Bula do Colis-Tek para o Profissional

COLIS-TEK

(colistimetato de sódio equivalente a 150 mg de colistina

base)

Pó Liófilo Injetável

Opem Representação Importadora Exportadora e

Distribuidora Ltda

Colis-tek

colistimetato de Sódio

APRESENTAÇÃO

Caixa com 1 frasco-ampola

PARA USO INTRAVENOSO OU INTRAMUSCULAR

USO ADULTO e PEDIÁTRICO.

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola contém:

346 mg de colistimetato de sódio equivalente a 150 mg de colistina base.

A equivalência entre mg e UI para o colistimetato de sódio é:

1mg de colistimetato de sódio corresponde aproximadamente a 12.740 UI

346 mg de colistimetato de sódio corresponde aproximadamente a 4.408.040 UI

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

colistimetato de sódio é indicado para o tratamento de infecções agudas e crônicas provocadas por cepas sensíveis de certos bacilos gram-

negativos. É indicado particularmente quando a infecção é causada por cepas sensíveis de Pseudomonas aeruginosa. Este antibiótico não

é indicado para infecções causadas por Proteus ou Neisseria. colistimetato de sódio foi comprovado como sendo clinicamente eficaz no

tratamento de infecções causadas pelos seguintes organismos gram-negativos: Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella

pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.

colistimetato de sódio pode ser usado para iniciar a terapia em infecções graves onde há suspeita de organismos gram-negativos e no

tratamento de infecções por bacilos patogênicos gram-negativos suscetíveis.

Para reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos e manter a eficácia de colistimetato de sódio e outros fármacos

antibacterianos, colistimetato de sódio deve ser usado apenas para tratar infecções confirmadas ou com grande suspeita de serem

provocadas por bactérias. Quando tiver informação sobre a cultura e sensibilidade, ela deve ser considerada na seleção ou modificação da

terapia antibacteriana. Na ausência de tais dados, os padrões epidemiológicos e de sensibilidade locais podem contribuir para a seleção

empírica da terapia.

Clinicamente, o colistimetato de sódio tem sido de particular valor terapêutico em infecções agudas e crônicas do trato urinário causadas

por linhagens sensíveis de Pseudomonas aeruginosa. O colistimetato de sódio é clinicamente efetivo no tratamento de infecções devidas

a outros bacilos gram-negativos que se tornaram resistentes aos antibióticos de amplo espectro.

O colistimetato de sódio tem sido utilizado para tratar bacteriúria e outras infecções urinárias em mulheres grávidas durante o terceiro

trimestre. Todavia, em vista da evidência de possíveis efeitos embriotóxicos e teratogênicos do colistimetato de sódio em coelhas

grávidas, deve-se tomar cuidado com o uso desta droga em mulheres grávidas.

Os resultados de eficácia podem ser encontrados nas literaturas abaixo:

P. Koomanachai, S. Tiengrim, P. Kiratisin, V. Thamlikitkul – International Journal of Infectious Diseases.

Matthew E. Falagas and Sofia K. Kasiakou – Clinical Infectious Diseases 2005;42:1819.

CARACTERÍSTICAS

Cada frasco contém colistimetato de sódio ou colistina metassulfonato pentassódico (150 mg de colistina base). colistimetato de sódio é

um antibiótico polipetídeo com um peso molecular aproximado de 1750.

A fórmula empírica é C58H105N16Na5O28S5 e a fórmula estrutural está representada abaixo:

Figura 1:

Dbu é o ácido 2,4-diaminobutanoico, R é o 5-metilheptil em colistina A e 5-metiltexil em colistina B.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

Antibiótico da família das polimixinas, também conhecido como Polimixina E e sua ação se dá combatendo infecções de diversas

origens.

FARMACOLOGIA CLÍNICA

MICROBIOLOGIA: colistimetato de sódio é um agente de superfície que penetra e rompe a membrana da célula bacteriana. Foi

demonstrado que tem atividade bactericida contra a maioria das cepas dos seguintes micro-organismos, em infecções in vitro e na clínica.

MICROORGANISMOS AERÓBICOS GRAM-NEGATIVOS: Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, e

Pseudomonas aeruginosa.

TESTES DE SENSIBILIDADE: colistimetato de sódio não está mais listado como um antimicrobiano para teste de rotina e não é

reportado em laboratórios de microbiologia clínica.

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

O colistimetato de sódio é um antibiótico do grupo das polimixinas (também conhecido como Polimixina E), derivado de Bacillus

polymixa var. colistinus. É um polipeptídeo e é ativo contra diversas cepas aeróbicas Gram-negativas.

Os antibióticos da classe das polimixinas são agentes de superfície e agem através da adesão à membrana celular da bactéria, o que altera

sua permeabilidade e provoca a morte bacteriana. As polimixinas são agentes bactericidas eficazes contra diversas bactérias Gram-

negativas com uma membrana externa hidrofóbica.

O colistimetato de sódio possui atividade bactericida contra os seguintes bacilos anaeróbios gram-negativos: Acinetobacter sp.,

Citrobacter sp., Enterobacter sp., Eschirichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella sp., Pseudomonas aeruginosa, Salmonella sp. e

Shigella sp. Os pontos de inflexão para resistência e susceptibilidade são:

Susceptível (S) 4mg/L

Resistente (R) 8mg/L

Os Gram-negativos aeróbios resistentes ao colistimetato de sódio incluem: Brucella sp., Burkholderia cepacia e espécies relacionadas,

Neisseria sp., Providencia sp., Serratia sp. e os anaeróbios incluem o Bacteroides fragilis.

RESISTÊNCIA E RESISTÊNCIA CRUZADA

Resistência ao colistimetato de sódio é rara, todavia foi relatada a aquisição de resistência por Pseudomonas aeruginosa mucóide em

cerca de 3%, portanto os testes de susceptibilidade devem ser efetuados em pacientes tratados por períodos prolongados.

Estudos in vitro também indicaram a aquisição de resistência por algumas cepas de Salmonella e E. coli, sendo que o mecanismo da

resistência parece envolver a modificação de lipopolissacarídeos dos grupos fosfato da parede celular. Isso é corroborado pelo fato de

certos microorganismos naturalmente resistentes ao colistimetato de sódio como Proteus mirabilis, Burkholderia cepacia apresentarem

substituição completa de seus grupos lipopolissacarídeos.

RESISTÊNCIA CRUZADA

As polimixinas, incluindo o colistimetato de sódio, possuem um mecanismo de ação diferente ao comparar com outros antibióticos e há

evidências que demonstram que bactérias Gram-negativas resistentes a outros antibióticos podem ser sensíveis ao colistimetato de sódio.

A resistência às polimixinas não é cruzada com outros grupos de antibióticos.

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

A figura abaixo mostra o comportamento farmacocinético do colistimetato de sódio após administração parenteral:

Figura 2:

Níveis mais elevados foram obtidos em 10 minutos após administração IV. A concentração sérica declinou com uma meia-vida de 2-3

horas após administração intravenosa ou intramuscular em adultos e crianças, incluindo neonatos prematuros. O colistimetato de sódio é

transferido através da barreira placentária e níveis sanguíneos de 1 mcg/mL são obtidos no feto após administração intravenosa à mãe.

Os níveis urinários médios variam de cerca de 270 mcg/mL em 2 horas para até 15 mcg/mL em 8 horas após administração intravenosa e

de 200 até 25 mcg/mL durante um período similar após administração intramuscular.

DISTRIBUIÇÃO

Em um estudo onde pacientes de fibrose cística receberam 5 a 7 mg/Kg/dia em doses divididas administradas como infusão IV, a Cmax

foi de 21,4 ± 5mg/L e a Cmin a 8 horas foi de 2,8 ± 1,8 mg/L.

A Cmax no stady-state foi de 23 ± 6 mg/L e a Cmin a 8 horas foi de 4,5 ± 4mg/L.

Em outro estudo onde pacientes de fibrose cística receberam 2.000.000 UI a cada 8 horas por 12 dias, a Cmax foi de 12,9 mg/L (5,7 -

29,6 mg/L) e a Cmin foi de 2,76 mg/L (1.0 – 6.2 mg/L).

Em voluntários sadios recebendo 150 mg de colistimetato de sódio equivalente a aproximadamente 2.000.000 UI por injeção em bolus,

os níveis séricos de pico de 18 mg/L foram observados após 10 minutos.

O volume de distribuição foi calculado com 0,09 L/Kg em um estudo único com pacientes de fibrose cística.

BIOTRANSFORMAÇÃO

O colistimetato de sódio converte-se em sua base in vivo.

Aproximadamente 80% da dose parenteral é recuperada inalterada na urina. Não há excreção biliar.

ELIMINAÇÃO

Após administração IV, a excreção é primariamente renal com 40% de uma dose parenteral recuperada na urina em 8 horas e cerca de

80% em 24 horas. A dose deve ser reduzida em casos de pacientes com comprometimento renal de modo a prevenir acumulação.

A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1,5 horas após administração IV para adultos sadios. Isto é comparável com uma meia-

vida de eliminação de 3,4 ± 1,4 horas quando pacientes de fibrose cística receberam uma infusão única de 30 minutos via IV.

A cinética do colistimetato de sódio parece similar em todos os grupos de pacientes onde a função renal esteja normal.

TOXICOLOGIA

Toxicidade aguda: A DL50 intravenosa foi de 41,5 mg/Kg em cães e 39 mg/Kg em camundongos, a toxicidade intramuscular foi de 42

mg/Kg em cães e 267 mg/Kg no camundongo.

Toxicidade subaguda: Em coelhos albinos e cães beagle, doses IV de 5,10 e 20 mg/Kg por 28 dias resultaram em níveis elevados de

nitrogênio sanguíneo e urinário no cão (grupo de dose de 10 mg/Kg/dia) e em ambos os grupos na dose de 20 mg/Kg.

Esse medicamento é contraindicado para pacientes com um histórico de hipersensibilidade ao colistimetato de sódio. Sabe-se que o

colistimetato de sódio reduz a quantidade de acetilcolina liberada a partir da junção neuromuscular pré-sináptica e portanto não deve ser

utilizado em pacientes com miastenia gravis.

GRAVIDEZ E LACTAÇÃO

Categoria de risco para mulheres grávidas (ANVISA-RE 1548/03): D

A segurança do uso da droga durante a gravidez não foi estabelecida.

Há evidências que o colistimetato de sódio atravessa a barreira placentária e conseqüentemente há potencial para toxicidade fetal se

administrado durante a gravidez. Estudos animais não demonstraram teratogenicidade; assim, o uso de colistimetato de sódio durante a

gravidez só deve ser feito avaliando-se fator de risco - beneficio.

O colistimetato de sódio é excretado no leite materno, portanto a amamentação não é recomendada durante o tratamento com

colistimetato de sódio.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

ADVERTÊNCIAS

A dose diária máxima não deve exceder 5 mg/Kg/dia (2,3 mg/lb) com função renal normal.

Podem ocorrer distúrbios neurológicos temporários. Eles incluem parestesia circumoral ou dormência, tinido ou formigamento das

extremidades, prurido generalizado, vertigem, tontura e arrastamento da fala. Por estas razões, os pacientes devem ser advertidos para não

conduzirem veículos ou máquinas durante o tratamento. A redução da dose pode aliviar os sintomas. Não há necessidade de interrupção

do tratamento, mas tais pacientes devem ser observados com cuidados particulares.

Pode ocorrer nefrotoxicidade e provavelmente é um efeito dependente da dose de colistimetato de sódio. Estas manifestações de

nefrotoxicidade são reversíveis após a interrupção do antibiótico.

A superdosagem pode resultar em insuficiência renal, fraqueza muscular e apnéia.

Foi relatada parada respiratória após a administração intramuscular de colistimetato de sódio. A insuficiência renal aumenta a

possibilidade de apnéia e bloqueio neuromuscular após a administração de colistimetato de sódio. Assim, é importante seguir os regimes

de dose recomendados.

Foi relatada colite pseudomembranosa com quase todos os agentes antimicrobianos e pode varia em gravidade deste de um caso

leve ao risco de vida. Portanto, é importante considerar este diagnóstico em pacientes que apresentam diarreia subsequente à

administração de agentes antibacterianos.

O tratamento com os agentes antibacterianos altera a flora normal do cólon e pode permitir o crescimento excessivo de clostridia.

Estudos indicam que uma toxina produzida pela Clostridium difficile é a causa primária de “colite associada a antibióticos”.

Após estabelecer o diagnóstico de colite pseudomembranosa, devem ser iniciadas medidas terapêuticas adequadas. Geralmente os casos

leves de colite pseudomembranosa respondem apenas com a interrupção da terapia medicamentosa. Nos casos moderados a graves,

devem-se administrar fluidos e eletrólitos, suplementação de proteínas e tratamento com antibiótico clinicamente eficiente contra colite

causada pela Clostridium difficile.

PRECAUÇÕES

Os pacientes devem ser orientados que os antibióticos incluindo colistimetato de sódio devem ser usados apenas para tratar infecções

bacterianas.

Eles não tratam infecções virais (p.ex., resfriado comum). Quando colistimetato de sódio é prescrito para tratar uma infecção bacteriana,

os pacientes devem ser avisados que embora seja comum se sentir melhor no início do curso da terapia, a medicação deve ser usada

exatamente como foi orientado.

Pular doses ou não terminar o curso completo da terapia pode (1) reduzir a eficácia do tratamento imediato e (2) aumentar a

probabilidade de que as bactérias desenvolvam resistência e não serão mais passíveis de serem tratadas com colistimetato de sódio ou

outros fármacos antibacterianos no futuro.

Como o colistimetato de sódio é eliminado principalmente através de excreção renal, ele deve ser usado com cuidado quando existir a

possibilidade de função renal comprometida. O declínio na função renal com o avanço da idade deve ser considerado.

Quando o comprometimento renal estiver presente, colistimetato de sódio pode ser usado, mas deve-se ter muito cuidado e a dose deve

ser reduzida na proporção da extensão do comprometimento. A administração de quantidades excessivas de colistimetato de sódio além

da capacidade de excreção dos rins aumentará os níveis séricos e pode resultar em mais comprometimento da função renal, iniciando um

ciclo que se não for identificado, pode levar a insuficiência renal aguda, falência renal e concentrações posteriores do antibiótico a níveis

tóxicos no corpo. Neste ponto, pode ocorrer interferência da transmissão nervosa para as junções neuromusculares e resultar em fraqueza

muscular e apnéia.

Os sinais que indicam o desenvolvimento de comprometimento da função renal incluem: diminuição do fluxo urinário, elevação de BUN

e creatinina sérica e clearance reduzido da creatinina. A terapia com colistimetato de sódio deve ser imediatamente descontinuada se

ocorrerem sinais de comprometimento da função renal. Entretanto, se for necessário reiniciar o medicamento, a dose deve ser ajustada

adequadamente após os níveis plasmáticos terem caído.

É improvável que prescrever colistimetato de sódio na ausência de uma infecção bacteriana confirmada ou a suspeita desta infecção ou

uma indicação profilática seja benéfica ao paciente e aumenta o risco do desenvolvimento de bactérias resistente ao fármaco.

CARCINOGÊNESE, MUTAGÊNESE, COMPROMETIMENTO DA FERTILIDADE

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade de longo prazo em animais e estudos de toxicologia genética com colistimetato de

sódio.

Não existem efeitos adversos sobre a fertilidade ou reprodução em ratos em doses de 9,3 mg/Kg/dia (0,30 vezes a dose máxima diária

para humanos quando baseada em mg/m2

).

GRAVIDEZ - EFEITOS TERATOGÊNICOS

colistimetato de sódio administrado por via intramuscular durante a organogênese em coelhos em 4,15 e 9,3 mg/Kg resultou em talipe

varo em 2,6% e 2,9% dos fetos, respectivamente. Estas doses eram 0,25 e 0,55 vezes a dose máxima diária para humanos baseadas em

mg/m2

. Além disso, ocorreu reabsorção maior em 9,3 mg/Kg. colistimetato de sódio não foi teratogênico em doses nas doses de 4,15 ou

9,3 mg/Kg.

Estas doses eram 0,13 e 0,30 vezes a dose máxima diária para humanos baseadas em mg/m2

. Não existem estudos adequados e bem

controlados em mulheres grávidas. Como o colistimetato de sódio é transferido pela barreira placentária em humanos, ele deve ser usado

durante a gravidez apenas se os potenciais benefícios justificarem o potencial risco para o feto.

MULHERES AMAMENTANDO

Não se sabe se o colistimetato de sódio é excretado no leite materno. Entretanto, o sulfato de colistina é excretado no leite materno.

Portanto, deve-se ter cuidado quando colistimetato de sódio for administrado a mulheres amamentando.

GRAVIDEZ E LACTAÇÃO

Categoria de risco para mulheres grávidas (ANVISA-RE 1548/03): D

A segurança do uso da droga durante a gravidez não foi estabelecida.

Há evidências que o colistimetato de sódio atravessa a barreira placentária e conseqüentemente há potencial para toxicidade fetal se

administrado durante a gravidez. Estudos em animais não demonstraram teratogenicidade, assim, o uso de colistimetato de sódio durante

a gravidez só deve ser feito avaliando-se fator de risco - beneficio.

O colistimetato de sódio é excretado no leite materno, portanto a amamentação não é recomendada durante o tratamento com

colistimetato de sódio.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

USO GERIÁTRICO

Estudos clínicos de colistimetato de sódio incluíram números suficientes de pessoas de idade 65 ou acima para determinar se eles

respondem diferentemente das pessoas mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre

pessoas idosas e jovens. Em geral, a seleção de dose para um paciente idoso deve ser cuidadosa, iniciando na dose menor da faixa de

dose, refletindo a maior freqüência de redução da função hepática, renal ou cardíaca, e de doença concomitante ou outra terapia

medicamentosa. Este medicamento é substancialmente excretado pelos rins, e o risco de reações tóxicas deste medicamento pode ser

maiores em pacientes com comprometimento da função renal. Como os pacientes idosos são mais propensos a apresentarem função renal

comprometida, deve-se ter cuidado na seleção da dose e pode ser útil monitorar a função renal.

USO PEDIÁTRICO

Em estudos clínicos, colistimetato de sódio foi administrado à população pediátrica (neonatos, bebês, crianças e adolescentes). Embora as

reações adversas sejam similares nas populações de adultos e crianças, os sintomas subjetivos de toxicidade podem não ter sido

reportados pelos pacientes pediátricos. É recomendado o monitoramento clínico de perto dos pacientes pediátricos.

EFEITOS NA CAPACIDADE DE DIRIGIR OU OPERAR MÁQUINAS

Foi reportada neurotoxicidade, caracterizada por tontura, confusão ou distúrbios visuais após a administração parenteral.

Foi relatado que certos outros antibióticos (aminoglicosídeos e polimixina) podem interferir com a transmissão nervosa na junção

neuromuscular, Com base nesta atividade reportada, estes não devem ser administrados concomitantemente com colistimetato de sódio,

exceto se grande cuidado for exercido.

Relaxantes musculares curariformes (ex.: turbocurarina) e outros fármacos, incluindo succinilcolina, galamina, decametônio e citrato de

sódio potencializam o efeito de bloqueio neuromuscular e devem ser utilizados com extremo cuidado em pacientes tratados com

colistimetato de sódio.

Cefalotina sódica pode potencialziar a nefrotoxicidade de colistimetato de sódio. O uso concomitante de cefalotina sódica e colistimetato

de sódio deve ser evitado.

Conservar o produto em temperatura entre 15ºC a 25ºC, protegido da luz, e umidade, em sua embalagem original.

Observar o prazo de validade no rótulo, que é de 24 meses após a data de fabricação.

A solução para infusão contendo colistimetato de sódio deve ser recém-preparada e deve ser usada em até 24 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, usar em até 24 horas e descartar qualquer quantidade remanescente no frasco.

Após reconstituição, este medicamento pode ser utilizado em até 7 dias se armazenado sob refrigeração entre 2°C e 8 °C.

Antes da reconstituição o produto é um pó de coloração branca ou levemente bege.

Após a reconstituição a solução é clara e límpida.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

colistimetato de sódio é fornecido em frascos contendo colistimetato de sódio equivalente a 150 mg de colistina base por frasco.

RECONSTITUIÇÃO: O frasco de 150 mg deve ser reconstituído com 2 mL de água estéril para injeção USP. A solução reconstituída

fornece uma solução de 75 mg/mL de colistina base.

Durante a reconstituição, agite levemente para evitar formação de grumos.

Medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a

solução e o frasco permitirem. Se estas condições forem observadas, o produto não deve ser usado.

DOSE: PACIENTES ADULTOS E PEDIÁTRICOS

ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA OU INTRAMUSCULAR: colistimetato de sódio deve ser administrado em 2 a 4 doses

divididas em doses entre 2,5 e 5 mg/Kg ao dia para pacientes com função renal normal, dependendo da gravidade da infecção.

Em pessoas obesas, a dose deve ser baseada no peso corporal ideal.

A dose diária deve ser reduzida na presença de comprometimento renal. As modificações da dose na presença de comprometimento renal

estão apresentadas na Tabela 1.

A dose máxima diária não deve exceder 5 mg/Kg/dia (2,3 mg/lb) com uma função renal normal..

TABELA 1: Sugestão de modificação de esquemas de dosagem de colistimetato de sódio em adultos com função renal prejudicada.

Grau de Comprometimento

Normal Leve Moderado Considerável

Creatinina Plasmática mg/100 mL 0,7 a 1,2 1,3 a 1,5 1,6 a 2,5 2,6 a 4

Clearence da uréia % do normal 80 a 100 40 a 70 25 a 40 10 a 25

Dose unitária de colistimetato de sódio, mg 100 a 150 75 a 115 66 a 150 100 a 150

Frequencia vezes/dia 4 a 2 2 2 ou 1 Cada 36 horas

Dose diária total, mg 300 150 a 230 133 a 150 100

Dose diária aproximada, mg/Kg/dia 5 2,5 a 3,8 2,5 1,5

Nota: A dose unitária sugerida é de 2,5 a 5,0 mg/Kg; todavia, o INTERVALO de tempo entre as injeções deve ser aumentado na

presença de função renal prejudicada.

ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA

1. Administração Direta Intermitente - Injetar lentamente metade da dose diária total por um período de 3 a 5 minutos a cada 12 horas.

2. Infusão contínua - Injetar lentamente metade da dose diária total por 3 a 5 minutos. Adicionar a metade remanescente da dose diária

total de colistimetato de sódio a uma das seguintes soluções:

NaCl 0,9%

Dextrose 5% em NaCl 0,9%

Dextrose 5% em água

Dextrose 5% em NaCl 0,45%

Dextrose 5% em NaCl 0,225%

Solução de Ringer Lactato

Solução de açúcar invertido 10%

Não existem dados suficientes para recomendar o uso de colistimetato de sódio com outros fármacos ou além das soluções para infusão

listadas acima.

Administre a segunda metade da dose diária total através de infusão intravenosa lenta, iniciando 1 a 2 horas após a dose inicial, durante as

próximas 22 a 23 horas. Na presença de comprometimento da função renal, reduzir a velocidade de infusão dependendo do grau de

comprometimento renal.

A escolha da solução intravenosa e o volume a ser empregado são guiados pelas exigências do fluido e manejo do eletrólito.

Qualquer solução para infusão contendo colistimetato de sódio deve ser recém preparada e deve ser usada em até 24 horas.

Foram relatadas as seguintes reações adversas:

GASTRINTESTINAL: Desconforto gastrintestinal

SISTEMA NERVOSO: Formigamento das extremidades e língua, fala arrastada, tontura, vertigem e parestesia.

PELE: Coceira generalizada, urticária e exantema.

CORPO COMO UM TODO: febre

DESVIOS LABORATORIAIS: Aumento do nitrogênio ureico sanguíneo (BUN), creatinina elevada e clearance reduzido da creatinina

SISTEMA RESPIRATÓRIO: Angústia respiratória e apnéia

SISTEMA RENAL: Nefrotoxicidade e redução da produção de urina

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo

que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os

eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal, disponíveis em

www.prefeitura.sp.gov.br/covisa e www.cvs.saude.sp.gov.br/eventos_adv.asp.