Bula do D.t.i. para o Profissional

D.T.I.

Meizler UCB Biopharma S/A

Pó Liófilo

100 mg e 200 mg

dacarbazina

Pó liófilo injetável

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Embalagens com 1 frasco-ampola contendo 100 mg ou 200 mg de dacarbazina.

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 2 (DOIS) ANOS DE IDADE

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de D.T.I. 100 mg contém 100 mg de dacarbazina e excipientes.

Cada frasco-ampola de D.T.I. 200 mg contém 200 mg de dacarbazina e excipientes.

Excipientes: ácido cítrico e manitol.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

D.T.I. (dacarbazina) é indicado no tratamento de melanoma maligno metastático. Além disto, D.T.I. (dacarbazina) é indicado na

doença de Hodgkin, como uma terapia de segunda linha, quando em combinação com outros agentes eficazes.

Melanoma maligno

A eficácia da dacarbazina no tratamento do melanoma metastático foi avaliada em vários estudos clínicos. Segundo a revisão de

Serrone e cols1

, a monoterapia com dacarbazina determina uma taxa de resposta objetiva de aproximadamente 20%, com uma

duração de resposta mediana de 5 (cinco) a 6 (seis) meses e taxas de resposta completa de 5%.

No estudo de Middleton e cols.2

, a dacarbazina na dose inicial de 250 mg/m2

/dia durante 5 (cinco) dias a cada 21 (vinte e um) dias

foi administrada a 149 (cento e quarenta e nove) pacientes ≥ 18 (dezoito) anos de idade portadores de melanoma metastático

avançado cirurgicamente irresecável. Os pacientes deveriam ter doença mensurável e performance status (OMS) ≤ 2. Foram

excluídos pacientes que já haviam recebido tratamento prévio para doença metastática (exceto radioterapia local), ou que

apresentavam metástases em sistema nervoso central (SNC). Na população com intenção de tratamento (ITT), o tempo de sobrevida

mediano foi de 6,4 meses e o tempo de sobrevida livre de progressão mediano foi de 1,5 meses. Resposta completa (RC), parcial

(RP) e estabilização da doença foram observadas, respectivamente, em 2,7%, 9,4% e 15,8% dos pacientes tratados. Dentre os

pacientes respondedores (RC e RP), o tempo de sobrevida global mediano foi de 20 (vinte) meses.

Vários estudos avaliaram regimes de quimioterapia, ou bioquimioterapia, contendo dacarbazina. Legha e cols.3

analisaram a

atividade antitumoral e a toxicidade do regime, contendo cisplatina (20 mg/m2

/d por 4 (quatro) dias), vinblastina (1,6 mg/m2

/d por 4

(quatro) dias) e dacarbazina (800 mg/m2

IV no dia 1 (um)) em combinação com interferon alfa (5 x 106

U/m2

/d SC por 5 dias) e

interleucina-2 (9 x 106

UI/m2

/d IV por infusão contínua, por 4 (quatro) dias), repetidos a intervalos de 21 (vinte e um) dias, em 53

(cinquenta e três) pacientes portadores de melanoma metastático com lesões mensuráveis, performance status (ECOG) ≤ 2 e sem

metástases sintomáticas em SNC. A resposta foi avaliada após dois ciclos, e os pacientes que responderam continuaram o

tratamento até um total de seis ciclos. Onze pacientes (21%) alcançaram RC e 23 (vinte e três) pacientes (43%) alcançaram RP,

totalizando 64% de resposta objetiva global, a qual teve duração mediana de 6,5 meses. Considerando-se todos os pacientes, o

tempo mediano para progressão da doença foi de 5 (cinco) meses e a sobrevida mediana foi de 11,8 meses.

Eton e cols.4

realizaram um estudo clínico de fase III para comparar os efeitos da quimioterapia com cisplatina, na dose de 20

mg/m2

, nos dias 1-4 e 22-25, vinblastina na dose de 2 mg/m2

nos dias 1-4 e 22-25 e dacarbazina 800 mg/m2

nos dias 1 e 22 (CVD),

com aqueles da bioquimioterapia sequencial, que consistia no regime CVD (com vinblastina na dose de 1,5 mg/m2

) mais

interleucina-2 administrada como infusão contínua em 24 (vinte e quatro) horas, na dose de 9 MUI/m2

, nos dias 5-8, 17-20 e 26-29 e

interferon alfa-2b, na dose de 5 MU/m2

SC, nos dias 5-9, 17-21 e 26-30. Cada curso de tratamento consistia de dois ciclos de 21

(vinte e um) dias de quimioterapia dados em um período de 6 (seis) semanas. Os pacientes foram avaliados a cada 6 (seis) semanas e

aqueles com evidência de redução tumoral repetiam o tratamento. Dentre os 190 (cento e noventa) pacientes incluídos, 91 (noventa

e um) foram avaliáveis para o regime de bioquimioterapia e 92 (noventa e dois) para o regime de quimioterapia. As taxas de

resposta foram de 48% para a bioquimioterapia e 25% para a quimioterapia (p=0,001), enquanto o tempo para progressão mediano

foi de 4,9 e 2,4 meses, e a sobrevida mediana foi de 11,9 e 9,2 meses, respectivamente. Naqueles pacientes que apresentaram RC ou

RP ao tratamento, a sobrevida mediana foi de 18,7 meses no grupo que recebeu bioquimioterapia e 15,4 meses no grupo que recebeu

quimioterapia.

Atkins e cols.5

randomizaram 395 (trezentos e noventa e cinco) pacientes portadores de melanoma metastático progressivo com

doença mensurável e com performance status (ECOG) < 2 para receber o regime CVD (cisplatina 20 mg/m2

/d nos dias 1-4;

vinblastina 1,2 mg/m2

/d nos dias 1-4; dacarbazina 800 mg/m2

no dia 1; n=195) isoladamente, ou em combinação com interleucina-2

(9 MUI/m2

nos dias 1-4) e interferon alfa-2b (5 MU/m2

nos dias 1-5, 8, 10 e 12; n=200) a cada 21 (vinte e um) dias por um máximo

de quatro ciclos. A resposta tumoral foi avaliada após os ciclos 2 (dois) e 4 (quatro) e, a seguir, a cada 3 (três) meses. A taxa de

resposta foi de 19,5% no grupo que recebeu bioquimioterapia, e 13,8% no grupo CVD (p =0,140). A sobrevida livre de progressão

mediana foi significativamente mais longa com o regime de bioquimioterapia que com o regime CVD (4,8 versus 2,9 meses; p =

0,015), embora isso não tenha se traduzido em vantagem na sobrevida global mediana (9,0 versus 8,7 meses), ou na porcentagem de

pacientes vivos após 1 (um) ano (41% versus 36,9%).

Doença de Hodgkin:

A eficácia da dacarbazina, como parte do regime ABVD, foi avaliada em vários estudos clínicos, no tratamento da Doença de

Hodgkin. Duggan e cols6

compararam o regime que alterna os esquemas MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina e

prednisona) e ABV (MOPP/ABV) com o regime ABVD (doxorubicina 25 mg/m2

, bleomicina 10 mg/m2

, vinblastina 6 mg/m2

e

dacarbazina 375 mg/m2

nos dias 1 e 15) isoladamente em portadores de Doença de Hodgkin avançada. Um total de 856 (oitocentos

e cinqüenta e seis) pacientes com doença histologicamente confirmada nos estádios III2A, IIIB, ou IV, ou que haviam

experimentado recidiva após radioterapia foram randomizados para uma das duas modalidades de tratamento. As taxas de remissão

completa (76% versus 80%), sobrevida livre de falência em 5 (cinco) anos (63% versus 66%) e sobrevida global em 5 (cinco) anos

(82% versus 81%) foram semelhantes entre os grupos ABVD e MOPP/ABV, respectivamente. Uma vez que o regime MOPP/ABV

foi associado com maior incidência de toxicidade aguda pulmonar e hematológica (efeitos adversos de outras drogas

antineoplásicas), síndrome mielodisplásica e leucemia, os autores concluíram que o regime ABVD deveria ser considerado o regime

padrão no tratamento da doença de Hodgkin avançada.

Straus e cols7

tiveram como objetivo determinar se a combinação de quimioterapia e radioterapia (terapia combinada) era superior à

quimioterapia isoladamente em portadores de Doença de Hodgkin nos estádios IA, IB, IIA, IIB e IIIA sem massa tumoral. Os

pacientes foram randomizados para receber seis ciclos do regime ABVD a cada 28 (vinte e oito) dias isoladamente ou seguido de

radioterapia (3600 cGy). Dos 69 (sessenta e nove) pacientes avaliáveis em cada grupo, 94% alcançaram remissão completa. Em 60

(sessenta) meses, a duração da remissão completa e sobrevida global no grupo de terapia combinada versus ABVD isoladamente

foram 91% versus 87% e 97% versus 90%, respectivamente, não se evidenciando diferenças estatisticamente significativas entre as

duas modalidades de tratamento.

Bonadonna e cols9

compararam o tratamento com quatro ciclos do regime ABVD seguido por irradiação nodal subtotal, ou por

radioterapia da área envolvida em 136 (cento e trinta e seis) pacientes, com doença de Hodgkin nos estádios IA, IB e IIA. Remissão

completa foi alcançada em 100% e 97% dos pacientes, e as taxas de sobrevida global foram de 96% e 94%, respectivamente. Os

autores concluíram que o regime ABVD seguido por radioterapia da área envolvida pode ser considerado uma modalidade de

tratamento efetiva e segura na Doença de Hodgkin inicial.

Engert e cols9

compararam a terapia combinada (dois ciclos de ABVD seguidos por radioterapia estendida) com a radioterapia

estendida isoladamente em 650 (seiscentos e cinquenta) pacientes com Doença de Hodgkin recém-diagnosticada nos estádios IA a

IIB. Após um período de observação mediano de 87 (oitenta e sete) meses, não houve diferenças entre os dois grupos de tratamento,

na taxa de RC (95% e 94%, respectivamente) e na sobrevida global (92% e 94%, respectivamente); porém, houve mais recidivas nos

pacientes tratados apenas com radioterapia (22%) em relação aos que receberam terapia combinada (3%), o que demonstrou que

esta última é mais eficaz que a radioterapia isolada.

Os resultados do tratamento para Linfoma de Hodgkin em pediatria com esquemas quimioterápicos que incluem a dacarbazina tem

se mostrado animadores.

Weiner et al10

conduziram um estudo randomizado empregando 8 ciclos de MOPP (mostarda nitrogenada, vincristina, procarbazina

e prednisona) e ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina), associado ou não a radioterapia em baixas doses, em

183 crianças e adolescentes com estadio IIB, IIIA2, IIIB e IV. A remissão completa foi obtida em 90% dos casos após o término dos

oito ciclos de quimioterapia. A sobrevida livre de eventos e a sobrevida global estimadas em 5 anos foi de 79% e 92%,

respectivamente. A sobrevida livre de eventos em 5 anos para o grupo que recebeu apenas quimioterapia foi de 79%, enquanto para

aqueles que receberam também radioterapia foi de 80%, sugerindo que, com o advento da quimioterapia MOPPABVD, a

radioterapia em baixas doses não melhora a SLE e a SG nesses pacientes.

Estudo retrospectivo brasileiro avaliou 69 crianças entre 2 e 18 anos (mediada de 11 anos) com doença de Hodgkin. Até 1996, a

terapia utilizada era adriamicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina / vincristina, procarbazina, prednisona e adriamicina

(ABVD/OPPA). Após 1996, a terapia utilizada foi ABVD. A sobrevida global com resposta completa foi de 94,2%, a SLE foi de

87% e a duração mediana de seguimento de 82 meses (12-332 meses)11

.

A tabela abaixo compila os resultados do tratamento do linfoma de Hodgkin em pacientes pediátricos com esquemas utilizando

dacarbazina12

Tabela: Resultados do tratamento do linfoma de Hodgkin em pacientes pediátricos com esquemas utilizando dacarbazina

Quimioterapia Radioterapia Estadio Nº pacientes Sobrevida

livre de

eventos

Sobrevida

doença

Stanford

3 MOPP/3ABVD Sim I-IV 57 96% --- 93%

St. Jude

4-5 COP(P)/3-4

ABVD

Sim II-IV 85 --- 93% 93%

Pediatric

Oncology

Group

4 MOPP/4ABVD Sim IIB, IIIA2,

IIIB, IV

80 80% --- 87%

62 77% --- 91%

Children’s

Cancer Group

6 ABVD

12 ABVD

SFOP MDH-82

Sim

III-IV

54

64

87%

---

90%

89%

4 ABVD

2MOPP/ 2ABVD

I-IIA

79

67

92%

3 MOPP/3ABVD Sim I-II 31 --- 89%

3 MOPP/3ABVD Sim III 40 --- 82%

3 MOPP/3ABVD Sim IV 21 --- 62%

Adaptado de Hudson MM, Onciu M e Donaldson SD. Hodgkin Disease. Pizzo PA, Poplack DG, (edis.).

Principles and practice of pediatric oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 2010 acesso on line.

Farmacodinâmica

Embora o mecanismo de ação exato da dacarbazina seja desconhecido, existem três hipóteses prováveis:

1 - inibição da síntese de DNA pela ação como um análogo de purina;

2 - ação como um agente alquilante;

3 - interação com grupos SH.

Farmacocinética

Após administração intravenosa de dacarbazina, o volume de distribuição excede o conteúdo total de água corpórea, o que sugere a

localização em alguns tecidos corpóreos, provavelmente o fígado. A curva de desaparecimento no plasma é bifásica, com uma meia

vida inicial de 19 (dezenove) minutos e uma meia-vida terminal de 5 (cinco) horas. Em um paciente com disfunções hepática e

renal, as meias-vidas foram aumentadas para 55 (cinquenta e cinco) minutos e 7,2 horas, respectivamente.

A excreção cumulativa média de dacarbazina inalterada na urina é 40% da dose injetada em 6 (seis) horas. A dacarbazina está mais

sujeita à secreção tubular renal do que à filtração glomerular. Em concentrações terapêuticas, a dacarbazina não se liga

apreciavelmente às proteínas plasmáticas. No homem, a dacarbazina é amplamente degradada. Além da dacarbazina inalterada, 5-

aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) é o maior metabólito da dacarbazina excretado na urina.

O uso deste medicamento é contraindicado em caso de hipersensibilidade conhecida à dacarbazina e/ou aos demais componentes da

formulação.

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos de idades

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico

em caso de suspeita de gravidez

A depressão hematopoiética é a toxicidade mais comum com dacarbazina e envolve primariamente os leucócitos e plaquetas,

embora anemia possa ocorrer algumas vezes. Leucopenia e trombocitopenia podem ser suficientemente graves, para causar a morte.

Uma depressão da medula óssea requer cuidadosa monitorização das contagens de leucócitos, eritrócitos e plaquetas.

A toxicidade hematopoiética pode justificar uma suspensão temporária, ou interrupção da terapia com D.T.I. (dacarbazina).

Toxicidade hepática acompanhada por trombose da veia hepática e necrose hepatocelular, resultando em morte foi relatada. A

incidência de tais reações foi baixa, aproximadamente 0,01% dos pacientes tratados. Esta toxicidade foi observada principalmente

quando a dacarbazina foi administrada concomitantemente, com outras medicações antineoplásicas; entretanto, foi também relatada

em alguns pacientes tratados somente com dacarbazina. Pode ocorrer anafilaxia após administração de D.T.I. (dacarbazina).

Hospitalização não é sempre necessária; porém, exames laboratoriais adequados devem estar disponíveis. O extravasamento

subcutâneo da medicação durante a administração I.V. pode resultar em dano ao tecido e dor de forte intensidade. Dor local,

sensação de ardência e irritação no local de injeção podem ser aliviados por aplicação local de compressa quente.

A carcinogenicidade da dacarbazina foi estudada em ratos e camundongos. Lesões endocárdicas proliferativas, incluindo

fibrocarcinomas e sarcomas, foram induzidas pela dacarbazina em ratos. Em camundongos, a administração de dacarbazina resultou

na ocorrência de angiosarcomas do baço.

É recomendado que D.T.I. (dacarbazina) seja administrado sob supervisão de um médico qualificado com experiência, no

uso de agentes quimioterápicos. No tratamento de cada paciente, o médico deve estudar cuidadosamente a possibilidade de

atingir o benefício terapêutico contra o risco de toxicidade.

A dacarbazina demonstrou ser teratogênica em ratos quando administrada, em doses 20 (vinte) vezes a dose diária humana no 12º

dia de gestação. A dacarbazina quando administrada em doses 10 (dez) vezes superiores a humana em ratos machos (2 (duas) vezes

por semana por 9 (nove) semanas) não afetou a libido; contudo, as fêmeas acasaladas tiveram maior incidência de reabsorção que os

controles. Em coelhos, doses diárias de dacarbazina 7 (sete) vezes a dose diária humana administrada nos 6º - 15º dias de gestação

resultaram em anormalidade no esqueleto do feto. Não existiram estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.

A dacarbazina somente deve ser usada durante a gravidez se o benefício justificar o risco potencial para o feto. Não se sabe se este

fármaco é excretado no leite humano. Devido a vários medicamentos serem excretados no leite humano e ao potencial para

tumorigenicidade demonstrada pela dacarbazina em estudos em animais, deve ser tomada uma decisão entre continuar a

amamentação, ou descontinuação do fármaco, levando-se em conta a importância da medicação para a mãe.

Uso na gravidez

Categoria de risco D: O fármaco demonstrou evidências positivas de risco fetal humano; no entanto, os benefícios potenciais para a

mulher podem, eventualmente, justificar o risco, como por exemplo, em casos de doenças graves, ou que ameaçam a vida, e para as

quais não existam outros fármacos mais seguros.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico

em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sob a capacidade de dirigir ou operar máquinas 

A dacarbazina pode influenciar a habilidade de dirigir ou operar máquinas devido a seus efeitos sobre o sistema nervoso central e

Existem relatos de que a dacarbazina, bem como outros antineoplásicos, podem afetar o comportamento de vários fármacos,

incluindo: digoxina, anticoagulantes orais, fenitoína, suxametônio, diminuição de resposta a vacinas. A dacarbazina reduz os efeitos

da levodopa. Por meio de efeito sinérgico, a dacarbazina aumenta o risco de depressão da medula óssea, quando administrada

concomitantemente com placlitaxel, teniposídeo, topotecana e vinorelbina. Recomenda-se cautela quando dacarbazina for

administrada com algum desses medicamentos. A dacarbazina é metabolizada pelo citocromo P450 (CYP1A1, CYP1A2 e

CYP2E1), o que deve ser levado em consideração se outras drogas metabolizadas por essas enzimas hepáticas forem

coadministradas. Também deve ser evitado o consumo de erva de São João durante o tratamento com dacarbazina (pode causar

fotossensibilidade).

Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2º a 8ºC). Não congelar A solução deve ser protegida da luz.

Após reconstituição a solução deve ser protegida da luz e utilizada dentro de uma hora.

O prazo de validade do medicamento é de 24 (vinte e quatro) meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Este produto apresenta-se sob a forma de pó liofilizado branco, isento de partículas estranhas. Após reconstituição, apresenta-se sob

a forma de solução incolor a levemente amarelada isenta de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Os frascos ampolas de 100 mg e 200 mg devem ser reconstituídos com 9,9 ml e 19,7 ml, respectivamente, de água para injeção USP

(volumes finais de 10 ml e 20 ml, respectivamente). A solução resultante apresenta pH de 3 a 4 e contém dacarbazina na

concentração de 10 mg/ml. A dose calculada da solução é retirada com uma seringa e administrada somente por via intravenosa. A

solução reconstituída pode ser diluída posteriormente, com 200 a 500 mL de, soro glicosado a 5% ou soro fisiológico 0,9% e

administrada como uma infusão IV, durante um período de 30 (trinta) a 60 (sessenta) minutos. Infusões rápidas podem causar

irritação venosa. A concentração da solução de dacarbazina infundida não pode ser maior do que 10 mg/mL.

Procedimento para o manuseio adequado e utilização de drogas antineoplásicas devem ser considerados. A solução de dacarbazina é

quimicamente incompatível com heparina, hidrocortisona e L-cisteína.

A dacarbazina não deve ser administrada por via oral, subcutânea, ou intramuscular, pois pode causar lesões e dor intensa nos locais

de aplicação.

A reconstituição e o manuseio da dacarbazina devem ser feitos por pessoal especializado na manipulação de fármacos

antineoplásicos, que deverão usar vestimenta apropriada, como aventais, gorros, máscaras e luvas descartáveis. Deverá ser

designada uma área para reconstituição (preferivelmente sob um sistema de fluxo laminar vertical) e a superfície de trabalho deverá

ser protegida com papel absorvente descartável. Todos os itens utilizados para reconstituição, administração, ou limpeza deverão ser

classificados de alto risco, devendo ser colocados em sacolas fechadas e incinerados. Funcionárias grávidas deverão ser excluídas da

manipulação com este fármaco. Se houver contato do produto com a pele, lavar imediatamente com água e sabão. Se houver contato

com membranas mucosas, lavar a região com água.

Posologia

• Melanoma maligno:

A dosagem recomendada é de 2 a 4,5 mg/kg/dia IV por 10 dias. O tratamento pode ser repetido em intervalos de 4 (quatro) semanas.

Uma dosagem recomendada alternativa é de 250 mg/m2

dia IV por 5 (cinco) dias. O tratamento pode ser repetido a cada 3 (três)

semanas.

• Doença de Hodgkin:

A dosagem recomendada de dacarbazina no tratamento da Doença de Hodgkin é 150 mg/m2

por 5 (cinco) dias, em combinação com

outras drogas eficazes. O tratamento pode ser repetido a cada 4 (quatro) semanas. Uma dosagem recomendada alternativa é de 375

mg/m2

, em combinação com outras doses eficazes, nos dias 1 e 15 do curso de tratamento. O tratamento deve ser repetido a cada 4

(quatro) semanas, contando a partir do dia 1 de tratamento.

Populações especiais:

Em pacientes com insuficiência renal ou hepática leves, não é necessário ajuste de dose. Em pacientes com insuficiência renal e

hepática combinadas, a eliminação da dacarbazina é prolongada; no entanto, não há reduções de doses validadas.

Uso em pacientes idosos:

D.T.I. (dacarbazina) pode ser usado por pessoas acima de 65 (sessenta e cinco) anos de idade desde que sejam observadas as

precauções comuns ao produto.

Uso pediátrico (acima de dois anos de idade)

A dosagem recomendada de dacarbazina no tratamento da Doença de Hodgkin na população pediátrica é de 375 mg/m2

, em

combinação com outras doses eficazes, nos dias 1e 15 do curso de tratamento. O tratamento deve ser repetido a cada 4 (quatro)

semanas, contando a partir do dia 1 de tratamento.