômitos, anorexia, diarréia, rinorréia, sudorese, mialgias, parestesias, insônia,

agitação, ansiedade e agitação. Os pacientes também podem experimentar vertigem, sentimentos alternados de

calor e frio, e tremores. Os sintomas começam geralmente dentro de 1-4 dias da descontinuação e diminuem no

prazo de 7 a 14 dias.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE

Devido à administração ser realizada por profissional de saúde, são improváveis que ocorram sintomas de

superdose.

Caso ocorram, os sintomas incluem sonolência, coma, distúrbios do movimento, convulsões, choque,

hipertermia/hipotermia. Alterações no ECG, prolongamento do intervalo QT, Torsades de Pointes, parada

cardíaca e arritmias ventriculares foram relatados quando foram administradas superdoses juntamente com outras

drogas conhecidas por afetar o coração.

CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE

O tratamento é sintomático e de suporte. Medidas de apoio aos sistemas respiratório e cardiovascular devem ser

instituídas. A epinefrina (adrenalina) não deve ser usada,pois pode resultar em uma maior redução da pressão

arterial. Convulsões podem ser tratadas com o diazepam e os distúrbios do movimento com o biperideno.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

Reg. MS nº 1.0475.0045.005-8

Farm. Resp.: Michele Medeiros Rocha – CRF-RJ 9597

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

Fabricado e embalado por H.Lundbeck A/S, Copenhague – Dinamarca

Importado e distribuído por Lundbeck Brasil Ltda.

Rua Maxwell, 116 – Rio de Janeiro – RJ

CNPJ: 04.522.600/0001-70

Central de Atendimento: 0800-282-4445

REG_00048110 v.2.0

Anexo B

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No.

Assunto

N° do

Data de

aprovação

Itens de bula Versões

(VP/VPS)

Apresentações

relacionadas

31/01/2014 0076591141

10458- MEDICAMENTO

NOVO - Inclusão Inicial de

Texto de Bula – RDC 60/12

Não se aplica Não se aplica Não se aplica Não se aplica Não se aplica VP/VPS Todas

07/05/2015

MEDICAMENTO NOVO –

10451- Notificação de

Alteração de Texto de Bula –

RDC 60/12

Não se aplica Não se aplica

ALTERAÇÃO NOS

CUIDADOS DE

CONSERVAÇÃO

RE 3610 de

15/09/14 e RE

2820 de 28/07/14

ARMAZENAMENTO

DO MEDICAMENTO

VP/VPS

Clopixol comprimidos e

Depot

Não se aplica Não se aplica Não se aplica Não se aplica

4. O QUE DEVO

SABER ANTES DE

USAR O CLOPIXOL®?

(VP); 4.

CONTRAINDICAÇÕES

(VPS)

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA

Toxicidade aguda

O zuclopentixol tem baixa toxicidade aguda.

Toxicidade crônica

Em estudos de toxicidade crônica não foram encontradas alterações preocupantes para o uso terapêutico do

zuclopentixol.

Toxicidade na reprodução

Num estudo de terceira geração em ratos um atraso no acasalamento foi observado. Uma vez acasalados, não houve

efeito sobre a fertilidade. Em um experimento onde zuclopentixol foi administrado através da alimentação, o desempenho

do acasalamento foi comprometido e observou-se redução na taxa de concepção.

Estudos na reprodução animal não demonstraram evidência de efeitos embriotóxicos ou teratogênicos. Em um estudo

peri/ pós-natal em ratos, doses de 5 e 15 mg/ kg/ dia resultaram em um aumento de natimortos, redução da sobrevivência

das crias e atraso no desenvolvimento dos filhotes. O significado clínico destes resultados não é claro e é possível que o

efeito sobre os filhotes tenha sido devido à negligência maternal das ratas que foram expostas a doses do zuclopentixol.

Mutagenicidade e carcinogenicidade

O zuclopentixol não tem potencial mutagênico ou cancerígeno. Em um estudo oncogênico em ratos com 30 mg/kg/dia

durante dois anos (dose superior) resultou em ligeiro aumento (não estatístico) na incidência de adenocarcinomas

mamários, adenomas de ilhotas pancreáticas, carcinoma em mulheres e carcinomas da tiróide parafoliculares. O pequeno

aumento na incidência destes tumores é um achado comum para os antagonistas D2, que aumentam a secreção da

prolactina quando administrados nos ratos. As diferenças fisiológicas entre ratos e seres humanos em relação à prolactina

tornam a relevância clínica destes resultados obscuros, mas admite-se como não sendo um risco oncogênico para

humanos.

Toxicidade local

Uma lesão muscular local é vista após a injeção de soluções aquosas de neurolépticos, o que inclui o zuclopentixol. A

lesão muscular mostra um grau muito maior após a aplicação de soluções aquosas de neurolépticos do que após a de

soluções oleosas do decanoato e do decanoato zuclopentixol.

EFICÁCIA CLÍNICA E SEGURANÇA

O uso clínico de decanoato de zuclopentixol destina-se ao tratamento de manutenção de pacientes psicóticos crônicos.

Resultados positivos também foram obtidos no manejo de pacientes hiperativos e agressivos com deficiência mental.

O decanoato de zuclopentixol induz a uma sedação transitória dose-dependente. No entanto, se o tratamento é mudado do

CLOPIXOL® comprimidos ou do CLOPIXOL ACUPHASE® para tratamento de manutenção com CLOPIXOL

DEPOT®, a sedação não será um problema. A tolerância a este efeito sedativo inespecífico desenvolve-se rapidamente.

O decanoato de zuclopentixol é particularmente útil no tratamento de pacientes psicóticos que são agitados, hostis ou

agressivos.

O decanoato de zuclopentixol permite o tratamento contínuo especialmente para os pacientes nos quais há dúvida em

relação à adesão ao uso de medicamentos prescritos por via oral. Desta forma, o decanoato de zuclopentixol previne as

freqüentes recaídas relacionadas à não-adesão ao uso de medicamentos por via oral.

EFICÁCIA

Esquizofrenia crônica

Um estudo1

de 9 meses de duração avaliou a eficácia clínica do decanoato de zuclopentixol (ZPT-D; 100 a 600 mg a cada

4 semanas) e do decanoato de haloperidol (HAL-D; 38 a 200 mg a cada 4 semanas) no tratamento de manutenção de

pacientes esquizofrênicos. Os pacientes foram previamente tratados por pelo menos 3 meses. Ambos os tratamentos se

mostraram eficazes; na Avaliação Global de Gravidade, na semana 24, a diferença entre os grupos de tratamento foi

favorável ao grupo em tratamento com o decanoato de zuclopentixol (p = 0,02) que também apresentou uma diminuição

estatisticamente significativa na Escala de Avaliação Psiquiátrica Breve (BPRS) desde a semana 12 até o final do estudo;

no grupo em tratamento com o haloperidol esta diferença só foi observada ao final do estudo.

Pelas escalas Simpson-Angus e UKU de efeitos adversos, ambos tratamentos causaram efeitos adversos de intensidade

leve e em pequena quantidade1

. No grupo em tratamento com o decanoato de zuclopentixol, o número de efeitos

adversos psíquicos, neurológicos e autonômicos diminuiu durante as 36 semanas; no em tratamento com o decanoato de

haloperidol o número de efeitos adversos psíquicos diminuiu, porém o de autonômicos aumentou. Ao final do estudo as

doses médias eram de 284 mg para o grupo do decanoato de zuclopentixol e de 92 mg para o grupo do decanoato de

haloperidol.

Em um outro estudo2

, de 12 meses de duração, o decanoato de clopentixol e o palmitato de flupentixol, ambos

neurolépticos de depósito do grupo dos tioxantenos, foram estudados no tratamento de manutenção de pacientes

esquizofrênicos crônicos, usando-se o intervalo de 4 semanas para as injeções. Em ambos os grupos foi observada uma

redução sintomatológica em todas escalas de avaliação utilizadas2

.

Também foi estudada a eficácia clínica do decanoato de clopentixol (ZPT-D) em comparação ao enatato de perfenazina

(PER-E) em pacientes esquizofrênicos crônicos, por 6 meses3

. O efeito de ambos tratamentos foi significativo segundo as

escalas de Avaliação Clínica Global (CGI), BPRS e de Observação da Enfermagem da Evolução de Pacientes Internados

(NOSIE-30). O ZPT-D apresentou diferença estatisticamente superior ao PER-E no item “desconfiança-hostilidade” da

BPRS e no item “interesse social” (NOSIE-30) 3

Referências

1) Wisted B et al. Zuclopentixol decanoate and haloperidol decanoate in chronic schizoprenia. Acta Psychiatr

Scand 1991; 84: 14-21.

2) Dencker SJ et al. Clopenthixol and flupenthixol depot preparations in outpatient schizophrenics. I. A one year

double-blind study of clopenthixol decanoate and flupenthixol palmitate. Acta Psychiatr Scand Suppl.

1980;279:10-28.

3) Ahlfors UG et al. Clopenthixol decanoate and perphenazine enanthate in schizophrenic patients. A double-blind

Nordic multicentre trial. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1980;279:77-91.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

MECANISMO DE AÇÃO

O zuclopentixol é um neuroléptico do grupo dos tioxantenos.

O efeito dos neurolépticos antipsicóticos está relacionado com o bloqueio dos receptores da dopamina, mas

possivelmente há uma contribuição do bloqueio dos receptores 5-HT (5-hidroxitriptamina). In vitro, o zuclopentixol tem

alta afinidade para receptores de dopamina D1 e D2, por receptores alfa-1-adrenérgicos e receptores 5-HT2, mas não

tem afinidade para receptores colinérgicos muscarínicos. Tem fraca afinidade pelo receptor histaminérgico (H1) e

nenhuma afinidade bloqueadora de alfa-2-adrenoreceptores.

In vivo, a afinidade com os sítios de ligação D2 é maior em relação à afinidade aos receptores D1. O zuclopentixol

provou ser um potente neuroléptico em todos os estudos conduzidos para verificar a atividade neuroléptica (bloqueador

de receptor de dopamina). A correlação é encontrada em modelos de teste in vivo, a afinidade para os sítios de ligação

da dopamina D2 in vitro e a média, em doses diárias antipsicóticas.

Como a maioria dos outros neurolépticos, o zuclopentixol aumenta os níveis de prolactina sérica.

Estudos farmacológicos demonstraram claramente que o decanoato zuclopentixol em óleo tem um efeito neuroléptico

prolongado e que a quantidade de medicamento necessária para manter um determinado efeito durante um longo

período é consideravelmente menor com o preparo do depósito do que com a administração oral diária de zuclopentixol.

Em termos de uso clínico, os achados em estudos farmacológicos podem indicar que um efeito neuroléptico prolongado

sem sedação evidente pode ser obtido com uma preparação de depósito. Além disso, é esperado que o risco de

interferência com os anestésicos seja reduzido.

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

ABSORÇÃO

Pela esterificação do zuclopentixol com ácido decanóico, o zuclopentixol torna-se uma substância mais lipofílica, o

decanoato de zuclopentixol. Quando dissolvido em óleo e injetado por via intramuscular, o éster difunde-se lentamente a

partir do óleo para a fase aquosa do corpo onde é rapidamente hidrolisado, liberando o zuclopentixol ativo.

Após injeção intramuscular, a concentração sérica máxima é atingida em um período de 3– 7 dias. Com uma meia-vida

estimada de 3 semanas (refletindo a liberação a partir do depósito), uma condição de estado estacionário será alcançada

após aproximadamente 3 meses de administração consecutivas.

DISTRIBUIÇÃO

O volume de distribuição aparente (Vd)β é cerca de 20 l/kg. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 98-

99%.

BIOTRANSFORMAÇÃO

O metabolismo do zuclopentixol ocorre através de três rotas principais: sulfoxidação, N-dealquilação da cadeia lateral e

conjugação com ácido glicurônico. Os metabólitos são desprovidos de atividade psicofarmacológica. O zuclopentixol é

dominante em relação aos metabolitos no cérebro e em outros tecidos.

ELIMINAÇÃO

A meia-vida (T ½ β) do zuclopentixol é de cerca de 20 horas e a depuração sistêmica média (Cls) é de aproximadamente

0,86 l/min.

O zuclopentixol é excretado principalmente nas fezes, mas também (cerca de 10%) pela urina. Apenas 0,1% da dose é

excretada inalterada pela urina, o que significa que a carga da droga nos rins é insignificante.

O zuclopentixol é excretado em pequenas quantidades no leite materno. Em estado estacionário, a razão leite/plasma em

mulheres tratadas por via oral ou com o decanoato é de aproximadamente 0,29.

LINEARIDADE

A cinética é linear. A média no estado estacionário do nível sérico do zuclopentixol correspondente a uma dose de 200

mg de decanoato de zuclopentixol a cada duas semanas é de cerca de 10 ng/ml (25 nmol/l).

IDOSOS

Os parâmetros farmacocinéticos são amplamente independentes da idade dos pacientes.

FUNÇÃO RENAL REDUZIDA

Com base nas características acima descritas em relação à eliminação, é razoável supor que a função renal reduzida não

seja capaz de influenciar os níveis séricos do fármaco.

FUNÇAO HEPÁTICA REDUZIDA

Não há dados disponíveis

POLIFORMISMO

Uma investigação in vivo demonstrou que algumas partes do metabolismo estão sujeitas ao polimorfismo genético da

oxidação debrisoquina/esparteína (CYP2D6).

RELAÇÃO FARMACODINÂMICA/ FARMACOCINÉTICA

Uma pré-injeção de soro (plasma) de concentração de 2,8-12 ng/ml (7-30 nmol/l) e uma relação max./min. de flutuação

de <2,5 é sugerido como uma orientação para o tratamento de manutenção de pacientes esquizofrênicos com um grau

baixo a moderado da doença. Farmacocineticamente uma dose de 200 mg a cada 2 semanas ou de 400 mg a cada 4

semanas de decanoato zuclopentixol é equivalente a uma dose oral diária de 25 mg zuclopentixol.

INÍCIO DE AÇÃO

Após a primeira aplicação do decanoato de zuclopentixol serão necessários 2 a 3 dias para o início de sua ação. A partir

de então, o decanoato de zuclopentixol deverá ser reaplicado a cada 2 a 4 semanas. Após repetidas aplicações mantém-

se um estado de equilíbrio.

Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.