Bula do Diasec produzido pelo laboratorio Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Diasec
(cloridrato de loperamida)
Sandoz do Brasil Ind. Farm. Ltda.
comprimido
2 mg
Diasec 2 mg - comprimidos - VPS02
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
cloridrato de loperamida
APRESENTAÇÕES
Diasec (cloridrato de loperamida) comprimidos 2 mg. Embalagem contendo 12 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de 2 mg contém:
cloridrato de loperamida ............................................................................................................................................ 2 mg
excipientes q.s.p. .......................................................................................................................................... 1 comprimido
(lactose, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, amido, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício, estearato de
magnésio)
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Diasec (cloridrato de loperamida) está indicado no tratamento sintomático de:
- diarreia aguda inespecífica, sem caráter infeccioso;
- diarreias crônicas espoliativas, associadas a doenças inflamatórias como Doença de Crohn e retocolite ulcerativa;
- nas ileostomias e colostomias com excessiva perda de água e eletrólitos.
Diarreia aguda
A eficácia de 2 mg de loperamida em cápsulas para o tratamento de diarreia aguda foi estabelecida em 2 estudos
clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo (N=376, pacientes com idade entre 9 e 85 anos), sendo
que em um deles também foi incluído outro grupo controlado por ativo (difenoxilato e clioquinol + fanquinona).1,2
Uma dose única de 4 mg de loperamida (duas cápsulas de 2 mg) aumentou significativamente o tempo entre a
administração da dose e a primeira ocorrência de fezes não uniformes e propiciou a uma menor recorrência de fezes
não uniformes ao final de 24 horas de estudo quando comparado com placebo (uma diferença significativa a favor da
loperamida foi observada assim que completada 1 hora após a administração em 1 estudo). 1,2
A loperamida também
demonstrou reduzir a necessidade de tratamento antidiarreico adicional com difenoxilato quando comparado com
placebo.2
Em dois estudos clínicos adicionais, randomizados, controlados (N= 670, pacientes com idade 16 entre 75
anos), loperamida (até 16 mg ao dia) foi comparada com placebo e óxido de loperamida. Em ambos estudos, o tempo
médio para completo alívio da diarreia foi significativamente (p≤ 0,007) mais curto com a loperamida (27,00 e 17,30
horas) quando comparadas com placebo (45,15 e 37,00 horas). Os benefícios da loperamida versus placebo foram
evidentes nas primeiras duas horas após o início do tratamento.3,4
A eficácia da loperamida também foi estabelecida em estudos clínicos controlados por outros medicamentos
antidiarreicos. Em dois estudos clínicos randomizados, duplo-cego, comparando cápsulas de loperamida de 2 mg (até
16 mg ou 20 mg/dia) e o tratamento com difenoxilato durante um período de 72 horas (N=954, com idade entre 10 e
99 anos), a loperamida levou a uma melhora significativa no controle da diarreia durante todo o período do estudo em
doses significativamente reduzidas. O tempo para início da ação antidiarreica foi menor para loperamida quando
Diasec 2 mg - comprimidos - VPS02
comparada com difenoxilato. 5,6
Em dois estudos clínicos randomizados, controlados, abertos comparando loperamida
líquida (0,2 mg/mL) com salicilato de bismuto monobásico (N=203) ou atapulgite (N=194) em adultos com idade ≥
18 anos com diarreia aguda, a loperamida reduziu significativamente o número médio de fezes não uniformes nas
primeiras 12 horas após o tratamento quando comparado com cada medicamento controle. Além disso, a loperamida
reduziu o tempo para a última evacuação com fezes não uniformes quando comparada com cada medicamento
controle (estatisticamente significativo versus salicilato de bismuto monobásico isolado).7,8
Diarreia crônica
Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo avaliou-se a eficácia de comprimidos de
loperamida de 2 mg com 40 pacientes (38 completaram o tratamento) com diarreia crônica inespecífica. Após uma
semana de tratamento, pacientes tratados com loperamida tiveram significativamente mais respostas satisfatórias
(definidas como ≤ 2 evacuações ao dia) quando comparada com pacientes tratados com placebo (p<0,001).9
Três estudos clínicos randomizados, duplo-cego, cruzados (N=85) demonstrou que cápsulas de loperamida de 2 mg
(até 10 a 16 mg/dia) são mais efetivas que difenoxilato (mais sulfato de atropina) no controle de diarreia crônica com
causas variadas, incluindo após ressecção intestinal. A duração de cada tratamento variou de 25 dias a 49 dias. A
loperamida foi significativamente melhor na redução do número de evacuações ao dia e/ou melhorou a consistência
fecal quando comparada com difenoxilato10, 11, 12
. Em dois desses estudos, os benefícios da loperamida foram
observados em doses menores quando comparada com difenoxilato10,12
.
Ileostomias
Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado, com 20 pacientes com ileostomias,
tratados com 2 mg de loperamida para 7 dias (4 cápsulas para os primeiros 4 dias e um aumento de 6 cápsulas ao dia
nos 3 dias finais, se necessário) significativamente reduziu a produção de fezes quando comparada com placebo
(p<0,001).13
Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, as cápsulas de loperamida (4 mg, três vezes ao dia) foram tão
efetivas quanto o fosfato de codeína, levando a uma redução significativa na produção de fecal diária e na composição
de água, com menores efeitos adversos e em uma perda diária de sódio, potássio e cloreto reduzidas.14
Referências bibliográficas:
1. Amery W, Duyck F, Polak J, et al. A multicentre double-blind study in acute diarrhoea comparing
loperamide (R 18553) with two common antidiarrhoeal agents and a placebo. Curr Ther Res,
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2. Nelemans FA, Zelvelder WG. A double-blind placebo-controlled trial of Loperamide (Imodium®) in
acute diarrhoea. J Drug Res, 1976;2:54-59.
3. Hughes IW. First-line treatment in acute non-dysenteric diarrhoea: clinical comparison of loperamide
oxide, loperamide and placebo. Br J Clin Pract, 1995;49(4):181-185.
4. Van den Eynden B, Spaepen W. New approaches to the treatment of patients with acute, nonspecific
diarrhea: a comparison of the effects of loperamide and loperamide oxide. Curr Ther Res,
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6. Dom J, Leyman R, Schuermans V, et al. Loperamide (R 18 553), a novel type of antidiarrheal agent.
Part 8: Clinical investigation. Use of a flexible dosage schedule in a double-blind comparison of
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7. DuPont HL, Ericsson CD, DuPont MW, et al. A randomized, open-label comparison of nonprescription
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11. Palmer KR, Corbett CL, Holdsworth CD. Double-blind cross-over study comparing loperamide, codeine
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12. Pelemans W, Vantrappen F. A double blind crossover comparison of loperamide with diphenoxylate in
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14. King RF, Norton T, Hill GL. A double-blind crossover study of the effect of loperamide hydrochloride
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O cloridrato de loperamida é um antidiarreico sintético de uso oral, cujo componente ativo, o cloridrato de loperamida,
tem a seguinte fórmula química: cloridrato de 4(p-clorofenil)-4 hidroxi-N.N-dimetil-alfa, alfa-difenil-1-
piperidinabutiramida.
Estudos clínicos têm demonstrado que o início da ação da loperamida no controle da diarreia aguda ocorre dentro das
primeiras 1 a 2 horas seguidas da primeira dose.
Propriedades farmacodinâmicas
A loperamida se liga ao receptor opiáceo da parede do intestino. Consequentemente, inibe a liberação de acetilcolina e
prostaglandinas, reduzindo os movimentos peristálticos propulsivos e aumentando o tempo de trânsito intestinal. A
loperamida aumenta o tônus do esfíncter anal, reduzindo a sensação de urgência e incontinência fecal.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
A maioria da loperamida ingerida é absorvida do intestino, entretanto, como um resultado de metabolismo de primeira
passagem significativo, a biodisponibilidade sistêmica é somente de aproximadamente 0,3%.
Distribuição
Estudos de distribuição em ratos demonstraram alta afinidade pela parede intestinal, com uma preferência a se ligar
aos receptores da camada do músculo longitudinal. A loperamida ligada às proteínas plasmáticas é de 95%,
principalmente a albumina. Dados de estudos não clínicos demonstraram que a loperamida é um substrato da
glicoproteína-P.
Metabolismo
A loperamida é quase completamente extraída pelo fígado, onde é predominantemente metabolizada, conjugada e
excretada pela bile. A N-desmetilação oxidativa é a principal via metabólica para a loperamida e é mediada
principalmente pela CYP 3A4 e CYP 2C8. Devido aos vários efeitos intensos de primeira passagem, as concentrações
plasmáticas do ativo inalterado permanecem extremamente baixas.
Diasec 2 mg - comprimidos - VPS02
Eliminação
A meia-vida da loperamida em homens é de aproximadamente 11 horas, com uma faixa de variação de 9 a 14 horas. A
excreção da loperamida inalterada e de seus metabólitos ocorre principalmente pelas fezes.
Dados pré-clinicos
Estudos de toxicidade crônica de dose repetida da loperamida por até 12 meses no cão e 18 meses no rato não
mostraram qualquer efeito tóxico além de alguma redução no ganho de peso corpóreo e no consumo de alimentos em
doses diária de até 5 mg/kg/dia (30 vezes o Nível Máximo de Uso em Humanos (NMUH) e 40 mg/kg/dia (240 vezes o
NMUH), respectivamente. Nestes estudos, os Níveis de Efeito Não Tóxico (NENT) foram 1,25 mg/kg/dia (8 vezes o
NMUH) e 10 mg/kg/dia (60 vezes o NMUH) em cães e ratos, respectivamente. Os resultados de estudos in vivo e in
vitro realizados indicaram que a loperamida não é genotóxica. Nenhum potencial carcinogênico foi identificado. Em
estudos da reprodução onde ratas grávidas foram tratadas durante a gestação e/ou lactação, doses muito altas de
loperamida (40 mg/kg/dia – 240 vezes o NMUH) resultaram em toxicidade materna, comprometimento da fertilidade
e redução da sobrevida dos fetos/filhotes. Doses menores não tiveram efeito na saúde materna ou fetal e não afetaram
o desenvolvimento perinatal e pós-natal.
Os efeitos pré-clínicos foram observados apenas em exposições consideradas suficientemente acima da exposição
máxima em humanos, indicando pequena relevância para o uso clínico.
Este medicamento é contraindicado na diarreia aguda ou persistente da criança.
Diasec (cloridrato de loperamida) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao cloridrato de
loperamida ou a qualquer um dos excipientes.
Diasec (cloridrato de loperamida) não deve ser utilizado como tratamento de primeira escolha em pacientes:
- com disenteria aguda caracterizada por sangue nas fezes e febre alta;
- com colite ulcerativa aguda;
- com enterocolite bacteriana causada por agentes invasores incluindo Salmonella, Shigella e Campylobacter;
- com colite pseudomembranosa associada ao uso de antibióticos de amplo espectro.
Em geral, Diasec (cloridrato de loperamida) não deve ser utilizado quando a inibição do peristaltismo deve ser evitada
devido ao risco potencial de sequelas significativas incluindo íleo, megacolo e megacolo tóxico. Diasec (cloridrato de
loperamida) deve ser suspenso rapidamente quando ocorrer constipação, distensão abdominal ou íleo.
O tratamento da diarreia com Diasec (cloridrato de loperamida) é apenas sintomático. Sempre que uma etiologia de
base puder ser determinada, um tratamento específico deve ser instituído quando apropriado.
Como nos pacientes com diarreia, a depleção de fluídos e eletrólitos é, em graus variáveis, uma ocorrência habitual, o
uso de Diasec (cloridrato de loperamida) não deve, em momento algum, excluir a hidratação oral ou parenteral.
Na diarreia aguda, caso não se obtenha melhora dentro de 48 horas, deve-se suspender a administração de Diasec
(cloridrato de loperamida) e procurar atendimento e orientação médica.
Em pacientes com AIDS tratados com Diasec (cloridrato de loperamida) para diarreia, ao primeiro sinal de distensão
abdominal, a terapia deve ser interrompida. Têm ocorrido relatos isolados de obstipação com risco aumentado de
megacolo tóxico em pacientes com AIDS e colite infecciosa viral ou bacteriana tratados com cloridrato de loperamida.
Embora não existam dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com insuficiência hepática, Diasec (cloridrato
de loperamida) deve ser utilizado com precaução nestes pacientes devido a redução do metabolismo de primeira
Diasec 2 mg - comprimidos - VPS02
passagem. Quando a função hepática estiver alterada, situação em que pode haver sinais de toxicidade para o sistema
nervoso central (SNC), a administração de Diasec (cloridrato de loperamida) deve ser muito bem acompanhada.
Gravidez (Categoria B) e lactação
Diasec (cloridrato de loperamida) deve ser evitado durante a gravidez, principalmente no primeiro trimestre, apesar de
efeitos teratogênicos e embriotóxicos não terem sido observados em animais, mesmo com doses comparáveis a 30
vezes a dose terapêutica em humanos. Assim, os benefícios do seu uso devem ser pesados contra os riscos potenciais.
Pequenas quantidades de loperamida podem aparecer no leite humano. Portanto, recomenda-se que Diasec (cloridrato
de loperamida) não seja utilizado durante a amamentação.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgiãodentista.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Cansaço, tontura ou sonolência podem ocorrer no conjunto das síndromes diarréicas tratadas com Diasec (cloridrato
de loperamida).
Dados não-clínicos mostraram que a loperamida é um substrato da glicoproteína-P. A administração concomitante de
loperamida (dose única de 16 mg) com quinidina ou ritonavir, ambos inibidores da glicoproteína-P, resultou em um
aumento de 2 a 3 vezes nos níveis plasmáticos da loperamida. A relevância clínica desta interação farmacocinética
com os inibidores da glicoproteína-P, quando a loperamida é utilizada nas doses recomendadas, é desconhecida.
A administração concomitante da loperamida (dose única de 4 mg) e itraconazol, um inibidor da CYP3A4 e
glicoproteína-P, resultou em aumento de 3 a 4 vezes nos níveis plasmáticos da loperamida. No mesmo estudo, a
genfibrozila, um inibidor de CYP2C8, aumentou a loperamida em aproximadamente 2 vezes. A combinação de
itraconazol e genfibrozila resultou em um aumento nos níveis de pico plasmático da loperamida de 4 vezes e um
aumento na exposição total plasmática de 13 vezes. Estes aumentos não foram associados aos efeitos no sistema
nervoso central (SNC) conforme medido pelos testes psicomotores (isto é, sonolência subjetiva e teste de substituição
de símbolos por dígitos).
A administração concomitante de loperamida (dose única de 16 mg) e cetoconazol, um inibidor de CYP3A4 e
glicoproteína-P, resultou em um aumento de 5 vezes nas concentrações plasmáticas de loperamida. Este aumento não
foi associado com o aumento dos efeitos farmacodinâmicos, medidos por pupilometria.
O tratamento concomitante com desmopressina via oral resultou em um aumento de 3 vezes nas concentrações
plasmáticas de desmopressina, provavelmente devido à menor motilidade gastrointestinal.
É esperado que os medicamentos com propriedades farmacológicas semelhantes possam potencializar o efeito da
loperamida e aqueles medicamentos que aceleram o trânsito intestinal possam diminuir seu efeito.
Conservar o Diasec (cloridrato de loperamida) em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegido da luz e
umidade.
O prazo de validade de Diasec (cloridrato de loperamida) é de 24 meses após a data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto físico
Diasec 2 mg - comprimidos - VPS02
Os comprimidos de Diasec (cloridrato de loperamida) são brancos, circulares, biconvexos com vinco em uma das
faces.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Os comprimidos devem ser tomados com líquido.
O seguinte esquema médico é recomendado:
Diarreia aguda: a dose inicial sugerida é de 2 comprimidos (4 mg), seguidos de 1 comprimido (2 mg) após cada
subsequente evacuação líquida, até uma dose diária máxima de 8 comprimidos (16 mg), ou a critério médico.
Diarreia crônica: a dose diária inicial é de 2 comprimidos (4 mg). Esta dose deve ser ajustada, até que 1 a 2
evacuações sólidas ao dia sejam obtidas, o que é conseguido, em geral, com uma dose diária média que varia entre 1 a
6 comprimidos (2 mg a 12 mg).
A dose diária máxima não deve ultrapassar 8 comprimidos (16 mg).
Duração do tratamento: O tratamento deve ser interrompido após a produção de fezes sólidas ou endurecidas ou
após 24 horas sem evacuar.
Lesão renal: não é necessário ajuste de dose para pacientes com lesão renal.
Lesão hepática: embora não existam dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com lesão hepática, Diasec
(cloridrato de loperamida) deve ser utilizado com cautela nestes pacientes devido a redução do metabolismo de
primeira passagem.
Pacientes idosos: Não é necessário ajustar a dose em idosos.
As reações adversas estão apresentadas ao longo desta seção. Reações adversas são eventos adversos que foram
considerados razoavelmente associados ao uso de cloridrato de loperamida, baseando-se na avaliação global das
informações de eventos adversos disponíveis. Uma relação causal com o cloridrato de loperamida não pode ser
seguramente estabelecida para casos individuais. Além disso, porque os estudos clínicos são conduzidos sob
condições muito diferentes, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos do medicamento não podem
ser diretamente comparadas às taxas observadas em outros estudos clínicos com outros medicamentos e podem não
refletir as taxas observadas na prática clínica.
Dados de estudos clínicos
- Diarreia aguda:
A segurança do cloridrato de loperamida foi avaliada em 2755 pacientes com idade ≥ 12 anos que participaram de 26
estudos clínicos controlados e não controlados com cloridrato de loperamida usada para o tratamento de diarreia
aguda. As reações adversas (ADRs) relatadas por ≥ 1% dos pacientes tratados comcloridrato de loperamida estão
apresentadas na Tabela 1.
Tabela 1. Reações adversas ao medicamento relatadas por ≥1% dos pacientes tratados com cloridrato de
Diasec 2 mg - comprimidos - VPS02
loperamida que participaram de 26 estudos clínicos de diarreia aguda
Classe de Sistema/Órgão
Reação Adversa ao Medicamento
cloridrato de loperamida
%
(N=2755)
Distúrbios do Sistema Nervoso
cefaleia 1,2
Distúrbios Gastrintestinais
constipação 2,7
flatulência 1,7
náusea 1,1
As reações adversas ao medicamento relatadas por < 1% dos pacientes (N=2755) tratados com cloridrato de
loperamida no conjunto de dados de estudos clínicos anteriores estão apresentadas na Tabela 2.
Tabela 2. Reações adversas ao medicamento relatadas por <1% dos pacientes tratados com cloridrato de
loperamida em 26 estudos clínicos de cloridrato de loperamida para diarreia aguda
tontura
boca seca
dor abdominal
vômito
desconforto abdominal
dor abdominal superior
distenção abdominal
erupção cutânea
- Diarreia crônica:
A segurança do cloridrato de loperamida foi avaliada em 321 pacientes que participaram de 5 estudos clínicos
controlados e não controlados com cloridrato de loperamida usado para o tratamento de diarreia crônica. Os períodos
de tratamento variaram de 1 semana a 52 meses.
Tabela 3. Reações Adversas ao Medicamento relatadas por ≥1% dos pacientes tratados com cloridrato de
loperamida que participaram de 5 estudos clínicos de cloridrato de loperamida para diarreia crônica
(N=321)
tontura 1,2
flatulência 2,8
constipação 2,2
náusea 1,2
As reações adversas ao medicamento relatadas por < 1% dos pacientes (N=321) tratados com cloridrato de loperamida
nos estudos clínicos anteriores estão apresentados na Tabela 4.
Tabela 4. Reações Adversas ao Medicamento relatadas por <1% dos pacientes tratados com cloridrato de
loperamida em 5 estudos clínicos de cloridrato de loperamida para diarreia crônica
cefaleia
dispepsia
Experiência pós-comercialização
As primeiras reações adversas identificadas durante a experiência pós-comercialização com o cloridrato de loperamida
estão incluídas na Tabela 5. As frequências estão determinadas de acordo com a seguinte convenção:
Muito comum > 1/10
Comum >1/100 e < 1/10
Incomum > 1/1.000 e < 1/100
Rara > 1/10.000 e < 1/1.000
Muito rara < 1/10.000, incluindo relatos isolados
Na Tabela 5 as reações adversas ao medicamento estão apresentadas por categoria de frequência baseada em taxas de
relatos espontâneos.
Tabela 5. Reações Adversas ao Medicamento identificadas durante a experiência de pós-comercialização
com cloridrato de loperamida por categoria de frequência, estimada através de taxas de relatos espontâneos
Distúrbios do Sistema Imunológico
Muito rara reação de hipersensibilidade, reação anafilática (incluindo
choque anafilático) e reação anafilactoide
Muito rara anormalidade na coordenação, níveis diminuídos de
consciência, hipertonia, perda de consciência, sonolência,
estupor
Distúrbios Oftalmológicos
Muito rara miose
Distúrbios Gastrointestinais
Muito rara íleo (incluindo íleo paralítico), megacolo (incluindo
megacoloa
)
Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo
Muito rara angioedema, erupção bolhosa (incluindo síndrome de
Stevens- Johnson, necrólise epidérmica tóxica e eritema
multiforme), prurido, urticária
Distúrbios Renais e Urinários
Muito rara retenção urinária
Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração
Muito rara fadiga
a
: Veja “Advertências e Precauções”
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.