Bula do Cymevene para o Profissional

Cymevene®

(ganciclovir sódico)

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Pó liofilizado

500 mg

1

Cymevene Roche

ganciclovir sódico

Antivirótico

APRESENTAÇÃO

Pó liofilizado estéril para infusão intravenosa após reconstituição em frasco-ampola de 10 mL.

VIA INTRAVENOSA

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Princípio ativo: ganciclovir sódico*................................................................546 mg

* Equivalente a 500 mg de ganciclovir e aproximadamente 45 mg (2 mEq) de sódio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Cymevene

pó liofilizado é indicado na prevenção e no tratamento de infecções por citomegalovírus (CMV) em

pacientes imunodeprimidos e para a prevenção da doença por CMV em pacientes receptores de transplante.

AIDS

1. Ganciclovir oral na manutenção do tratamento para retinite pelo CMV em pacientes com AIDS: Drew e

colaboradores compararam ganciclovir oral com ganciclovir i.v. em estudo randomizado, aberto, em pacientes com

AIDS, com diagnóstico recente de retinite estável (após três semanas de uso de ganciclovir injetável). Sessenta pacientes

foram distribuídos aleatoriamente para tratamento de manutenção com ganciclovir IV na dose de 5 mg/kg de peso por

dia e 63 para manutenção com ganciclovir oral na dose de 3.000 mg/dia. Os pacientes foram acompanhados por 20

semanas, por meio de fotografias de fundo de olho realizadas semanalmente. As fotografias foram avaliadas ao final do

estudo por um especialista “cego” em relação ao tipo de tratamento do paciente. A eficácia pode ser avaliada em 117

pacientes, sendo que em dois deles não foi possível classificar a lesão. A sobrevida, mudanças da acuidade visual,

incidência de recidiva e de eventos gastrointestinais foram semelhantes nos dois grupos. A neutropenia, anemia e

eventos adversos relacionados ao cateter foram mais frequentes no grupo de ganciclovir intravenoso. Ganciclovir oral é

eficaz e tem boa tolerabilidade no tratamento da retinite por CMV.1

2. Ganciclovir intravenoso versus oral: Estudo Comparativo Europeu/Australiano de eficácia e tolerabilidade na

prevenção da recorrência da retinite por CMV em pacientes com AIDS. Objetivos: avaliar a eficácia e tolerabilidade de

ganciclovir oral no tratamento de manutenção da retinite pelo CMV em pacientes com AIDS. Estudo aberto,

randomizado, multicêntrico com 20 semanas de duração. A progressão da retinite foi avaliada por meio de fundoscopia

e avaliação “cega” de fotografias de fundo de olho. Pacientes adultos com AIDS e retinite estável pelo CMV, após

tratamento de indução com ganciclovir IV (5 mg/kg 12/12 horas), foram randomizados, na proporção de 2:1, para

receber o tratamento de manutenção com ganciclovir oral 3.000 mg/dia ou intravenoso 5 mg/kg/dia. A eficácia do

tratamento foi avaliada por meio do tempo para progressão da retinite após o início do tratamento de manutenção. Dos

159 pacientes recrutados, 112 receberam ganciclovir oral, e 47, intravenoso. Houve progressão da retinite em 72% dos

pacientes do grupo de ganciclovir oral e em 76% dos pacientes do grupo intravenoso. O tempo médio até a progressão

foi de 51 dias com ganciclovir oral e 62 dias com o intravenoso. Conclusão: o ganciclovir oral é uma alternativa eficaz e

segura ao ganciclovir intravenoso na manutenção do tratamento da retinite por CMV.2

2

Transplante

3. Eficácia de ganciclovir oral na prevenção da infecção pelo CMV em pacientes transplantados renais: estudo

prospectivo com o objetivo de avaliar episódios de infecção pelo CMV nos nove meses após o transplante renal, em

pacientes tratados profilaticamente com ganciclovir oral (750 mg 12/12 horas) por três meses (N = 22) e pacientes que

não receberam profilaxia antiviral (N = 22). A infecção pelo CMV foi observada em um paciente (5%) do grupo

ganciclovir oral e em seis pacientes (27%) do grupo controle (p < 0,05). Os episódios de rejeição do enxerto

comprovada por biópsia foram de 5% (1/21) e 18% (4/22) no grupo de ganciclovir oral e no controle, respectivamente.

Os resultados demonstram que ganciclovir oral é eficaz e bem tolerado na prevenção da infecção pelo CMV em

pacientes transplantados renais.3

4. Ensaio clínico randomizado sobre a eficácia e a tolerabilidade de ganciclovir oral na prevenção das doenças

por CMV em receptores de transplante de fígado: avaliou-se a eficácia de ganciclovir oral na prevenção da doença

pelo CMV após transplante hepático. Entre dezembro de 1993 e abril de 1995, 304 receptores de transplante de fígado

foram randomizados para receber ganciclovir oral 1.000 mg ou placebo três vezes ao dia. A medicação foi iniciada

assim que o paciente estava apto a deglutir (sempre antes do 10º dia) e até o 98º dia após o transplante. Os pacientes

foram avaliados nos primeiros seis meses após o transplante na busca de evidências de: infecção pelo CMV, doença

pelo CMV, rejeição, doenças oportunistas e eventos adversos de medicamentos. A análise de Kaplan-Meier estimou que

a incidência de doença pelo CMV em seis meses foi 18,9% (29/154) no grupo placebo contra 4,8% (7/150) no grupo

ganciclovir (p < 0,001). No grupo de alto risco, receptores soronegativos para CMV de órgãos soropositivos, a

incidência de doença pelo CMV foi de 44,0% (11/25) no grupo placebo e de 14,8% (3/21) no grupo ganciclovir (p =

0,02). Ganciclovir oral reduziu a incidência de infecção pelo CMV (placebo 79/154 [51,5%]; ganciclovir 37/150

[24,5%]; p < 0.001). Conclusão: ganciclovir oral é um método eficaz e bem tolerado de prevenção da doença pelo CMV

após o transplante hepático.4

Referências bibliográficas

1. Drew WL, Ives D, Lalezari JP, et al. Oral ganciclovir as maintenance treatment for cytomegalovirus retinitis in

patients with AIDS. Syntex Cooperative Oral ganciclovir Study Group. N Engl J Med 1995; 333:615-20.

2. Intravenous versus oral ganciclovir: European/Australian comparative study of efficacy and safety in the prevention

of cytomegalovirus retinitis recurrence in patients with AIDS. The Oral ganciclovir European and Australian

Cooperative Study Group. Aids 1995; 9:471-7.

3. Ahsan N, Holman MJ, Yang HC. Efficacy of oral ganciclovir in prevention of cytomegalovirus infection in post-

kidney transplant patients. Clin Transplant 1997; 11:633-9.

4. Gane E, Saliba F, Valdecasas GJ, et al. Randomised trial of efficacy and safety of oral ganciclovir in the prevention of

cytomegalovirus disease in liver-transplant recipients. The Oral ganciclovir International Transplantation Study Group

[corrected]. Lancet 1997; 350:1729-33.

Características químicas e farmacológicas

Descrição

Cymevene

é o nome comercial para ganciclovir sódico, um fármaco antiviral, ativo contra o citomegalovírus. O nome

químico de ganciclovir é 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil) guanina. Ganciclovir tem sido referido, também, como

DHPG.

Ganciclovir sódico é preparado como um pó liofilizado estéril com uma solubilidade em água excedendo 100 mg/mL.

Farmacodinâmica

Ganciclovir é um nucleosídeo sintético análogo da 2’-desoxiguanosina, a qual inibe a replicação do vírus do herpes,

tanto in vitro como in vivo. Os vírus sensíveis a ganciclovir incluem os citomegalovírus humano (CMVH), os vírus do

herpes simples 1 e 2 (HSV-1, HSV-2), o vírus do herpes humano tipo 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), o vírus de

Epstein-Barr (EBV), o vírus da varicela zoster (VZV) e o vírus da hepatite B. Os estudos clínicos têm se limitado à

avaliação da eficácia na infecção por citomegalovírus.

3

Nas células infectadas pelo CMV, ganciclovir é inicialmente fosforilado a ganciclovir monofosfato pela quinase proteica

viral UL97. Depois de ocorrer a fosforilação, diversas quinases celulares produzem ganciclovir trifosfato, o qual é

lentamente metabolizado no interior da célula. Isso ocorre nas células infectadas pelo HSV e pelo CMVH, com meia-

vida de 18 horas e entre 6-24 horas, respectivamente, após a remoção de ganciclovir extracelular. Como a fosforilação é

amplamente dependente da quinase viral, a fosforilação de ganciclovir ocorre preferencialmente em células infectadas

pelo vírus. A atividade virustática de ganciclovir é devido à inibição da síntese do DNA viral por 2 mecanismos: (1)

inibição competitiva da incorporação da desoxiguanosina trifosfato (DGTP) ao DNA pela DNA polimerase e (2) a

incorporação do trifosfato de ganciclovir ao DNA viral causa um subsequente término ou grande limitação do

alongamento do DNA viral. O antiviral com concentração inibitória 50% (IC50), característica contra o CMV in vitro,

tem o tamanho de 0,14 mcM (0,04 mcg/mL) a 14 mcM (3,5 mcg/mL).

Resistência viral

A definição corrente de resistência do CMV a ganciclovir, baseada em estudos in vitro, é uma concentração inibitória

50% (IC50) > 1,5 mcg/mL (6,0 mcM). A resistência do CMV a ganciclovir é rara (aproximadamente 1%), mas tem sido

observada em pacientes com AIDS e com retinite por CMV que nunca receberam terapia com ganciclovir. Durante os

primeiros 6 meses de tratamento de retinite por CMV com Cymevene

intravenoso (i.v.) ou oral, a resistência viral é

detectada em 3% a 8% dos pacientes. Muitos pacientes em tratamento com piora da retinite não mostraram resistência.

A resistência viral tem sido também observada em pacientes em tratamento prolongado para retinite por CMV com

i.v.

A possibilidade de resistência viral deve ser considerada em pacientes com resposta clínica repetidamente pobre ou com

excreção viral persistente durante o tratamento. O principal mecanismo de resistência a Cymevene

é a diminuição da

capacidade de formar moléculas ativas de trifosfato; resistência viral tem sido descrita devido à mutação no gene UL97

do CMV que controla a fosforilação de ganciclovir. Mutações na polimerase do DNA viral têm sido relatadas como

responsáveis pela resistência viral a ganciclovir, e os vírus com essa mutação podem ser resistentes a outros

medicamentos anti-CMV.

Farmacocinética

Absorção

A exposição sistêmica (ASC0-24) relatada após uma hora de infusão intravenosa de 5 mg/kg de ganciclovir em pacientes

HIV+/CMV+ ou em pacientes aidéticos adultos variou de 21,4  3,1 (n = 16) a 26,0  6,06 (n = 16) mcg.h/mL. Nesse

grupo de pacientes, o pico de concentração plasmática (Cmáx) variou de 7,59  3,21 (n = 10), 8,27  1,02 (n = 16) a 9,03

 1,42 (n = 16) mcg/mL.

Distribuição

Para ganciclovir i.v., o volume de distribuição está correlacionado com o peso corpóreo e com os valores do volume de

distribuição em estado de equilíbrio variando de 0,536  0,078 (n = 15) a 0,870  0,116 (n = 16) L/kg. Concentrações

no líquido cefalorraquidiano obtidas 0,25 – 5,67 horas após a dose em dois pacientes que receberam 2,5 mg/kg de

ganciclovir i.v. a cada 8 ou 12 horas variaram de 0,50 a 0,68 mcg/mL, representando 24 – 67% da concentração

plasmática. A percentagem de ganciclovir ligado às proteínas plasmáticas foi 1 – 2% acima da concentração de 0,5 e 51

mcg/mL.

Metabolismo e eliminação

Quando administrado intravenosamente, ganciclovir exibe uma farmacocinética linear dentro da faixa de 1,6 – 5,0

mg/kg. A excreção renal do fármaco inalterado, por filtração glomerular e secreção tubular, é a principal via de

eliminação de Cymevene®

. Em pacientes com função renal normal, 89,6  5% (n = 4) de Cymevene®

administrado i.v.

foi recuperado não metabolizado na urina. Em indivíduos com função renal normal, o clearance sistêmico variou de

2,64  0,38 mL/min/kg (n = 15) a 4,52  2,79 mL/min/kg (n = 6) e o clearance renal variou de 2,57  0,69 mL/min/kg

(n = 15) a 3,48  0,68 mL/min/kg (n = 20), representando 90 – 101% de ganciclovir administrado. A meia-vida em

indivíduos sem alteração renal variou de 2,73  1,29 horas (n = 6) a 3,98  1,78 horas (n = 8).

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Pacientes com disfunção renal

A farmacocinética de Cymevene®

i.v. foi avaliada em dez pacientes imunodeprimidos com disfunção renal que

receberam doses de 1,25 – 5 mg/kg.

4

Pacientes em hemodiálise

A hemodiálise reduz a concentração plasmática de Cymevene

em cerca de 50% após a administração i.v. e oral (vide

item “Superdosagem”). Durante a hemodiálise intermitente, o clearance estimado de ganciclovir variou de 42 a 92

mL/min, resultando em uma meia-vida de 3,3 a 4,5 horas. O clearance estimado do ganciclovir para a diálise contínua

foi menor (4,0 a 29,6 mL/min), mas resultou em uma eliminação maior de ganciclovir no intervalo entre as doses. Para a

hemodiálise intermitente, a fração de eliminação de ganciclovir em uma sessão de diálise variou de 50% a 63%.

Crianças

A farmacocinética de ganciclovir foi estudada em 27 neonatos com idade entre 2 – 49 dias, com dose i.v. de 4 mg/kg (n

= 14) e 6 mg/kg (n = 13). A Cmáx média foi de 5,5  6 mcg/mL e 7,0  1,6 mcg/mL para as doses mais baixas e mais

altas, respectivamente. Os valores médios para o Vss (0,7 L/kg) e o clearance sistêmico (3,15  0,47 mL/min/kg com 4

mg/kg e 3,55  0,35 mL/min/kg com 6 mg/kg) foram comparáveis àqueles observados em adultos com função renal

normal.

A farmacocinética de ganciclovir foi também avaliada em dez crianças com função renal normal, idade de nove meses a

12 anos. As características farmacocinéticas do ganciclovir foram as mesmas após dose única ou múltipla (a cada 12

horas) de administração i.v. (5 mg/kg). A exposição medida pela ASC média nos dias 1 e 14 foi de 19,4  7,1 e 24,1 

14,6 mcg.h/mL, respectivamente, e os valores correspondentes de Cmáx foram 7,59  3,21 mcg/mL (dia 1) e 8,31  4,9

mcg/mL (dia 14). Os respectivos valores médios para o clearance renal (0 – 12 h) foram 3,49  2,40 mL/min/kg no dia

1 e 3,49  1,19 mL/min/kg no dia 14. Os valores médios correspondentes para meia-vida foram 2,49  0,57 h (dia 1) e

2,22  0,76 h (dia 14).

Idosos

Não existem dados disponíveis para adultos com idade acima de 65 anos.

Cymevene

está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a ganciclovir, valganciclovir ou a qualquer outro

componente da fórmula.

Devido à semelhança entre a estrutura química de Cymevene

com aciclovir e valaciclovir, uma reação de

hipersensibilidade cruzada entre esses medicamentos é possível.

Leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, mielossupressão, anemia aplástica foram

observadas em pacientes tratados com Cymevene

.

A terapia com Cymevene

não deve ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos for inferior a 500 células/mcL ou

a contagem de plaquetas for inferior a 25.000 células/mcL ou hemoglobina menor que 8 g/dL.

É recomendado que as células sanguíneas e as plaquetas sejam monitoradas durante a terapia com Cymevene

. Em

pacientes com leucopenia grave, neutropenia, anemia e/ou trombocitopenia, é recomendado que o tratamento com

fatores de crescimento hematopoiético e/ou interrupção da dose sejam considerados.

Cuidado ao dirigir veículos e operar máquinas

Durante o tratamento com Cymevene

, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e

atenção podem estar prejudicadas.

Convulsões, sedação, tonturas, ataxia e/ou confusão podem ocorrer em pacientes recebendo Cymevene

. Se ocorrerem,

tais efeitos poderão alterar tarefas que necessitem de concentração, incluindo habilidade para dirigir automóveis e

operar máquinas.

Idosos

Como pacientes idosos têm disfunção renal com frequência, Cymevene®

deve ser administrado a pacientes idosos com

especial consideração pela sua condição renal (vide item “Posologia e modo de usar”).

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Crianças

A eficácia e segurança de ganciclovir em pacientes pediátricos não estão estabelecidas, incluindo o uso de Cymevene®

para tratamento de infecções congênitas ou neonatais por CMV. O uso de Cymevene®

em crianças requer extremo

cuidado devido ao potencial carcinogênico a longo prazo e à toxicidade na reprodução. Os benefícios do tratamento

devem ser considerados em relação aos riscos (vide item “Farmacocinética em situações clínicas especiais”).

Pacientes com insuficiência renal: Em pacientes com alteração da função renal, ajustes na dose baseados no clearance

de creatinina são necessários (vide item “Posologia”) e deve-se monitorar cuidadosamente a função renal (creatinina

sérica ou clearance de creatinina).

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Estudos experimentais em animais têm mostrado toxicidade reprodutiva, com defeitos de nascimento ou outros efeitos

no desenvolvimento do embrião/feto, no curso da gestação ou no desenvolvimento peri ou pós-natal.

Como a teratogenicidade tem sido observada em estudos animais, mulheres em idade fértil devem ser orientadas para a

utilização de algum método anticoncepcional efetivo durante o tratamento. Pacientes do sexo masculino devem ser

orientados para a utilização de um método anticoncepcional de barreira durante o tratamento, por pelo menos 90 dias

após o término do tratamento com Cymevene

A segurança de Cymevene

para uso na gravidez não está estabelecida. O uso de Cymevene

deve ser evitado em

mulheres grávidas, a não ser que os benefícios para a mãe superem os potenciais riscos para o feto. O desenvolvimento

peri e pós-natal do recém-nascido não tem sido estudado com valganciclovir ou com Cymevene

, mas a possibilidade

de ganciclovir ser excretado no leite materno não pode ser descartada. Entretanto, a decisão entre a descontinuação do

medicamento ou da amamentação, deve ser tomada levando-se em consideração os potenciais benefícios de Cymevene

para a mãe.

Dados de segurança pré-clínicos

Cymevene

foi mutagênico em células linfáticas de rato e clastogênico em células mamárias. Esses dados são

consistentes com a carcinogenicidade positiva do estudo em ratos com ganciclovir. Cymevene

é um potencial

carcinogênico.

causa diminuição da fertilidade e teratogenicidade.

Baseado em estudos em animais em que a aspermia foi induzida pela exposição sistêmica a ganciclovir abaixo dos

níveis terapêuticos, é provável que ganciclovir possa causar inibição, temporária ou permanente, da espermatogênese

humana.

Dados obtidos por meio de um modelo de placenta humana mostraram que ganciclovir atravessa a barreira placentária e

que a difusão simples é o mecanismo mais provável de transferência. Esta não era saturável acima de uma concentração

entre 1-10 mg/mL e ocorria por difusão passiva.

Até o momento, não há informações de que Cymevene®

A adesão de ganciclovir às proteínas plasmáticas é de apenas 1 a 2%, e interações de drogas envolvendo deslocamento

nos sítios de ligação não são esperadas.

Probenecida

A probenecida administrada com Cymevene

por via oral resulta em uma diminuição importante do clearance de

ganciclovir (20%), levando a um aumento estatisticamente significante na exposição (40%). Essas alterações resultam

de uma interação entre os medicamentos com uma competição pela excreção tubular renal. Assim, os pacientes em uso

de probenecida e Cymevene

devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade de ganciclovir.

Zidovudina

Como zidovudina e Cymevene

podem causar neutropenia e anemia, alguns pacientes podem não tolerar a terapia

concomitante com doses plenas.

6

Didanosina

A concentração plasmática da didanosina aumentou de forma importante quando administrada com Cymevene

(tanto

oral quanto i.v.). Com doses de Cymevene

oral de 3 e 6 g/dia, observou-se um aumento da ASC da didanosina que

variou de 84% a 124%, e da mesma forma com doses i.v. de 5 e 10 mg/kg/dia, observou-se um aumento da ASC da

didanosina que variou de 38% a 67%. Esse aumento não pode ser explicado pela competição pela excreção tubular

renal, uma vez que há um aumento na dose de didanosina excretada. Esse aumento pode ser devido ao aumento da

biodisponibilidade e/ou à diminuição do metabolismo. Não há nenhum efeito clinicamente significante na concentração

de ganciclovir. Entretanto, devido ao aumento na concentração plasmática da didanosina na presença de Cymevene

, os

pacientes devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade da didanosina (por exemplo: pancreatite).

Imipenem-cilastatina

Convulsões têm sido relatadas em pacientes que receberam imipenem-cilastatina e Cymevene

. Esses medicamentos

não devem ser utilizados concomitantemente, a menos que os benefícios potenciais sobreponham-se aos riscos.

Zalcitabina

A zalcitabina aumentou a ASC0-8 de Cymevene

por via oral em 13%. Não houve nenhuma mudança estatisticamente

significante em outros parâmetros farmacocinéticos avaliados. Adicionalmente, não houve nenhuma mudança

clinicamente relevante na farmacocinética da zalcitabina na presença de ganciclovir oral, embora um pequeno aumento

na velocidade de eliminação constante tenha sido observado.

Estavudina

Nenhuma interação estatisticamente significante foi observada quando a estavudina e Cymevene

foram administrados

conjuntamente.

Trimetoprima

A trimetoprima diminuiu de forma estatisticamente significante o clearance renal de Cymevene

(16,3%), e isso estava

associado com uma diminuição estatisticamente significante na taxa de eliminação terminal, com correspondente

aumento de 15% na meia-vida. No entanto, essas alterações provavelmente não são clinicamente significantes, uma vez

que a ASC0-8 e o Cmáx não foram alterados. A única mudança estatisticamente significante nos parâmetros

farmacocinéticos da trimetoprima, quando administrada com Cymevene

, foi o aumento da Cmín. Entretanto, isso,

provavelmente, não é clinicamente significante, e nenhum ajuste na dose é recomendado.

Ciclosporina

Não há evidências de que a administração de Cymevene

afete a farmacocinética da ciclosporina, baseadas em uma

comparação das concentrações de vale da ciclosporina. Entretanto, houve alguma evidência de aumento nos valores

máximos de creatinina sérica após o início da terapia com Cymevene

.

Micofenolato mofetila

Com base nos resultados de estudos com a administração de micofenolato mofetila (MMF) e Cymevene

i.v. e dos

efeitos conhecidos da lesão renal na farmacocinética do MMF e do ganciclovir, pode-se antecipar que a coadministração

desses dois medicamentos (os quais têm o potencial para competir pela excreção tubular renal) resultará em aumento das

concentrações do ácido micofenólico e de ganciclovir. Nenhuma alteração substancial na farmacocinética do ácido

micofenólico é prevista, e nenhum ajuste na dose do MMF é necessário. Em pacientes com lesão renal nos quais o MMF

e Cymevene

são coadministrados, a dose recomendada de ganciclovir deve ser estabelecida de acordo com as

dosagens especiais e os pacientes monitorados cuidadosamente.

Outras potenciais interações medicamentosas

A toxicidade deve ser considerada quando Cymevene

é coadministrado com outros medicamentos mielossupressores

ou associados com lesão renal (tais como dapsona, pentamidina, fluocitosina, vincristina, vimblastina, adriamicina,

anfotericina B, análogos nucleosídicos e hidroxiureia). Entretanto, esses medicamentos devem ser considerados para uso

concomitante, quando os potenciais benefícios superam os riscos.

7

Cymevene®

injetável, em pó liofilizado, deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15º e 30ºC).

Prazo de validade

Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A solução reconstituída no frasco-ampola é estável a temperatura ambiente por 12 horas. Não deve ser refrigerada.

Após a diluição, pelo fato de Cymevene®

ser reconstituído em água estéril não bacteriostática, a solução de infusão

deve ser usada o mais rápido possível e dentro de 24 horas, para diminuir o risco de contaminação bacteriana.

A solução de infusão deve ser colocada na geladeira. Não se recomenda congelar.

é constituído por pó liofilizado branco a quase branco e, após reconstituição, forma uma solução clara a

levemente amarelada. Cymevene®

não possui características organolépticas marcantes.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Cymevene®

deve ser administrado por infusão via intravenosa durante 1 hora.

Métodos de preparação da solução de Cymevene®

Reconstituição

1. Cymevene®

liofilizado deve ser reconstituído injetando 10 mL de água estéril para injeção dentro do frasco. Não

usar água bacteriostática para injeção que contenha parabenos (parahidroxibenzoatos), uma vez que é incompatível

com o pó estéril de Cymevene®

e pode causar precipitação.

2. O frasco deve ser agitado para dissolver o medicamento.

3. A solução reconstituída deve ser inspecionada quanto à presença de partículas antes de se proceder à preparação

final.

Preparação e administração da solução de infusão

Diluição

Com base no peso do paciente, calcula-se a dose apropriada e o volume que deve ser retirado do frasco (concentração

50 mg/mL) e adiciona-se a um líquido de infusão. Soro fisiológico, dextrose 5% em água, solução de Ringer ou Ringer

lactato são química ou fisicamente compatíveis com Cymevene®

. Infusão com concentrações maiores que 10 mg/mL

não é recomendada.

não deve ser misturado com outros produtos intravenosos.

Manuseio

Precauções devem ser tomadas no manuseio de Cymevene

.

Como Cymevene

é considerado um potencial teratogênico e carcinogênico em humanos, precauções devem ser

tomadas na manipulação (vide item “Precauções e advertências”). Evitar contato direto da solução reconstituída nas

ampolas de Cymevene

com a pele e com as mucosas. A solução de Cymevene

injetável é alcalina (pH

aproximadamente 11). Em caso de contato de Cymevene

com a pele, ou membranas mucosas, lavar minuciosamente

com água e sabão. Em casos de contato com os olhos, limpar com água corrente.

Atenção: não aplicar a injeção i.v. rapidamente ou em bolus. A toxicidade de Cymevene®

pode aumentar por causa da

concentração plasmática aumentada.

Se for aplicado i.m. ou s.c., pode resultar em grave irritação do tecido por causa do pH elevado (~11).

As doses recomendadas, frequência ou velocidade de infusão não devem ser excedidas.

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Posologia

Dose padrão para tratamento da retinite por CMV

Terapia de indução: 5 mg/kg, administradas a cada 12 horas, por 14 – 21 dias, em pacientes com função renal normal.

Tratamento de manutenção: 5 mg/kg, administradas uma vez ao dia, por sete dias/semana, ou 6 mg/kg uma vez ao dia,

por cinco dias/semana.

Dose padrão para prevenção em receptores de transplante

Tratamento de indução: 5 mg/kg, a cada 12 horas, por 7 – 14 dias, em pacientes com função renal normal.

Tratamento de manutenção: 5 mg/kg, administradas uma vez ao dia, sete dias/semana, ou 6 mg/kg uma vez ao dia, por

cinco dias/semana.

Dosagens especiais

 Pacientes com disfunção renal: a dose de Cymevene®

deve ser modificada como mostrado na tabela a seguir:

O clearance de creatinina pode ser calculado pela creatinina sérica empregando a seguinte fórmula:

Para pacientes do sexo masculino = (140 – idade [em anos]) x (peso [kg])___

(72) x (0,011 x creatinina sérica [mmol/L])

Para pacientes do sexo feminino = 0,85 x valor para o sexo masculino

Clearance de creatinina Dose de indução Dose de manutenção

70 mL/min 5 mg/kg a cada 12 h 5 mg/kg/dia

50 – 69 mL/min 2,5 mg/kg a cada 12 h 2,5 mg/kg/dia

24 – 49 mL/min 2,5 mg/kg/dia 1,25 mg/kg/dia

10 – 24 mL/min 1,25 mg/kg/dia 0,625 mg/kg/dia

< 10 mL/min

1,25 mg/kg 3x/semana

depois da hemodiálise

0,625 mg/kg 3x/semana

Idosos: a dose de Cymevene®

deve ser ajustada considerando sua condição renal.

Experiência dos estudos clínicos

Experiência com ganciclovir intravenoso (i.v.)

Não se pode excluir que os eventos adversos ocorridos com Cymevene

i.v. possam também ocorrer com ganciclovir

oral. No entanto, tem-se que levar em consideração que a biodisponibilidade da administração intravenosa é

significativamente maior, e, além disso, alguns eventos adversos observados com Cymevene

i.v. podem estar

relacionados com a administração parenteral.

Pacientes HIV positivo

A segurança de Cymevene

intravenoso em pacientes com AIDS foi avaliada em vários estudos clínicos. As

informações sobre a segurança do uso de ganciclovir intravenoso em seis estudos clínicos estão expostas a seguir, em

comparação com grupo controle (placebo oral mais implante intravítreo de ganciclovir) de um desses estudos. Eventos

adversos, que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes que tomaram ganciclovir intravenoso, não levando em

consideração a relação causal ou os menos sérios, mas que ocorreram com maior frequência no grupo do ganciclovir IV

quando comparado com o grupo controle, estão resumidos na Tabela 1.

Reações no local de aplicação ocorreram com maior frequência nos pacientes que tomaram ganciclovir i.v. comparado

com ganciclovir oral.

Tabela 1. Porcentagem de pacientes com eventos adversos que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes tratados

com Cymevene

intravenoso.

9

Sistemas

Eventos adversos

Ganciclovir

intravenoso

N = 412

Controle

N = 119

Sistemas linfáticos e hematológicos

Neutropenia 25,7% 11,8%

Anemia 19,7% 16,8%

Trombocitopenia 6,6% 5,0%

Leucopenia 3,2% 0,8%

Linfoadenopatia 2,9% 1,7%

Sistema gastrointestinal

Diarreia 26,5% 24,4%

Dor abdominal 9,0% 7,6%

Disfagia 2,7% 1,7%

Candidíase esofágica 2,2% 1,7%

Sistêmicos

Febre 35,9% 35,3%

Candidíase 10,4% 4,2%

Infecção no local da injeção 8,0% 0,8%

Sepse 6,1% 3,4%

Sepse secundária 5,8% –

Anorexia 4,9% –

Mycobacterium avium complex 4,9% 4,2%

Dor 4,6% 2,5%

Dor torácica 4,4% 3,4%

Hemocultura positiva 3,2% 1,7%

Inflamação no local da injeção 2,2% –

Sistema nervoso central e periférico

Ansiedade 2,4% 1,7%

Hipoestesia 3,2% 1,7%

Pele e anexos

Prurido 3,2% 2,5%

Sistema respiratório

Tosse 16,0% 15,1%

Pneumonia por Pneumocystis carinii 7,3% 2,5%

Tosse produtiva 3,6% 2,5%

Congestão nasal 3,4% 2,5%

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Aumento da fosfatase alcalina 4,4% 4,2%

Aumento da creatinina sérica 3,2% 1,7%

Sistema musculoesquelético

Artralgia 2,4% 1,7%

Alterações laboratoriais observadas em pacientes HIV positivo

As alterações laboratoriais relatadas em três estudos clínicos em pacientes HIV positivo usando Cymevene

intravenoso como tratamento de manutenção para a retinite por CMV estão listadas a seguir. Cento e setenta e nove

pacientes foram elegíveis para a análise das alterações laboratoriais.

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Tabela 2. Alterações laboratoriais em pacientes tratados com Cymevene

Alterações laboratoriais (N = 179)

Neutropenia (ANC/mm3

)

< 500 25,1%

500 – < 750 14,3%

750 – < 1.000 26,3%

Anemia (hemoglobina g/dL)

< 6,5 4,6%

6,5 – < 8,0 16,0%

8,0 – < 9,5 25,7%

Trombocitopenia (plaquetas/mm3

< 25.000 2,9%

25.000 – <50.000 5,1%

50.000 – <100.000 22,9%

Creatinina sérica (mg/dL)

> 2,5 1,7%

>1,5 – 2,5 13,9%

Pacientes transplantados

Vários estudos avaliaram Cymevene

intravenoso para o tratamento ou prevenção da doença por CMV em pacientes

transplantados.

Eventos adversos clínicos que ocorreram em mais de 5% dos pacientes tomando ganciclovir i.v. em três estudos de

transplante de medula óssea, não levando em consideração a relação causal ou os menos sérios, estão resumidos na

Tabela 3. Os eventos adversos que ocorreram em uma frequência maior no grupo placebo comparado com o grupo

ganciclovir i.v. não foram incluídos na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3. Porcentagem de pacientes com eventos adversos que ocorreram em mais de 5% dos pacientes tratados

Pacientes receptores de transplante de medula óssea

(ICM 1308, 1570 e 1689)

Ganciclovir intravenoso

N = 122

Placebo

N = 120

Sistema linfático e hematológico

Pancitopenia 31% 25%

Leucopenia 20% 7%

Cefaleia 15% 13%

Alteração da mucosa 14% 13%

Febre 11% 8%

Calafrios 7% 4%

Sepse 7% 2%

Anorexia 7% 5%

Edema de face 5% 2%

Diarreia 24% 23%

Náusea 20% 19%

Dispepsia 8% 6%

Distensão abdominal 8% 6%

Aumento da creatinina sérica 16% 13%

Alterações da função hepática 11% 10%

Diminuição do magnésio sérico 11% 10%

Hipocalcemia 9% 8%

11

Hipocalemia 9% 8%

Tremor 8% 7%

Confusão 5% 3%

Dermatite esfoliativa 10% 9%

Rinite 9% 5%

Dispneia 6% 4%

Sistema cardiovascular

Taquicardia 16% 15%

Hipotensão 11% 7%

Sistema urogenital

Presença de hematúria 16% 13%

Sentidos especiais

Hemorragia ocular 5% 3%

Mialgia 5% 3%

Eventos adversos clínicos que ocorreram em 5% ou mais dos pacientes tomando ganciclovir i.v. em um estudo placebo

controlado em receptores de transplante cardíaco, não levando em consideração a relação causal ou os eventos menos

sérios, mas que ocorreram em uma frequência maior no grupo ganciclovir i.v. (n = 76) comparado com o grupo placebo

(n = 73), estão listados abaixo:

Efeitos sistêmicos: cefaleia (18%), infecção (18%);

Alterações metabólicas e nutricionais: edema (9%);

Sistema nervoso central e periférico: confusão (5%), neuropatia periférica (7%);

Sistema respiratório: derrame pleural (5%);

Sistema cardiovascular: hipertensão (20%);

Sistema urogenital: função renal alterada (14%), falência renal (12%).

Os eventos adversos podem ser classificados de acordo com a seguinte convenção:

Frequência das reações adversas

≥ 1/10 (≥ 10%) muito comum

≥1/100 e < 1/10 (≥1% e < 10%) comum

≥ 1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%) incomum

≥ 1/10.000 e < 1.000 (≥ 0,01% e < 0,1%) rara

< 1/10.000 (< 0,01%) muito rara

Outros eventos adversos

Eventos adversos importantes não citados anteriormente são listados abaixo.

Sistema linfático e hematológico: anemia aplástica, mielossupressão, esplenomegalia e eosinofilia.

Sistema gastrointestinal: eructação, esofagite, incontinência fecal, gastrite, distúrbios gastrointestinais, hemorragia

gastrointestinal, ulceração bucal, pancreatite e alterações na língua.

Infecções: alterações relacionadas com a mielossupressão e comprometimento do sistema imune, tais como infecções

sistêmicas ou locais e sepse.

12

Complicações hemorrágicas: sangramento com risco potencial para a vida do paciente associado com a

trombocitopenia.

Sistêmicos: caquexia, desidratação, fadiga, mal-estar geral, reação de fotossensibilidade, reações no local da injeção

(trombose, abscesso, dor, edema e hemorragia).

Sistema nervoso central e periférico: agitação, convulsão, alucinação, desordens psíquicas, sonhos e pensamentos

anormais, amnésia, ataxia, boca seca, distúrbios emocionais, nervosismo, euforia, síndrome hipercinética, hipertonia,

diminuição da libido, contrações mioclônicas, sonolência e coma.

Sistema hepático: hepatite e icterícia.

Pele e anexos: acne, alopecia, dermatite, pele seca, herpes simples e urticária.

Sentidos especiais: cegueira, surdez, dor de ouvido, dor ocular, descolamento de retina, zumbido, visão anormal e

alterações do humor vítreo.

Sistema cardiovascular: arritmia (incluindo arritmia ventricular), enxaqueca, tromboflebite profunda, hipertensão e

hipotensão.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: edema, hipopotassemia, hipocalcemia, aumento da creatina fosfoquinase e da

desidrogenase láctea e hiperglicemia.

Sistema urogenital: impotência, aumento da frequência urinária e hematúria.

Sistema musculoesquelético: síndrome miastênica e dor musculoesquelética.

Experiência após o lançamento de Cymevene

Eventos adversos de relato espontâneo após o lançamento de Cymevene

em pacientes HIV positivo ou outros

pacientes imunodeprimidos, como os receptores de transplante, os quais não foram mencionados anteriormente e cuja

relação causal não pode ser excluída, estão citados a seguir: anafilaxia e diminuição da fertilidade em homens.

Outros eventos adversos relatados após o lançamento de Cymevene

são os mesmos daqueles vistos nos estudos

clínicos.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.