Bula do Cubicin para o Profissional

Cubicin

(daptomicina)

Novartis Biociências SA

Pó para solução para injeção ou infusão

500 mg

VPS3 = Cubicin_Bula_Profissional 1

CUBICIN®

daptomicina

APRESENTAÇÕES

Cubicin®

500 mg – embalagem contendo 1 ou 5 frascos-ampola com pó para solução para injeção ou infusão.

VIA INTRAVENOSA

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de Cubicin®

contém 500 mg de daptomicina.

Excipiente: hidróxido de sódio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Cubicin®

é indicado para o tratamento das infecções listadas a seguir:

Infecções complicadas de pele e partes moles

Infecções complicadas de pele e partes moles (IPPMc) causadas por isolados Gram-positivos sensíveis.

A daptomicina é ativa apenas contra bactérias Gram-positivas. A terapia combinada pode ser clinicamente indicada se

os patógenos documentados ou presumidos incluírem organismos Gram-negativos ou anaeróbios.

Infecções da corrente sanguínea por Staphylococcus aureus (bacteremia)

Infecções da corrente sanguínea (bacteremia) por Staphylococcus aureus, incluindo aquelas associadas à endocardite

infecciosa do lado direito, causadas por isolados sensíveis.

As orientações oficiais do uso apropriado de agentes antibacterianos devem ser consideradas.

Infecções complicadas de pele e partes moles (IPPMc)

Pacientes adultos com infecções complicadas de pele e partes moles (IPPMc) clinicamente documentada participaram

de dois estudos randomizados, multinacionais, multicêntricos, cego ao investigador, grupo paralelo, comparando

Cubicin®

(4 mg/kg IV a cada 24 horas) com vancomicina (1g IV a cada 12 horas) ou uma penicilina semi-sintética anti-

estafilococo (isto é, nafcilina, oxacilina, cloxacilina ou flucloxacilina; 4 a 12 g IV por dia) por até 14 dias de tratamento.

Pacientes poderiam alterar para uma terapia oral após 4 dias de tratamento IV se a melhora clínica fosse demonstrada.

Pacientes com bacteremia diagnosticada no início do estudo foram excluídos.

Houve um total de 534 pacientes tratados com Cubicin®

e 558 tratados com comparador nos dois estudos (população

ITT), dos quais 90% receberam exclusivamente medicação IV. Comorbidades incluíram diabetes mellitus e doença

vascular periférica.

Tabela 1 - Diagnóstico primário no basal (população ITT a

)

DAP-SST-9801 DAP-SST-9901

Diagnóstico Primário Cubicin®

N=264

Comparador

N=266

N=270

N=292

N (%) N (%) N (%) N (%)

Infecção da ferida 99 (38%) 116 (44%) 102 (38%) 108 (37%)

Abscesso maior 55 (21%) 43 (16%) 59 (22%) 65 (22%)

Infecção de úlcera proveniente

de diabetes

38 (14%) 41 (15%) 23 (9%) 31 (11%)

Outra infecção por úlcera 33 (13%) 34 (13%) 30 (11%) 37 (13%)

Outra infecçãob

39 (15%) 32 (12%) 56 (21%) 51 (18%)

a: população ITT - inclui todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose da medicação em

estudo.

b: A maioria dos casos foram posteriormente classificados como celulite complicada, abscessos maiores, ou infecções

de feridas traumáticas.

VPS3 = Cubicin_Bula_Profissional 2

Os desfechos primário de eficácia foram as taxas de sucesso clínico (cura ou melhora sem a necessidade de outros

antibióticos) na população com intenção de tratar modificada (ITT-M) e na população clinicamente avaliável (CE) no

teste de cura (TOC). Em ambos os estudos, critérios de não-inferioridade pré-especificados entre Cubicin®

e o

comparador foram atendidos, como mostra a Tabela 2:

Tabela 2 - Taxas de sucesso clínico TOCa

para as populações ITT-M e CE

População Cubicin®

Comparador 95%ICb

N/n

(%)

ITT-Mc

140/215

(65.1%)

140/216

(64.8%)

-9.3,8.7 179/213

(84.0%)

212/255

(83.1%)

-7.6, 5.8

CEd

158/208

(76.0%)

158/206

(76.7%)

-7.5, 8.9 214/238

(89.9%)

226/250

(90.4%)

-4.8, 5.8

a: TOC: teste de cura, 7-12 dias após a conclusão do tratamento em estudo.

b: intervalo de confiança de 95% (IC) em torno da diferença nas taxas de sucesso (comparador - Cubicin®

) sem

continuidade na correção; para limite superior de não-inferioridade de 95% IC < 10% exigidos.

c: população ITT-M: Inclui todos os indivíduos da população ITT com patógeno Gram positivo identificado no basal.

d: população CE : Inclui todos os indivíduos da população ITT reunindo os seguintes critérios: critérios de estudo para

infecção encontrada, a medicação correta para estudo de duração adequada, sem alteração de antibióticos, necessárias

avaliações clínicas realizadas.

As taxas de sucesso por patógeno para pacientes microbiologicamente avaliáveis estão apresentadas na Tabela 3:

Tabela 3 - Taxas de sucesso clínico por patógeno infeccioso, estudos comparativos primários IPPMc (População:

microbiologicamente avaliável)

Patógeno

Taxa de Sucesso n/N (%)

Staphylococcus aureus sensível à meticilina (MSSA)a

170/198 (86%) 180/207 (87%)

Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA)a

21/28 (75%) 25/36 (69%)

Streptococcus pyogenes 79/84 (94%) 80/88 (91%)

Streptococcus agalactiae 23/27 (85%) 22/29 (76%)

Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis 8/8 (100%) 9/11 (82%)

Enterococcus faecalis (apenas os sensíveis à vancomicina) 27/37 (73%) 40/53 (76%)

a. Conforme determinado pelo laboratório central.

Bacteremia/ Endocardite S. Aureus

Pacientes adultos com bacteremia por S. aureus foram incluídos em um estudo randomizado, multicêntrico,

multinacional, aberto, de grupo paralelo comparando Cubicin®

(6 mg/kg IV a cada 24h) com vancomicina (1 g IV a

cada 12 h), ou uma penicilina anti-estafilocócica semi-sintética (nafcilina, oxacilina, cloxacilina ou flucloxacilina 2 g IV

a cada 4 h por dia).O tratamento de comparação era para ser combinado com gentamicina a 1 mg/kg a cada 8 h para os

primeiros 4 dias. Os pacientes com válvulas cardíacas prostéticas, material intravascular externo que não estava

planejado para a remoção dentro de 4 dias após a primeira dose da medicação do estudo, neutropenia grave,

osteomielite, infecções sanguíneas polimicrobianas, clearence (depurção) de creatinina < 30 mL/min e pneumonia,

foram excluídos.

A duração do tratamento do estudo foi baseada no diagnóstico clínico do investigador. O diagnóstico final e as

avaliações do resultado do Teste de Cura (6 semanas após a última dose do tratamento) foram realizados por um Comitê

de Adjudicação mascarado quanto ao tratamento, utilizando definições clínicas especificadas no protocolo e um

desfecho primário de eficácia composto de sucessos clínico e microbiológico (ITT e População por protocolo-PP). Um

total de 246 pacientes (124 Cubicin®

, 122 comparador) com bacteremia causada por S. aureus foram randomizados. Na

população ITT (pacientes randomizados recebendo no mínimo uma dose da medicação do estudo), incluíram 120

pacientes recebendo Cubicin®

e 115 o comparador.

As características basais demográficas foram equilibradas entre os dois grupos de tratamento. Síndrome da resposta

inflamatória sistêmica (SRIS) foi relatada por 74% e 76% dos pacientes nos grupos de Cubicin®

e comparador,

respectivamente. Mais de um terço dos pacientes em ambos os grupos tinha diabetes mellitus. A incidência de S. aureus

resistente à meticilina (MRSA) foi de 37,5% e 38,3% para Cubicin®

e comparador, respectivamente.

A duração do tratamento foi semelhante em ambos os grupos de tratamento. A maioria dos pacientes recebeu tratamento

durante > 14 dias, com 23% e 25% nos grupos de Cubicin®

e comparador, respectivamente, dosado para ≥ 28 dias.

VPS3 = Cubicin_Bula_Profissional 3

As taxas de sucesso entre Cubicin®

e o comparador na visita TOC foram comparáveis e cumpriram os critérios pré-

definidos e critérios de não inferioridade, como mostra a Tabela 4:

Tabela 4 – Taxa de sucesso no teste de cura nas populações ITT e PP, avaliado pelo Comitê de Adjudicação

(desfechos primários)

População

Taxa Sucessoc

n/N (%)

Diferença entre:

− Comparador

(95% IC)d

6 mg/kg Comparador

ITTa

53/120 (44%) 48/115 (42%) 2.4% (−10.2, 15.1)

PPb

43/79 (54%) 32/60 (53%) 1.1% (−15.6, 17.8)

a: população ITT: Todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose da medicação em estudo.

b: população PP: Todos os pacientes ITT com estrita observância à dosagem, visita agendada, critérios chaves de

inclusão e exclusão e as avaliações chaves.

c: definido como um desfecho composto baseado em sinais clínicos e sintomas de infecção e sucesso microbiológico.

d: intervalo de confiança de 95% (IC) em torno da diferença nas taxas de sucesso (comparador - Cubicin®

). Para limite

inferior de não-inferioridade dentro do limite pré-especificado < 20% exigido..

As taxas de sucesso de TOC, com base no diagnóstico de entrada do patógeno e para o diagnóstico final na população

ITT, são apresentadas na Tabela 5 a seguir:

Tabela 5 - Taxas de Sucesso do Comitê de Adjudicação no Teste de Cura de bacteremia/endocardite por S.

aureus, de acordo com patógeno e diagnóstico (População: ITT)

Taxa de Sucesso n/N (%) Diferença:

(Intervalo de Confiança de

95%)

Patógeno Basal

MSSA 33/74 (45%) 34/70 (49%) −4.0% (−20,3, 12,3)

MRSA 20/45 (44%) 14/44 (32%) 12.6% (−7,4, 32,6)

Diagnóstico de Entradaa

Endocardite infectiva definitiva ou

possível

41/90 (46%) 37/91 (41%) 4.9% (−9,5, 19,3)

Endocardite não infectiva 12/30 (40%) 11/24 (46%) −5,8% (−32,4, 20,7)

Diagnóstico Final

Bacteremia Não Complicada 18/32 (56%) 16/29 (55%) 1,1% (−23,9, 26,0)

Bacteremia Complicada 26/60 (43%) 23/61 (38%) 5,6% (−11,8, 23,1)

Endocardite Infecciosa do Lado

Direito

8/19 (42%) 7/16 (44%) −1,6% (−34,6, 31,3)

Esquerdo

1/9 (11%) 2/9 (22%) −11,1% (−45,2, 22,9)

a: de acordo com os critérios de Duke modificado.

Dezoito (18/120) pacientes no braço de Cubicin®

e 19/116 pacientes no braço comparador morreram durante o estudo.

Entre os pacientes com infecções persistentes ou recorrentes causadas por S. aureus, 8/19 pacientes tratados com

e 7/11 tratados com comparador morreram.

Entre todas as falhas, 6 pacientes tratados com Cubicin®

e 1 paciente tratado com vancomicina desenvolveram aumento

das ICMs (susceptibilidade reduzida) pelo teste do laboratório central durante ou após a terapia. A maioria dos pacientes

que falharam devido à persistência ou recorrência de infecção de S. aureus teve infecção profunda e não recebeu

intervenção cirúrgica necessária (vide “Advertências e precauções”).

Pneumonia Adquirida na Comunidade

não é indicado para o tratamento da pneumonia (vide “Advertências e precauções”). Dois grandes estudos

controlados de Cubicin®

em pneumonia adquirida na comunidade (pneumonia por inalação) DAP-CAP-00-05 e CAP-

DAP-00-08 demonstraram que Cubicin®

não é eficaz para esta indicação.

Referência bibliográfica

VPS3 = Cubicin_Bula_Profissional 4

Cubicin (daptomycin) 2.5 Clinical Overview: Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information –

Women of childbearing potential, pregnancy, breast-feeding and fertility, Clinical studies; Novartis. 29-Oct-2012 [25].

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: antibacteriano de uso sistêmico, outros antibacterianos, código ATC J01XX09.

A daptomicina pertence à classe de antibacterianos conhecida como lipopeptídeos cíclicos. A daptomicina é um produto

natural que tem utilidade clínica no tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-positivas aeróbias. O espectro

de atividade in vitro da daptomicina abrange a maioria das bactérias Gram-positivas patogênicas clinicamente

relevantes. A daptomicina apresenta potência contra bactérias Gram-positivas que são resistentes a outros

antibacterianos, incluindo isolados resistentes à meticilina, vancomicina e linezolida.

Estudos in vitro têm investigado as interações da daptomicina com outros antibactericidas. Antagonismo, como

determinado pelos estudos de curva de eliminação bacteriana, não foi observado. Interações sinérgicas in vitro de

daptomicina com aminoglicosídeos, antibactericidas beta-lactâmicos e rifampicina tem se mostrado contra alguns

isolados de estafilococos (incluindo alguns isolados resistentes à meticilina) e enterococos (incluindo alguns isolados

resistentes à vancomicina).

• Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da daptomicina é distinto daqueles apresentados por outros antibacterianos.

A daptomicina liga-se às membranas das bactérias e causa uma rápida despolarização do potencial de membrana. Essa

perda do potencial de membrana causa inibição das sínteses de DNA, RNA e de proteína, que resulta na morte

bacteriana.

• Mecanismo de resistência

Os mecanismos de resistência à daptomicina não são completamente conhecidos. Não há elementos transferíveis

conhecidos que conferem resistência à daptomicina.

Não há resistência cruzada, devido aos mecanismos de resistência que são específicos para outras classes de

antibacterianos.

Aparecimento de diminuição de susceptibilidade foi observado em ambos os isolados de S. aureus e de enterococos

após terapia com Cubicin®

.

• Relação entre farmacocinética e farmacodinâmica

A daptomicina exibe uma rápida atividade bactericida dependente da concentração contra bactérias Gram-positivas em

ambos os modelos animais in vitro e in vivo.

Farmacocinética

• Distribuição

O volume de distribuição no estado de equilíbrio da daptomicina em voluntários adultos sadios foi de aproximadamente

0,1 L/kg e foi independente da dose. Estudos de distribuição tecidual em ratos mostraram que a daptomicina parece

penetrar minimamente na barreira hematoencefálica e a barreira placentária, após doses únicas ou múltiplas.

A daptomicina se liga reversivelmente às proteínas plasmáticas humanas (média do intervalo de ligação de 90 a 93%)

de maneira independente da concentração, e a ligação às proteínas plasmáticas tende a ser menor (média do intervalo de

ligação de 84 a 88%) em indivíduos com insuficiência renal significativa (CLcr < 30 mL/min ou em diálise).

A ligação da daptomicina às proteínas em voluntários com alterações hepáticas de leve a moderada (Child-Pugh Classe

B) foi semelhante à dos voluntários adultos sadios.

• Biotransformação

Em estudos in vitro, a daptomicina não foi metabolizada pelos microssomos hepáticos humanos. Estudos in vitro com

hepatócitos humanos indicaram que a daptomicina não inibe ou induz as atividades das respectivas isoformas humanas

do citocromo P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. É improvável que a daptomicina iniba ou induza o

metabolismo de medicamentos metabolizados pelo sistema P450.

Após infusões de 14

C-daptomicina em adultos sadios, a radioatividade plasmática foi semelhante à concentração

determinada pelo ensaio microbiológico. Metabólitos inativos foram detectados na urina, como determinado pela

diferença na concentração radioativa total e concentrações microbiologicamente ativas. Em um estudo separado, não

foram observados metabólitos no plasma, e pequenas quantidades de três metabólitos oxidativos e um composto não

identificado foi detectado na urina. O local do metabolismo não foi identificado.

• Eliminação

VPS3 = Cubicin_Bula_Profissional 5

A daptomicina é principalmente excretada pelos rins. Há uma secreção tubular ativa mínima ou nula de daptomicina. A

meia vida plasmática terminal em voluntários sadios é de 7-9 horas.

O clearance (depuração) plasmático da daptomicina é de aproximadamente 7 a 9 mL/h/kg e seu clearance (depuração)

renal é de 4 a 7 mL/h/kg.

Em um estudo de equilíbrio de massa utilizando-se daptomicina radiomarcada, 78% da dose administrada foi

recuperada na urina, tendo como base o total de radioatividade, enquanto a recuperação urinária de daptomicina

inalterada foi de aproximadamente 52% da dose. Em torno de 6% da dose administrada foi excretada nas fezes, tendo

como base o total de radioatividade.

• Linearidade/ não linearidade

A farmacocinética da daptomicina geralmente é linear (proporcional à dose) e independente do tempo, em doses de

Cubicin®

de 4 a 12 mg/kg administradas por infusão intravenosa com duração de 30 minutos, como doses únicas

diariamente por até 14 dias. Concentrações de estado de equilíbrio são atingidas com a dose do terceiro dia.

• Populações especiais

Pacientes Idosos

A farmacocinética da daptomicina foi avaliada em 12 voluntários idosos sadios (≥ 75 anos de idade) e em 11 controles

jovens sadios (18 a 30 anos de idade).

Após a administração de uma dose única de Cubicin®

de 4 mg/kg por infusão intravenosa com duração de 30 minutos, a

média total de clearance (depuração) de daptomicina foi aproximadamente 35% menor e a média da AUC foi

aproximadamente 58% maior em voluntários idosos quando comparados com aqueles voluntários jovens sadios. Não

houve diferenças na Cmáx.

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética da daptomicina após uma dose única de Cubicin®

de 4 mg/kg foi avaliada em três grupos de

pacientes pediátricos com infecções por Gram-positivos. O perfil farmacocinético em adolescentes de 12 a 17 anos de

idade foi semelhante ao dos adultos sadios. Em dois grupos mais jovens (7 a 11 anos e 2 a 6 anos), o clearance

(depuração) total foi maior em comparação com o de adolescentes, resultando em menor exposição (AUC e Cmáx) e

menor meia-vida de eliminação. Após uma dose única de 8 ou 10 mg/kg em crianças de 2 a 6 anos de idade, o clearance

(depuração) e a meia-vida de eliminação foram equivalentes a estes parâmetros no grupo de mesma faixa etária que

recebeu uma dose de 4 mg/kg. Em um estudo de dose única em bebês de 3 a 12 meses de idade (4 mg/kg) e 13 a 24

meses de idade (6 mg/kg), o clearance (depuração) e a meia-vida de eliminação da daptomicina foram similares a estes

parâmetros em crianças de 2 a 6 anos de idade que receberam uma dose única de 4, 8 ou 10 mg/kg. Os resultados destes

estudos demonstram que a exposição em pacientes pediátricos (< 12 anos de idade) em todas as doses é menor do que a

exposição em adultos em doses comparáveis. A eficácia não foi avaliada nestes estudos de dose única.

Insuficiência renal

Após a administração de uma dose única de 4 mg/kg ou 6 mg/kg de Cubicin®

por infusão intravenosa com duração de

30 minutos em indivíduos com diferentes graus de insuficiência renal, o clearance (depuração) total da daptomicina

diminuiu e a exposição sistêmica (AUC) aumentou. A média da AUC em pacientes com CLcr < 30 mL/min e em

pacientes em diálise (diálise peritoneal ambulatorial contínua e hemodiálise) medidos após a diálise foi de

aproximadamente 2 e 3 vezes maior, respectivamente, do que em pacientes com função renal normal.

Insuficiência hepática

A farmacocinética da daptomicina foi avaliada em 10 voluntários com alterações hepáticas moderadas (Child-Pugh

Classe B) e comparados com voluntários sadios (N = 9) classificados por gênero, idade e peso. A farmacocinética da

daptomicina não foi alterada em indivíduos com disfunções hepáticas moderadas. A farmacocinética da daptomicina em

pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C) não foi avaliada.

Obesidade

A farmacocinética da daptomicina foi avaliada em 6 voluntários moderadamente obesos (Índice de Massa Corpórea –

IMC 25 a 39,9 kg/m2

) e 6 voluntários extremamente obesos (IMC ≥ 40 kg/m2

). A AUC foi aproximadamente 30%

maior nos voluntários moderadamente obesos e 31% maior nos voluntários extremamente obesos, quando comparada

com os controles não-obesos.

Sexo

Diferenças clinicamente significativas relacionadas ao sexo não foram observadas na farmacocinética da daptomicina.

Lactação

VPS3 = Cubicin_Bula_Profissional 6

Em um estudo com um único caso humano, Cubicin®

foi administrado por via intravenosa diariamente por 28 dias a

uma lactante em uma dose de 6,7 mg/kg/dia, e as amostras de leite materno da paciente foram coletadas ao longo de um

período de 24 horas no 27º dia. A maior concentração medida de daptomicina no leite materno foi de 0,045 mcg/mL,

que é uma concentração baixa.

Dados de segurança pré-clínicos

Em ratos e cachorros a administração de daptomicina foi associada com efeitos músculoesqueléticos. No entanto, não

houve alterações nos músculos cardíaco ou liso. Os efeitos músculoesqueléticos foram caracterizados por microscópicas

alterações degenerativas/ regenerativas e elevações variáveis na CPK. Fibrose e rabdomiólise não foram observadas.

Todos os efeitos nos músculos, incluindo as alterações microscópicas, foram completamente reversíveis dentro de 30

dias após a interrupção da administração de Cubicin®

Em ratos e cachorros adultos, efeitos nos nervos periféricos (caracterizados por degeneração axonal e frequentemente

acompanhada por alterações funcionais) foram observados em doses de daptomicina maiores que aquelas associadas

com a miopatia esquelética. A reversão tanto dos efeitos microscópicos quanto funcionais foi essencialmente completa

dentro de 6 meses após a administração.

Os órgãos-alvo dos efeitos relacionados à daptomicina em cachorros jovens de 7 semanas foram músculoesqueléticos e

o nervo, os mesmo órgãos-alvo dos cachorros adultos. Em cachorros jovens, os efeitos nos nervos foram observados em

concentrações sanguíneas mais baixas de daptomicina, comparado aos cachorros adultos após 28 dias da dose. Em

contraste aos cachorros adultos, os cachorros jovens também mostraram evidência de efeitos nos nervos da medula

espinhal, assim como nos nervos periféricos, após 28 dias da dose. Após uma fase de recuperação de 28 dias, exames

microscópicos revelaram uma recuperação total dos efeitos músculoesqueléticos e do nervo ulnar, assim como uma

recuperação parcial dos efeitos sobre o nervo ciático da medula espinhal. Não foram observados efeitos sobre os nervos

em cachorros jovens após 14 dias da dose.

Efeitos da daptomicina foram avaliados em cachorros neonatais seguindo a administração intravenosa uma vez ao dia

por 28 dias consecutivos a partir dos dias pós natal 4 a 31 com níveis nominais de dosagem de 10 [nível de efeito

adverso não observado (NOAEL)], 25, 50 e 50/75 mg/Kg/dia.

Em níveis de dose de 50 e 75 mg/kg/dia com valores associados de Cmáx e AUCinf de ≥321 micrograma/mL e ≥1,470

micro•h/mL, respectivamente, sinais clínicos de espasmos, rigidez nos membros e comprometimento do uso dos

membros foram observados. Resultando diminuição do peso corporal e da condição geral do corpo na dose ≥50mg / kg /

dia foi necessária a descontinuação precoce por PND19. Ao nível da dose de 25 mg/ Kg/dia, os valores associados de

Cmax e AUCinf de 147 microgramas/ml e 717 micro • h /mL, respectivamente, foram observados sinais clínicos leves

de espasmos e uma incidência de rigidez muscular, sem quaisquer efeitos sobre o peso corporal e foram reversíveis ao

longo de um período de recuperação de 28 dias. Estes dados indicam uma margem limite entre doses associadas com

sinais clínicos leves versus sinais clínicos adversos marcantes. A avaliação histopatológica não revelou nenhuma

alteração relacionada à daptomicina no tecido do sistema nervoso central e periférico, bem como músculo esquelético e

tecido avaliado, em qualquer nível de dose. Não foi observado nenhum sinal clínico adverso para estes órgãos alvo de

toxicidade nos cães que receberam 10mg/Kg/day de daptomicina, com os valores associados de Cmáx e AUCinf de 62

microgramas/mL e 247 micro•h/mL, respectivamente.

Estudos de longa duração de carcinogenicidade em animais não foram conduzidos. A daptomicina não foi mutagênica

ou clastogênica na bateria de testes de genotoxicidade in vivo e in vitro.

Estudos de reprodutividade realizados em ratos e estudos de teratogenicidade realizados em ratos e coelhos não

revelaram nenhum efeito na fertilidade ou performance reprodutiva ou evidências de danos ao feto. Entretanto, a

daptomicina pode passar através da placenta em ratas grávidas.

A excreção de daptomicina no leite de animais lactantes não foi estudada.

O desenvolvimento embrio-fetal e estudos teratogênicos realizados em ratos e coelhos em doses de até 75 mg/kg (2 e 4

vezes a dose de 6 mg/kg no homem, respectivamente, com base na área de superfície corporal) não revelou qualquer

evidência de danos para o feto devido à daptomicina. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em

mulheres grávidas

Cubicin®

é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à daptomicina ou a qualquer um dos

excipientes.

Anafilaxia/ reações de hipersensibilidade

Anafilaxia/ reações de hipersensibilidade foram reportadas com o uso de quase todos os agentes antibacterianos,

incluindo Cubicin®

(vide “Reações adversas”). Se uma reação alérgica a Cubicin®

ocorrer, descontinue o medicamento

e inicie terapia adequada.

VPS3 = Cubicin_Bula_Profissional 7

Pneumonia

Cubicin®

não é indicado para o tratamento da pneumonia. Tem sido demonstrado em estudos clínicos que Cubicin®

não

é eficaz no tratamento da pneumonia adquirida na comunidade (pneumonia por inalação ou adquirida pelo ar), devido à

ligação ao surfactante pulmonar e consequente inativação (vide “Resultados de eficácia”).

Efeitos músculoesqueléticos

Aumento nos níveis de CPK no plasma, dores musculares, fraqueza e/ou rabdomiólise foram relatados durante o

tratamento com Cubicin®

(vide “Reações adversas”).

É recomendado que:

• Pacientes recebendo Cubicin®

sejam monitorados para o desenvolvimento de dores musculares ou fraqueza,

particularmente das extremidades distais.

• Em pacientes que recebem Cubicin®

, avaliar os níveis de CPK no início e em intervalos regulares (pelo menos

semanalmente) e, mais frequentemente nos pacientes que receberam tratamento concomitante ou recente antes

da terapia com inibidor da HMG-CoA redutase.

• Monitorar os pacientes que desenvolverem elevações da CPK enquanto recebem Cubicin®

mais

frequentemente que uma vez por semana.

• Cubicin®

deve ser descontinuado em pacientes com sinais e sintomas inexplicáveis de miopatia em associação

ao aumento dos níveis de CPK maiores que 1.000 U/L (aproximadamente 5 vezes o limite superior da

normalidade (LSN)) e em pacientes sem sintomas relatados que tem aumentos marcantes na CPK, com níveis

maiores que 2.000 U/L (≥ 10 x LSN).

• A suspensão temporária dos agentes associados à rabdomiólise, tais como inibidores da HMG-CoA redutase,

em pacientes recebendo Cubicin®

deve ser considerada.

Neuropatia periférica

Os médicos devem estar atentos aos sinais e sintomas de neuropatia periférica em pacientes recebendo Cubicin®

(vide

“Reações adversas”).

Em Paciente pediátricos com idade inferior a 1 ano não deve ser administrado Cubicin®

devido ao risco de efeitos

potenciais nos sistemas muscular, neuromuscular e/ou nervoso (periférico e/ou central) que foram observados em

cachorros neonatais (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS)

Pneumonia eosinofílica

A pneumonia eosinofílica tem sido relatada em pacientes recebendo Cubicin®

(vide “Reações adversas”). Nos relatos

associados ao Cubicin®

, os pacientes desenvolveram febre, dispneia, insuficiência respiratória hipóxica e infiltrados

pulmonares difusos. Em geral, os pacientes desenvolveram pneumonia eosinofílica 2-4 semanas após o início de

e houve melhora quando o uso de Cubicin®

foi interrompido e a terapia com esteroide foi iniciada. A

recorrência de pneumonia eosinofílica após a re-exposição tem sido relatada. Os pacientes que desenvolverem estes

sinais e sintomas ao receberem Cubicin®

devem ser submetidos à avaliação médica imediata, incluindo, se apropriado,

lavagem broncoalveolar, para excluir outras causas (por exemplo, infecção bacteriana, infecção por fungos, parasitas,

outros medicamentos) e Cubicin®

deve ser interrompido imediatamente. O tratamento com corticoides sistêmicos é

recomendado.

Diarreia associada ao Clostridium difficile

Diarreia associada ao Clostridium difficile (DACD) foi relatada com o uso de quase todos os agentes antibacterianos,

(vide “Reações adversas”). Se DACD for suspeita ou confirmada, Cubicin®

poderá ter de ser

descontinuado e o tratamento adequado instituído como clinicamente indicado.

Persistência ou recorrência de bacteremia/ endocardite por S. aureus

Os pacientes com persistência ou recorrência de bacteremia/ endocardite por S. aureus ou resposta clínica insatisfatória

devem repetir as culturas de sangue. Se a hemocultura for positiva para S. aureus, testes de susceptibilidade de

concentração inibitória mínima (CIM) do isolado devem ser realizados utilizando um procedimento padronizado e a

avaliação diagnóstica do paciente deve ser realizada para descartar focos de infecção isolados. Intervenções cirúrgicas

apropriadas (p. ex.: desbridamento, remoção de dispositivos prostéticos, cirurgia de substituição de válvula) e/ou

consideração de mudança no regime de antibacterianos podem ser necessários.

Micro-organismos não-susceptíveis

O uso de antibacterianos pode favorecer a proliferação de micro-organismos não-susceptíveis. Se ocorrer uma

superinfecção durante a terapia, tomar as medidas adequadas.

VPS3 = Cubicin_Bula_Profissional 8

População especial

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal, tanto a função renal como a CPK devem ser monitoradas mais frequentemente

que uma vez por semana.

Interferência nos testes sorológicos

Interações medicamento-testes laboratoriais

Foi observado falso prolongamento do tempo de protrombina (TP) e elevação da Razão Normal Internacional (INR)

quando determinados reagentes de tromboplastina recombinante foram utilizados para o ensaio (vide “Interações

medicamentosas”).

Gravidez e lactação

- Mulheres com potencial de engravidar

Não há recomendações específicas para mulheres com potencial de engravidar.

- Gravidez

somente deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício esperado sobrepuser o potencial risco para o feto.

Estudos de desenvolvimento embriofetal e teratológicos realizados em ratos e coelhos não revelaram evidências de

danos ao feto devido à daptomicina (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).

- Lactação

A daptomicina passa para o leite humano em concentrações muito baixas (vide “Características farmacológicas”). As

mulheres devem ser instruídas a evitar a amamentação enquanto estiverem recebendo Cubicin®

.

Este medicamento pertence a categoria B de risco na gravidez, portanto este medicamento não deve ser utilizado por

mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

- Fertilidade

Existem poucos dados com relação aos efeitos do Cubicin®

na fertilidade humana. Nenhum prejuízo na fertilidade foi

A daptomicina sofre pequeno ou nulo metabolismo mediado pelo citocromo P450. É improvável que a daptomicina

iniba ou induza o metabolismo de medicamentos metabolizados pelo sistema P450.

Interações observadas resultando em uso concomitante não recomendado

- Medicamento/testes laboratoriais

Foi observado que a daptomicina, em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes, pode causar um falso

prolongamento do tempo de protrombina (TP) e elevação da Razão da Normalização Internacional (RNI) de maneira

significativa e concentração-dependente, quando determinados reagentes de tromboplastina recombinante são utilizados

para o ensaio. A possibilidade de resultados de TP/ RNI erroneamente elevados, devido à interação com um reagente de

tromboplastina recombinante, pode ser minimizada pela retirada de amostras para testes de TP ou RNI perto do

momento de menor concentração plasmática de daptomicina. No entanto, as concentrações suficientes de daptomicina

podem estar presentes no vale para provocar interação (vide “Advertências e precauções”).

Se confrontado por um resultado de TP/ RNI anormalmente elevado em um paciente que está sendo tratado com

Cubicin®

, recomenda-se que os médicos:

1. Repitam a avaliação do TP/ RNI, solicitando que a amostra seja retirada imediatamente antes da próxima dose de

(p. ex.: momento de concentração no vale). Se o valor de TP/ RNI obtido permanecer substancialmente

mais elevado do que seria esperado, considere avaliar TP/ RNI utilizando um método alternativo.

2. Avaliem outras causas de resultados de PT/ RNI anormalmente elevados.

Interações antecipadas resultando em uso concomitante não recomendado

Experiência da coadministração de inibidores da HMG-CoA redutase e Cubicin®

em pacientes é limitada; portanto,

considerar a suspensão temporária do uso do inibidor de HMG-CoA redutase em pacientes recebendo Cubicin®

.

Interações a serem consideradas

foi avaliado em estudos de interação fármaco-fármaco em humanos com aztreonam, tobramicina, varfarina,

sinvastatina e probenecida. A daptomicina não teve nenhum efeito sobre a farmacocinética da varfarina ou probenecida,

VPS3 = Cubicin_Bula_Profissional 9

nem estes medicamentos alteraram a farmacocinética da daptomicina. A farmacocinética da daptomicina não foi

significativamente alterada pelo aztreonam.

Apesar de pequenas alterações na farmacocinética da daptomicina e tobramicina terem sido observadas durante a

coadministração de Cubicin®

por infusão intravenosa com duração de 30 minutos, na dose de 2 mg/kg, as alterações não

foram estatisticamente significativas. A interação entre a daptomicina e a tobramicina com uma dose clínica de

é desconhecida. Cautela é necessária quando Cubicin®

é coadministrado com tobramicina.

A experiência da administração concomitante de Cubicin®

com varfarina é limitada. Estudos de Cubicin®

com

anticoagulantes, que não a varfarina, não foram conduzidos. Monitorar a atividade anticoagulante em pacientes

recebendo Cubicin®

e varfarina nos primeiros dias após o início da terapia com Cubicin®

Cubicin®

deve ser conservado sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8°C).

O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Após reconstituição: a estabilidade físico-química da solução reconstituída no frasco foi demonstrada por 12 horas a

25°C e até 48 horas se armazenada sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8°C). Estabilidade da solução diluída em

bolsas de infusão foi estabelecida como 12 horas a 25 °C ou 48 horas se armazenada sob refrigeração (temperatura entre

2 e 8°C). O tempo de armazenamento combinado (frasco e bolsa de infusão) não deve ultrapassar 12 horas em

temperatura ambiente (25°C) ou 48 horas se refrigerado (temperatura entre 2 e 8°C).

Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, os

tempos de armazenamento “em uso” são de responsabilidade do usuário e normalmente não devem ultrapassar 24 horas

entre 2 e 8°C, exceto se a reconstituição/diluição tenha sido realizada em condições assépticas controladas e validadas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Pó liofilizado de coloração amarelo claro a marrom claro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de administração

Cubicin®

é administrado por via intravenosa (IV), por injeção com duração de 2 minutos ou por infusão com duração de

30 minutos.

Incompatibilidades

não é compatível com diluentes que contenham glicose.

Além dos nove medicamentos listados no subitem abaixo "Soluções intravenosas e outros medicamentos compatíveis",

aditivos e outros medicamentos não devem ser adicionados ao frasco de uso único ou à bolsa de infusão de Cubicin®

, ou

infundido simultaneamente com Cubicin®

através da mesma linha IV, porque apenas estão disponíveis dados limitados

sobre a compatibilidade. Se a mesma linha IV for utilizada para infusão sequencial de medicamentos diferentes, lavar a

linha com uma solução intravenosa compatível antes e após a infusão com Cubicin®

.

Soluções intravenosas e outros medicamentos compatíveis

é compatível com cloreto de sódio 0,9% e injeção de Ringer lactato.

Os seguintes fármacos mostraram ser compatíveis na coadministrados com Cubicin®

através da mesma via IV em

bolsas de administração separadas: aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona, gentamicina, fluconazol, levofloxacina,

dopamina, heparina e lidocaína.

Preparo de Cubicin®

para administração

O Cubicin®

é fornecido em frascos-ampola de dose única, contendo 500 mg de daptomicina, como um pó liofilizado

estéril. Conservantes ou agentes bacteriostáticos não estão presentes no produto. Técnicas assépticas devem ser

utilizadas para o preparo da solução IV final.

O conteúdo de um frasco-ampola de Cubicin®

é reconstituído, utilizando-se técnicas assépticas, para se obter uma

concentração de 50 mg/mL, conforme segue:

administrado como infusão intravenosa por 30 minutos

VPS3 = Cubicin_Bula_Profissional 10

Observação: a fim de minimizar a formação de espuma, EVITE agitar vigorosamente o frasco-ampola durante ou após a

reconstituição.

1. Remova a tampa de polipropileno do tipo flip-off do frasco de Cubicin®

para expor a parte central do fechamento de

borracha;

2. Limpe o topo da rolha de borracha com algodão embebido em álcool 70% ou outra solução antisséptica e espere

secar. Após a limpeza, não toque na tampa de borracha ou permita que ela toque em qualquer outra superfície;

3. Transfira vagarosamente 10 mL de cloreto de sódio 0,9% através do centro da vedação de borracha no frasco de

, usando uma agulha de transferência estéril que é de calibre 21 ou menor diâmetro, ou um dispositivo sem

agulha apontando-o em direção da parede do frasco;

4. Assegure que todo o pó de Cubicin®

seja umedecido pela rotação suave do frasco;

5. Deixe o produto umedecido em descanso por 10 minutos;

6. Faça movimentos circulares suaves com o frasco por alguns minutos, conforme necessário, até que se obtenha uma

solução completamente reconstituída;

7. Remova lentamente o líquido reconstituído (50 mg de daptomicina / ml) a partir do frasco utilizando uma agulha

estéril de calibre 21 ou menor diâmetro;

8. A solução de Cubicin®

reconstituída deve então ser diluída, utilizando-se técnicas assépticas, com cloreto de sódio

0,9% (volume típico de 50 mL);

Antes da administração, inspecione visualmente o produto quanto à presença de material particulado.

administrado como injeção intravenosa por 2 minutos

para expor a parte central da vedação de

3. Transfira vagarosamente 10 mL de cloreto de sódio 0,9% através do centro do fechamento de borracha no frasco de

, apontando a agulha em direção da parede do frasco;

seja umedecido pela rotação suave do frasco.

Posologia

Dosagem e administração em adultos.

Infecções complicadas da pele e partes moles

4 mg/kg é administrado intravenosamente, diluído em 0,9% de cloreto de sódio uma vez a cada 24 horas por 7

a 14 dias ou até que a infecção seja resolvida, tanto por injeção com duração de 2 minutos quanto por infusão com

duração de 30 minutos. Não use Cubicin®

mais frequentemente que uma vez ao dia e avalie os níveis de creatina

fosfoquinase (CPK) no início e em intervalos regulares (pelo menos semanalmente) (vide “Advertências e precauções”).

Infecções da corrente sanguínea por Staphylococcus aureus (bacteremia)

6 mg/kg é administrado intravenosamente, diluído em 0,9% de cloreto de sódio uma vez a cada 24 horas por 2

a 6 semanas, tanto por injeção com duração de 2 minutos quanto por infusão com duração de 30 minutos. A duração do

tratamento é baseada no diagnóstico estabelecido pelo médico. Não use Cubicin®

mais frequentemente que uma vez ao

dia e avalie os níveis de CPK no início e em intervalos regulares (pelo menos semanalmente) (vide “Advertências e

precauções”).

População especial

- Insuficiência renal

A daptomicina é excretada principalmente pelos rins, portanto um ajuste do intervalo de dose de Cubicin®

é

recomendado para pacientes com clearance (depuração) de creatinina (CLcr) < 30 mL/min, incluindo pacientes em

hemodiálise ou diálise peritoneal ambulatorial contínua (CAPD).

VPS3 = Cubicin_Bula_Profissional 11

O regime posológico recomendado para esses pacientes é de 4 mg/kg (IPPMc) ou 6 mg/kg (infecções da corrente

sanguínea por S. aureus) uma vez a cada 48 horas. Alternativamente, pacientes em hemodiálise podem receber três

doses por semana. Quando possível, administrar Cubicin®

após a realização da hemodiálise nos dias de hemodiálise.

Não é necessário ajuste do intervalo de dose para pacientes com clearance (depuração) de creatinina (CLcr) ≥ 30

mL/min.

Em pacientes com insuficiência renal, monitorar a função renal e a CPK mais frequentemente que uma vez por semana.

- Insuficiência hepática.

Não é necessário ajuste posológico na administração de Cubicin®

a pacientes com alterações hepáticas leves a

moderadas (Child-Pugh Classe B). A farmacocinética da daptomicina em pacientes com insuficiência hepática grave

(Child-Pugh Classe C) não foi avaliada.

- Pacientes idosos

Não é necessário ajuste posológico de Cubicin®

a pacientes idosos com CLcr ≥ 30 mL/min.

- Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de Cubicin®

em pacientes pediátricos menores de 18 anos não foram estabelecidas. Os dados

atualmente disponíveis estão descritos no item “Características Farmacológicas”, subitem “Farmacocinética – Pacientes

Pediátricos”, mas nenhuma recomendação de posologia pode ser feita.

Em Paciente pediátricos com idade inferior a 1 ano não deve ser administrado Cubicin®

devido ao risco de efeitos

potenciais nos sistemas muscular, neuromuscular e/ou nervoso (periférico e/ou central) que foram observados em cães

neonatais (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS)

- Sexo

Não é necessário ajuste posológico baseado no gênero na administração de Cubicin®

- Obesidade

a pacientes obesos.

Resumo tabulado das reações adversas dos estudos clínicos

Durante os estudos clínicos de Cubicin®

, as seguintes reações adversas ao medicamento foram relatadas durante a

terapia e durante o acompanhamento.

As reações adversas dos estudos clínicos (Tabela 6) estão listadas de acordo com a classe de sistema-órgão MedDRA.

Dentro de cada classe de sistema-órgão, as reações adversas estão classificadas por frequência, sendo as mais frequentes

primeiro. Além disso, a correspondente categoria de frequência para cada reação adversa é baseada na seguinte

convenção (CIOMS III):

Muito comuns: ≥ 1/10 (≥ 10%); Comuns: ≥ 1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%); Incomuns: ≥ 1/1.000 e

< 1/100 (≥ 0,1% e < 1%); Raras: ≥ 1/10.000 e < 1/1.000 (≥ 0,01% e < 0,1%); Muito raras: < 1/10.000 (< 0,01%).

Tabela 6 – Frequências de reações adversas nos estudos clínicos

Reação Adversa Frequência

Infecções e Infestações

Infecções fúngicas, infecções do trato urinário,

infecção por Candida

comum

Fungemia incomum

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Anemia comum

Eosinofilia, trombocitose incomum

Distúrbio do metabolismo e nutrição

Diminuição do apetite, hiperglicemia, desequilíbrio

eletrolítico

incomum

Distúrbios psiquiátricos

Ansiedade e insônia comum

Distúrbios do sistema nervoso

Tontura, cefaleia comum

Parestesia, distúrbio do paladar, tremor incomum

Distúrbios do ouvido e labirinto

VPS3 = Cubicin_Bula_Profissional 12

Vertigem incomum

Distúrbios cardíacos

Arritmia supraventricular incomum

Distúrbios vasculares

Hipertensão, hipotensão comum

Rubor incomum

Distúrbios gastrointestinais

Dor gastrointestinal e abdominal, constipação, diarreia,

náusea, vômito, flatulência, inchaço, distensão

Dispepsia incomum

Distúrbios hepatobiliares

Icterícia rara

Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo

Rash, prurido comum

Urticária incomum

Distúrbios musculoesqueléticos e tecido conjuntivo

Dor dos membros comum

Artralgia, dor muscular, fraqueza muscular incomum

Distúrbios renais e urinários

Insuficiência renal, incluindo alterações renais e

falência renal

Distúrbios do sistema reprodutivo e mama

Vaginite incomum

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Reações no local da infusão, pirexia, astenia comum

Fadiga, calafrios incomum

Laboratoriais

Aumento da creatina fosfoquinase (CPK) sanguínea,

testes de função hepática anormais (TGO, TGP ou

fosfatase alcalina aumentadas)

Aumento da desidrogenase lática (DHL) sanguínea,

aumento da creatinina sanguínea, aumento da Razão

Normal Internacional (RNI)

Tempo de protrombina (TP) prolongado rara

Pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas no período de pós-comercialização com Cubicin®

. Por estas reações

terem sido relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimas com segurança as

frequências, as quais são portanto, categorizadas como desconhecida. As reações adversas estão listadas de acordo com

a classe de sistema-órgão MedDRA. (Tabela 7)

Tabela 7 – Reações adversas de experiência pós-comercialização

Diarreia associada ao Clostridium difficile*

Distúrbios do Sistema Imunológico

Reações de hipersensibilidade* incluindo, mas não limitada a, anafilaxia, angioedema, erupção cutânea

relacionada ao fármaco com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e eosinofilia pulmonar

Neuropatia periférica*

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinal

Pneumonia eosinofílica*, tosse

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Erupção cutânea vesicular, com ou sem envolvimento das mucosas

Rabdomiólise*

Aumento da mioglobina

* Vide “Advertências e precauções”

VPS3 = Cubicin_Bula_Profissional 13

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.