Bula do Cloridrato de Raloxifeno produzido pelo laboratorio Laboratório Farmacêutico da Marinha
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
RALOXIFENO
(CLORIDRATO DE RALOXIFENO)
LABORATÓRIO FARMACÊUTICO DA MARINHA
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
60mg
BULA DO PROFISSIONAL DE SAÚDE
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LFM-RALOXIFENO 60mg
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
RALOXIFENO 60mg
DCB: CLORIDRATO DE RALOXIFENO
“Medicamento Genérico, Lei nº. 9.787, de 1999.”
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos de 60 mg: embalagens contendo 14, 28 e 350 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido contém: cloridrato de raloxifeno 60 mg, equivalente a 56 mg de raloxifeno em base livre.
Excipientes: lactose monoidratada, crospovidona. povidona, polissorbato 80, estearato de magnésio, hipromelose,
macrogol, dióxido de titânio.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Raloxifeno é indicado para prevenção e tratamento da osteoporose em mulheres após a menopausa e também para a
redução do risco de câncer de mama em mulheres na pós-menopausa com osteoporose.
A incidência de fraturas vertebrais foi significantemente reduzida. Embora a redução na incidência de fraturas não
vertebrais não seja significante, o risco de fraturas não vertebrais diminui com o aumento da exposição ao raloxifeno. No
momento de escolher entre o tratamento com raloxifeno ou com outras terapias para mulher após a menopausa, deve-se
levar em conta os sintomas da menopausa, os efeitos sobre os tecidos mamário e uterino e os riscos e benefícios
cardiovasculares.
a. Efeitos sobre o Esqueleto: A diminuição na disponibilidade de estrógeno, que ocorre na menopausa, leva a um aumento
marcante da reabsorção óssea, perda de osso e risco de fratura.
A perda de osso é particularmente rápida durante os primeiros dez anos da menopausa, quando o aumento compensatório
na formação óssea não é suficiente para restabelecer as perdas por reabsorção. Outros fatores de risco que podem causar
osteoporose são a menopausa precoce, osteopenia (pelo menos um desvio-padrão abaixo do pico de massa óssea),
compleição delgada, origem étnica caucasiana ou asiática e história familiar de osteoporose. Os tratamentos de reposição
geralmente revertem a reabsorção óssea excessiva. Nas mulheres pós-menopausadas, raloxifeno reduz a incidência de
fraturas, preserva a massa óssea e aumenta a densidade mineral óssea (DMO).
1. Incidência de fraturas: Em um estudo com 7.705 mulheres pós-menopausadas com idade média de 66 anos e com
osteoporose ou osteoporose com uma fratura vertebral pré-existente, o tratamento com raloxifeno por 3 anos reduziu a
incidência de fraturas vertebrais em 47% [risco relativo (RR) 0,53; intervalo de confiança (IC) 0,35-0,79; p < 0,001] e em
31% (RR 0,69; IC 0,56-0,86; p< 0,001) respectivamente. Quarenta e cinco mulheres com osteoporose ou 15 mulheres com
osteoporose com uma fratura existente precisariam ser tratadas com raloxifeno por 3 anos para evitar uma ou mais fraturas
vertebrais. O tratamento com raloxifeno por 4 anos reduziu a incidência de fraturas vertebrais em 46% (RR 0,54; IC 0,38-
0,75) e 32% (RR 0,68; IC 0,56-0,83) em pacientes com osteoporose ou com existência de fratura, respectivamente. Apenas
no quarto ano, raloxifeno reduziu o risco de novas fraturas vertebrais em 39% (RR 0,61; IC 0,43-0,88). Durante o quarto
ano, foi permitido em pacientes o uso concomitante de bifosfonato, calcitonina e fluoretos. Não foi demonstrado um efeito
em fraturas não vertebrais.
Todas as pacientes neste estudo receberam suplemento de cálcio e vitamina D.
Embora não estatisticamente significante, a incidência de fraturas não vertebrais diminuiu com o aumento da duração da
exposição ao raloxifeno comparada ao placebo.
2. Densidade Mineral Óssea (DMO): A eficácia de raloxifeno, administrado diariamente em mulheres pós-menopausadas
de até 60 anos, com ou sem útero, foi estabelecida em um período de tratamento de 24 meses nos estudos de prevenção e de
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36 meses nos estudos de tratamento. Essas mulheres eram menopausadas há 2 a 8 anos. Foram realizados três estudos
clínicos com 1.764 mulheres pós-menopausadas às quais foi administrado raloxifeno ou placebo. Em um dos estudos, as
mulheres haviam sido previamente histerectomizadas. Raloxifeno proporcionou aumentos significativos na densidade
mineral óssea do quadril, da coluna e do corpo inteiro em comparação ao placebo. Nos estudos clínicos, todos os indivíduos
receberam cálcio suplementar com ou sem vitamina D. Esse aumento da DMO foi, geralmente, de 2%, em comparação ao
placebo. Um aumento de DMO semelhante foi observado na população em tratamento. Em estudos de prevenção, a
porcentagem de mulheres que experimentaram aumentos ou diminuições na DMO durante a terapia com raloxifeno foi a
seguinte: na coluna vertebral houve uma diminuição em 37% e um aumento de 63%; no quadril houve uma diminuição em
29% e um aumento de 71%.
3. Farmacocinética do Cálcio: Raloxifeno e os estrógenos afetam de forma semelhante à remodelação óssea e o
metabolismo do cálcio. Raloxifeno está associado a uma redução da reabsorção óssea e a um balanço positivo de cálcio de
60 mg/dia, fundamentalmente devido à redução das perdas urinárias de cálcio.
4. Marcadores de Remodelação Óssea: Raloxifeno diminui a taxa de remodelação óssea como evidenciado pelos
marcadores bioquímicos de reabsorção e formação óssea.
5. Histomorfometria (Qualidade Óssea): Os ossos de pacientes tratadas com raloxifeno apresentaram-se
histologicamente normais, sem evidências de defeitos de mineralização, de osso desorganizado ou de fibrose medular.
Estes achados consistentemente demonstram que o mecanismo principal de ação do raloxifeno no osso é a inibição da
reabsorção óssea.
b. Efeitos no metabolismo dos lipídios e riscos cardiovasculares: Os estudos clínicos demonstraram que uma dose diária
de 60 mg de raloxifeno diminui significantemente o colesterol total (3 a 6%) e o LDL-colesterol (4 a 10%). Mulheres com
as maiores concentrações basais de colesterol tiveram as maiores reduções. As concentrações de HDL-colesterol e de
triglicérides não se modificaram significativamente. Raloxifeno aumentou significativamente a subfração de HDL-2
colesterol sérico e diminuiu significativamente o fibrinogênio sérico (6,71% após 3 anos de terapia com raloxifeno) e a
lipoproteína (a). No estudo de tratamento de osteoporose, menos pacientes tratadas com raloxifeno requereram, de forma
significante, início de terapia hipolipidêmica comparado ao placebo.
O tratamento com raloxifeno por 8 anos não afetou significantemente o risco de eventos cardiovasculares em pacientes
participantes do estudo de tratamento de osteoporose.
O risco relativo de episódios tromboembólicos venosos, observado durante o tratamento com raloxifeno, foi de 1,60 (IC
0,95-2,71) em comparação com o placebo e de 1,0 (IC 0,3-6,2) em comparação com estrógenos ou com terapia de
reposição hormonal. O risco de um evento tromboembólico foi maior nos primeiros 4 meses de terapia.
c. Efeitos no endométrio e assoalho pélvico: Nos estudos clínicos, raloxifeno não estimulou o endométrio de mulheres
pós-menopausadas. Comparado ao placebo, raloxifeno não foi associado com sangramento ou hemorragia uterina/vaginal,
ou hiperplasia endometrial. Foram avaliadas cerca de 3.000 ultrassonografias transvaginais realizadas em 831 mulheres
com diferentes doses e observou-se que não existiam diferenças na espessura endometrial das mulheres tratadas com
raloxifeno em comparação às tratadas com placebo. Depois de 3 anos de tratamento observou-se, mediante ultrassonografia
transvaginal, um aumento na espessura endometrial igual ou superior a 5 mm em 1,9% das 211 mulheres tratadas com 60
mg/dia de raloxifeno, em comparação com 1,8% das 219 mulheres que receberam placebo. Tampouco houve diferença na
incidência de sangramento uterino entre os grupos tratados com raloxifeno ou placebo.
As biópsias do endométrio efetuadas após 6 meses de tratamento com 60 mg/dia de raloxifeno demonstraram que não
ocorreu proliferação endometrial em nenhuma das pacientes. Além do mais, em um estudo no qual se administrou 2,5
vezes a dose diária recomendada de raloxifeno não se observou nem proliferação endometrial nem aumento no volume
uterino. No estudo de tratamento de osteoporose, a espessura endometrial foi avaliada anualmente numa parte da população
estudada (1.644 pacientes) por 4 anos. As medidas da espessura endometrial nas mulheres tratadas com raloxifeno não
foram diferentes da medida inicial após 4 anos de terapia. Não houve diferença entre as mulheres tratadas com raloxifeno e
placebo nas incidências de sangramento ou secreção vaginal. Menos mulheres tratadas com raloxifeno que as tratadas com
placebo precisaram de intervenção cirúrgica para prolapso uterino. Informações de segurança após 3 anos de tratamento
com raloxifeno sugerem que o tratamento com o raloxifeno não aumenta o relaxamento da cirurgia do assoalho pélvico.
Depois de quatro anos, raloxifeno não aumentou o risco de câncer de endométrio ou de ovários. Em mulheres pós-
menopausadas que receberam tratamento com raloxifeno por 4 anos, pólipos endometriais benignos foram relatados em
0,9% comparado com 0,3% em mulheres que receberam placebo.
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d. Efeitos no tecido mamário: raloxifeno não tem efeito proliferativo no tecido mamário. Entre todos os estudos placebo-
controlados, raloxifeno foi indistinguível do placebo com relação à frequência e gravidade de sintomas nas mamas
(inchaço, sensibilidade e dor na mama). Ao longo de 4 anos do estudo de tratamento de osteoporose (envolvendo 7.705
pacientes), o tratamento com raloxifeno comparado ao placebo reduziu o risco total de câncer de mama em 62% (RR 0,38;
IC 0,21–0,69), o risco de câncer de mama invasivo em 71% (RR 0,29; IC 0,13– 0,58) e o risco de câncer de mama invasivo
positivo para receptor de estrógeno (ER) em 79% (RR 0,21; IC 0,07–0,50). Raloxifeno não tem efeito no risco de câncer de
mama ER negativo. Estas observações suportam a conclusão que o raloxifeno não tem atividade agonista estrogênica
intrínseca no tecido mamário.
e. Efeitos na função cognitiva: Não foram observados eventos adversos na função cognitiva.
Descrição: Raloxifeno é um derivado benzotiofeno, que age como um Modulador Seletivo do Receptor Estrogênico
(SERM).
Propriedades Farmacodinâmicas: Como Modulador Seletivo do Receptor Estrogênico (SERM), o raloxifeno tem
atividade seletiva agonista ou antagonista sobre os tecidos que respondem ao estrógeno. Atua como agonista no osso e
sobre o metabolismo do colesterol (redução do colesterol total e do LDL-colesterol), porém age como antagonista sobre os
tecidos uterino e mamário.
Como os estrógenos, os efeitos biológicos do raloxifeno são mediados por sua ligação de alta afinidade aos receptores
estrogênicos e pela regulação da expressão gênica. Esta ligação provoca a expressão diferencial de múltiplos genes
regulados por estrógenos em diferentes tecidos. Dados recentes sugerem que o receptor estrogênico possa regular a
expressão gênica por, no mínimo, duas vias diferentes que são: ligante-tecido e/ou gene-específicos.
Propriedades Farmacocinéticas:
Absorção: O raloxifeno é absorvido rapidamente após administração oral. Aproximadamente 60% de uma dose oral é
absorvida. A biodisponibilidade absoluta é de 2%. A glucuronidação pré-sistêmica é ampla. O tempo para alcançar a
concentração plasmática máxima e a biodisponibilidade depende da interconversão sistêmica e do ciclo entero-hepático do
raloxifeno e de seus metabólitos glucuronizados.
Distribuição: O raloxifeno é amplamente distribuído no organismo. O volume de distribuição não é dose-dependente. O
raloxifeno e os conjugados monoglucuronídeos são altamente ligados às proteínas plasmáticas (98-99%), incluindo tanto a
albumina quanto a glicoproteína α-1 ácida.
Metabolismo: Raloxifeno sofre amplo metabolismo na primeira passagem hepática com formação de conjugados
glucuronídeos: raloxifeno-4’-glucuronídeo, raloxifeno-6-glucuronídeo e raloxifeno-6-4’-diglucuronídeo. Não foram
detectados outros metabólitos. Raloxifeno e seus conjugados glucuronídeos são interconversíveis pelo metabolismo
sistêmico reversível e ciclo entero-hepático, prolongando sua meia vida para 27,7 horas após administração oral.
Raloxifeno apresenta menos de 1% da soma das concentrações de raloxifeno e de seus metabólitos glucuronizados. Os
resultados de doses orais únicas de raloxifeno predizem a farmacocinética de doses múltiplas. Os aumentos das doses de
raloxifeno resultam em aumento proporcional pouco menor, na área sob a curva da concentração no plasma x tempo
(AUC).
Excreção: A maior parte da dose de raloxifeno e seus metabólitos glucuronizados são excretados principalmente nas fezes,
dentro dos 5 dias seguintes; menos de 6% da dose é excretada na urina como conjugados glucuronídeos.
Situações especiais:
Insuficiência renal: Menos de 6% da dose total é eliminada pela urina. Em um estudo farmacocinético foi observada uma
redução de 47% no clearance de creatinina ajustado à massa corporal sem gordura, resultando em uma redução de 17% no
clearance do raloxifeno e de 15% do clearance dos conjugados de raloxifeno.
Insuficiência hepática: Raloxifeno foi estudado como dose única em pacientes com cirrose e com bilirrubina sérica total
entre 0,6 e 2,0 mg/dL. As concentrações plasmáticas do raloxifeno foram aproximadamente 2,5 vezes superiores às dos
controles e se correlacionaram com as concentrações de bilirrubina. A segurança e a eficácia não foram avaliadas em
pacientes com insuficiência hepática.
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Raloxifeno é contraindicado em mulheres que estejam ou possam ficar grávidas. A terapia com raloxifeno durante a
gestação pode ser associada a um risco elevado de defeitos congênitos no feto.
Raloxifeno é contraindicado em pacientes com história atual ou pregressa de episódios tromboembólicos venosos,
incluindo trombose venosa profunda, embolia pulmonar e trombose de veia retineana.
Raloxifeno é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao raloxifeno ou aos excipientes do comprimido.
Gravidez Categoria X: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar
grávidas durante o tratamento.
Seu uso não é indicado para homens ou mulheres na pré-menopausa. Não há necessidade de ajuste de dose para idosos.
Não é recomendado o uso de raloxifeno em pacientes com insuficiência hepática ou com insuficiência renal moderada ou
grave.
Uso pediátrico: A eficácia e segurança não foram estabelecidas em pacientes menores de 18 anos.
Limitações na redução do risco de câncer de mama: Não há dados disponíveis sobre os efeitos de raloxifeno na
incidência de câncer de mama invasivo em mulheres com mutações hereditárias (BRCA1, BRCA2) que justifiquem a
indicação e a eficácia nestes casos. Raloxifeno também não é indicado para redução do câncer de mama não invasivo,
tratamento do câncer de mama invasivo ou redução do risco de recorrência.
Acidente vascular cerebral (AVC): O equilíbrio risco/benefício no uso de raloxifeno em mulheres na pós-menopausa
com histórico de acidente vascular cerebral (AVC) ou outros fatores de risco significantes de AVC, como acidente
isquêmico transitório ou fibrilação atrial, deve ser considerado quando raloxifeno for prescrito.
Em um estudo com mulheres pós-menopausadas com histórico de doença cardíaca coronariana ou com alto risco de
eventos coronarianos fazendo uso de raloxifeno, a incidência de AVC, infarto do miocárdio, hospitalização por síndrome
coronariana aguda (SCA), mortalidade por causa cardiovascular ou todas as mortalidades foram comparáveis ao placebo.
Entretanto, houve um aumento na mortalidade devido ao AVC. A incidência de mortalidade por AVC foi de 1,5/1.000
mulheres por ano para o grupo recebendo placebo versus 2,2/1.000 mulheres por ano para o grupo recebendo raloxifeno.
Eventos tromboembólicos venosos: Raloxifeno está associado a um risco maior de desenvolver episódio tromboembólico,
que é semelhante ao risco relacionado com a terapia de reposição hormonal. Deve-se levar em conta a relação
risco/benefício em todas as pacientes com risco de eventos tromboembólicos venosos de qualquer etiologia. O tratamento
com raloxifeno deve ser interrompido no caso de doença ou condição que leve a um período prolongado de imobilização. A
interrupção do tratamento deve ser feita o mais rápido possível no caso de doença ou 3 dias antes da imobilização ocorrer.
A terapia não deve ser reiniciada até que a condição inicial tenha sido resolvida e a paciente esteja plenamente móvel.
Insuficiência hepática: Raloxifeno é metabolizado primariamente no fígado. A eficácia de raloxifeno não foi estudada em
pacientes com insuficiência hepática. Raloxifeno foi estudado em dose única em pacientes com cirrose (Child Pugh Classe
A), com bilirrubina sérica variando na faixa de 0,6 a 2,0 mg/dL. As concentrações plasmáticas de raloxifeno foram
aproximadamente 2,5 vezes mais altas do que o grupo controle e relacionadas à concentração total de bilirrubina. Até que a
eficácia e segurança tenham sido avaliadas em pacientes com insuficiência hepática, o uso de raloxifeno não é
recomendado nesta população de pacientes. Bilirrubina sérica total, gama-glutamil transferase, fosfatase alcalina, TGO e
TGP devem ser monitoradas durante o tratamento se forem observados valores elevados.
Uso na pré-menopausa: Não há indicação para o uso de raloxifeno na pré-menopausa (ver CONTRAINDICAÇÕES).
Uso concomitante com terapia hormonal sistêmica: Informação de segurança sobre o uso concomitante de raloxifeno e
terapia hormonal sistêmica (estrógeno com ou sem progestina) é limitada e, consequentemente, o uso concomitante de
raloxifeno com estrógeno sistêmico não é recomendado.
Endométrio: Raloxifeno não está relacionado com proliferação endometrial. Qualquer sangramento uterino/vaginal
inesperado durante a terapia deve ser bem investigado.
Hipertrigliceridemia induzida por estrógeno: Em pacientes com uma história de hipertrigliceridemia induzida por
estrógeno oral (> 5,6 mmol/L) o raloxifeno pode estar associado a um aumento nos triglicérides séricos. Pacientes com esta
história médica devem ser monitoradas quanto aos triglicérides séricos quando estiverem usando o medicamento.
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Vasodilatação: Raloxifeno não é eficaz na redução de manifestações vasomotoras (rubores, calores ou ondas de calor)
associada com deficiência de estrógeno.
O uso de raloxifeno não está indicado em pacientes do sexo masculino.
Carcinogênese, mutagênese, danos à fertilidade: Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratas, foi observado
um aumento na incidência de tumores ovarianos de origem nas células teca-granulosas de fêmeas que receberam 279
mg/Kg/dia de raloxifeno. A exposição sistêmica (AUC) de raloxifeno nesse grupo foi aproximadamente 400 vezes maior
do que as mulheres pós-menopausadas que receberam uma dose de 60 mg. Em um estudo de carcinogenicidade de 21
meses em camundongos, houve um aumento na incidência de tumores das células intersticiais testiculares, de adenomas e
de adenocarcinomas prostáticos nos machos que receberam 41 ou 210 mg/Kg, e leiomioblastoma prostático nos machos
que receberam 210 mg/Kg. Em ratas que receberam de 9 a 242 mg/Kg (0,3 a 32 vezes a AUC em humanos), houve um
aumento na incidência de tumores ovarianos benignos e malignos derivados das células teca-granulosas e tumores benignos
de origem nas células epiteliais. Os roedores fêmeas nesses estudos foram tratadas durante o seu ciclo reprodutivo quando
os ovários estavam ativos e altamente responsivos à estimulação hormonal. Ao contrário dos ovários altamente responsivos
neste modelo de roedores, o ovário humano após a menopausa é relativamente não responsivo à estimulação de hormônios
reprodutores.
Raloxifeno não foi genotóxico em nenhum dos testes convencionais de rotina in vivo ou in vitro. Não ocorreram gestações
quando raloxifeno (≥ 5 mg/Kg) foi administrado a ratos machos e fêmeas antes e durante o acasalamento. Nas ratas fêmeas,
em doses administradas de 0,1 a 10 mg/Kg/dia, raloxifeno interrompeu o cio (ciclo do estro) durante o tratamento, mas os
acasalamentos férteis não foram retardados após o término do tratamento, apesar de ter ocorrido redução marginal no
tamanho da ninhada, aumento na duração da gestação e alteração no tempo de desenvolvimento neonatal. O tratamento
durante o período de pré-implantação de ratas fêmeas acasaladas retardou e/ou interrompeu a implantação embrionária,
resultando em gestação prolongada e redução no tamanho da ninhada, mas o desenvolvimento da ninhada até o desmame
não foi afetado. Estes efeitos reprodutivos são consistentes com o perfil farmacológico de raloxifeno (ver
CONTRAINDICAÇÕES).
Foram realizados estudos de teratologia em coelhas e ratas. Em coelhas observaram-se abortos e um baixo índice de
defeitos do septo ventricular (≥ 0,1 mg/Kg) e hidrocefalia (≥ 10 mg/Kg). Em ratas, ocorreu atraso no desenvolvimento
fetal, alterações nas paredes e cavidades do rim (≥ 1 mg/Kg).
Raloxifeno é um potente anti-estrógeno no útero das ratas e previne o crescimento de tumores mamários estrógeno-
dependentes em camundongos fêmeas e ratas.
Raloxifeno só deve ser usado em mulheres pós-menopausadas.
Uso durante a gravidez e lactação: Não deve ser tomado por mulheres com potencial para engravidar. Raloxifeno pode
causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida. Se essa droga for usada durante a gravidez ou se a paciente
ficar grávida enquanto estiver tomando esta droga, a paciente deve ser informada do dano potencial para o feto.
Raloxifeno não deve ser usado por mulheres lactantes (ver CONTRAINDICAÇÕES). Não se sabe se o raloxifeno é
excretado no leite humano (Raloxifeno pode afetar o desenvolvimento fetal).
Este medicamento pode causar doping.
Este medicamento contém LACTOSE. Portanto, deve ser usado com cautela em pacientes que apresentem
Raloxifeno não interage in vitro com a varfarina, fenitoína ou tamoxifeno. A coadministração de raloxifeno e varfarina não
altera a farmacocinética de nenhuma das duas drogas. Contudo, foram observadas pequenas diminuições no tempo de
protrombina; portanto, se raloxifeno for administrado junto com varfarina ou outro derivado cumarínico, o tempo de
protrombina deve ser monitorizado. Os efeitos sobre o tempo de protrombina podem aparecer após várias semanas do
início do tratamento com raloxifeno em pacientes que já estão em tratamento com anticoagulantes cumarínicos.
Raloxifeno não deve ser administrado junto à colestiramina, uma resina de troca aniônica, que reduz significativamente a
absorção e o ciclo entero-hepático do raloxifeno. Embora não tenha sido especificamente estudado, antecipa-se que
qualquer outra resina de troca aniônica terá um efeito similar.
Raloxifeno não afeta a farmacocinética da digoxina. A distribuição sistêmica de raloxifeno não é afetada pela
administração simultânea de carbonato de cálcio e de antiácidos que contenham alumínio ou hidróxido de magnésio. A
administração concomitante de ampicilina reduz as concentrações máximas de raloxifeno. Uma vez que a absorção total e a
eliminação de raloxifeno não são afetadas, raloxifeno pode ser administrado concomitantemente com a ampicilina.
A administração crônica de raloxifeno não afeta a farmacocinética da metilprednisolona dada em dose única.
A influência da administração concomitante de outros medicamentos na concentração plasmática de raloxifeno foi avaliada
nos estudos de prevenção e tratamento. As drogas frequentemente coadministradas incluíram: acetaminofeno, drogas anti-
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inflamatórias não esteroidais (tais como Aspirina®, ibuprofeno, naproxeno), antibióticos orais, antagonistas-H1 e H2 e
benzodiazepínicos. Não foram identificados efeitos clinicamente relevantes da coadministração desses fármacos sobre as
concentrações plasmáticas de raloxifeno.
O uso concomitante de preparações vaginais estrogênicas foi comum no programa de estudos clínicos. Não foi notada
interação e, comparado ao placebo, não houve aumento no uso nas pacientes tratadas com raloxifeno.
Durante o tratamento com raloxifeno comumente são observadas as seguintes alterações séricas: aumento da subfração
HDL-2 do colesterol e da apolipoproteína A1 e redução do colesterol total, LDL colesterol, fibrinogênio, apolipoproteína B
e lipoproteína (a). Raloxifeno aumenta discretamente as concentrações de hormônios ligados à globulinas, incluindo
globulinas ligadas aos esteroides sexuais (SHBG), globulinas ligadas à tiroxina e globulinas ligadas aos corticosteroides,
com aumentos correspondentes na concentração hormonal total. Essas alterações não afetam as concentrações dos
hormônios livres correspondentes.
Nenhum estudo clínico foi conduzido com o propósito de investigar a possível interação entre raloxifeno e fitoterápicos,
nicotina, álcool, exames laboratoriais e não laboratoriais.
Não existe interação entre raloxifeno e alimentos. Portanto, pode ser administrado independente das refeições.
O produto deve ser guardado em temperatura ambiente (15 a 30ºC) e protegido da luz, calor e umidade. Nestas condições, o
prazo de validade do produto é de 24 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto físico: Raloxifeno é apresentado como comprimido revestido, circular, biconvexo liso, de coloração branca.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
A posologia recomendada é um comprimido de raloxifeno (60 mg de cloridrato de raloxifeno) uma vez ao dia,
administrado por via oral, podendo ser tomado a qualquer hora do dia, independente das refeições. Não é necessário o
ajuste de dose para pacientes em idade avançada.
Em mulheres com uma dieta baixa em cálcio e vitamina D, recomenda-se administrar suplementos dessas substâncias.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Dados de Estudos Clínicos
Vasodilatação foi comumente observada em pacientes tratadas com placebo e foi moderadamente aumentada em pacientes
tratadas com raloxifeno. A maioria das reações adversas que ocorreram durante os estudos clínicos foram leves e não
requereram a descontinuação da terapia. Os principais eventos adversos do raloxifeno e suas frequências são mostrados nas
duas tabelas a seguir:
Tabela 1. Frequência de tromboembolismo venoso em pacientes tratadas com raloxifeno (60 mg/dia), através de estudos
placebo-controlados com no mínimo 6 meses de duração.
Estudo clínico Frequência: RALOXIFENO Frequência: placebo
Mulheres na pós-menopausa:
estudos clínicos de tratamento e
prevenção da osteoporose
3,05/1.000 pacientes - ano
(0,9% incidência cumulativa)ª
0,81/1.000 pacientes - ano
(0,2% incidência cumulativa)ª
doença cardíaca coronariana
documentada ou risco elevado
de eventos coronarianos.
3,88/1.000 pacientes - ano
(2,0% incidência cumulativa)b
2,70/1.000 pacientes - ano
(1,4% incidência cumulativa)b
a Duração mediana de exposição foi de 42 meses.
b Duração mediana de exposição foi de 61 meses.
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Reação incomum (> 0,1% < 1%): Tromboembolismo venoso (TEV) inclui trombose venosa profunda, embolia pulmonar
e trombose da veia retineana. Podem ocorrer também outros eventos de tromboembolismo venoso.
Tabela 2. Frequência de reações adversas em estudos clínicos placebo-controlados (Raloxifeno 60 mg/dia).
Evento Tratamento da
osteoporose
Frequência (%)
Prevenção da
Doença cardíaca
coronariana ou risco
elevado de eventos
coronarianos
Vasodilatação
Reação muito comum (> 10%)
9,7 24,3 7,8
Tromboflebite superficial
Reação incomum (> 0,1% < 1%)
1,3 0,2ª 1,0
Cãibras/espasmos musculares
Reação comum (> 1% < 10%)
7,0 5,5 12,1
Edema periférico
5,2 3,1 14,1
Colelitíase
1,5𝑏 1,0𝑏 3,3𝑐
a Relato de um paciente tratado com raloxifeno.
b Nos estudos clínicos de prevenção e de tratamento da osteoporose, raloxifeno não diferenciou estatisticamente do
placebo.
c Taxas de colecistectomia de raloxifeno (2,3%) não apresentaram diferenças estatisticamente significantes, do placebo
(2,0%).
Eventos Relatados Pós-lançamento
Distúrbio do Sistema Linfático e Sanguíneo:
Reação muito rara (< 0,01%): trombocitopenia.
Distúrbios Gastrointestinais:
Reação muito rara (< 0,01%): sintomas gastrointestinais tais como náusea, vômito, dor abdominal e dispepsia.
Distúrbios Gerais e Condições do Local de Administração:
Reação rara (> 0,01 e < 0,1%): edema periférico.
Investigação:
Reação muito rara (< 0,01%): aumento da pressão sanguínea.
Distúrbios do Sistema Nervoso:
Reação muito rara (< 0,01%): dor de cabeça, incluindo enxaqueca.
Distúrbios do Tecido Subcutâneo e da Pele:
Reação muito rara (< 0,01%): erupção da pele.
Distúrbios da Mama e do Sistema Reprodutor:
Reação muito rara (<0,01%): leves sintomas das mamas tais como dor, aumento e sensibilidade.
Distúrbios Vasculares:
Reação rara (> 0,01 e < 0,1%): reação tromboembólica venosa;
Reação muito rara (< 0,01%): reação tromboembólica arterial.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível
em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal e entre em
contato com o setor de Farmacovigilância do Laboratório Farmacêutico da Marinha pelo telefone (21) 3860-2859.
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Em estudos clínicos, não foi relatada superdose com raloxifeno. Em estudos clínicos de 8 semanas, doses diárias de 600 mg
por dois meses foram bem toleradas.
Em relatos espontâneos pós-lançamento, muito raramente foi relatada superdose (< 0,01% das pacientes tratadas). A
superdose mais alta foi de aproximadamente 1,5 g. Não foram relatadas fatalidades associadas à superdose. Em adultos,
sintomas relatados por pacientes que tomaram mais que 120 mg como ingestão única incluíram cãibras nas pernas e
tontura. Em alguns casos, não foram relatados eventos adversos como resultado de superdose.
Em superdose acidental em crianças de 2 anos de idade, a dose máxima relatada foi de 180 mg.
Em crianças, os sintomas relatados incluem: ataxia, tontura, vômito, erupção cutânea, diarreia, tremor e vermelhidão, assim
como elevação da fosfatase alcalina.
Não há um antídoto específico para raloxifeno
.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.