Bula do Dopcor Hct para o Profissional

MODELO DE BULA

DOPCOR HCT

Dopcor HCT

(valsartana/hidroclorotiazida)

Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda

Comprimidos revestidos

80/12,5 mg, 160/12,5 mg, 160/25 mg, 320/12,5 mg e

320/25 mg

comprimidos revestidos

valsartana + hidroclorotiazida

APRESENTAÇÕES:

DOPCOR HCT 80 mg + 12,5 mg : embalagens com 30 comprimidos revestidos.

DOPCOR HCT 160 mg + 12,5 mg: embalagens com 30 comprimidos revestidos.

DOPCOR HCT 160 mg + 25 mg: embalagens com 30 comprimidos revestidos.

DOPCOR HCT 320 mg + 12,5 mg: embalagens com 30 comprimidos revestidos.

DOPCOR HCT 320 mg + 25 mg: embalagens com 30 comprimidos revestidos.

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido de DOPCOR HCT contém 80 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclortiazida, 160 mg

de valsartana e 12,5 mg de hidroclortiazida, 160 mg de valsartana e 25 mg de hidroclortiazida, 320 mg de valsartana

e 12,5 mg de hidroclortiazida ou 320 mg de valsartana e 25 mg de hidroclortiazida.

Excipientes: lactose monoidratada, croscarmelose sódica, povidona, estearato de magnésio, talco, hipromelose,

dióxido de titânio, macrogol, álcool isopropílico, cloreto de metileno, óxido de ferro vermelho (somente para os

comprimidos de 160/12,5 mg e 320/12,5 mg, óxido de ferro amarelo (somente para os comprimidos de 160/25 mg).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

DOPCOR HCT é indicado para o tratamento da hipertensão arterial sistêmica.

Considerando que a monoterapia inicial é eficaz em apenas 40% a 50% dos casos, pode-se considerar o uso de

associações de fármacos anti-hipertensivos como terapia alternativa para os casos nos quais o efeito anti-hipertensivo

da terapia com apenas uma das duas drogas não for suficiente.

A administração de valsartana a pacientes com hipertensão reduz a pressão arterial, sem afetar a frequência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose única oral, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre

dentro de 2 horas e o pico de redução da pressão arterial é atingido em 4 a 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste

por 24 horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com

qualquer dose é geralmente atingida em 2 a 4 semanas e se mantém durante a terapia em longo prazo. Em associação

com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial.

Referências Bibliográficas

1. Integrated Summary of Efficacy for Valsartan/HCTZ (CGP 63170). Ciba-Geiby Corporation, Summit,

USA.25-Feb-97, Volume 02, page 001.[1]

2. A multiple dose, randomized, double-blind, placebo controlled, multifactorial, parallel trial comparing the

combination therapy of valsartan (80 mg or 160 mg), and hydrochlorothiazide (12,5 mg or 25 mg) valsartan

MODELO DE BULA

DOPCOR HCT

monotherapy (80 mg or 160 mg), hydrochlorothiazide monotherapy (12,5 mg or 25 mg) and placebo in

hypertensive patients age 18-80 years, Clinical Trial Report Protocol 301. Ciba-Geigy Corporation,

Summit, 23-Aug-96, Volume 22, page 001. [2]

3. A double-blind, randomized, active controlled, parallel design trial comparing the efficacy of the

combination of hydrochlorothiazide 12,5 mg or 25 mg plus valsartan 80 mg once daily to valsartan 160 mg

once daily in hypertensive patients inadequately controlled with valsartan 80 mg once daily. Clinical Trial

Report Protocol 19, Ciba-Geigy Ltd.,Basel, Switzerland, 02-Nov-95, (incl. Amendment No 1, 02-Nov-95).

Volume 20, page 185. [3]

4. A double-blind, randomized, active-controlled, parallel group trial comparing the combinations of valsartan

160 mg plus hydrochlorothiazide 12,5 mg and valsartan 160 mg plus hydrochlorothiazide 25 mg to

valsartan 160 mg in patients with mild to moderate hypertension not adequately controlled with valsartan

160 mg. Clinical Study Report Protocol CVAH631 0201. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland.07 Jun

01 [36]

5. A randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled, parallel group study to evaluate the efficacy

and safety of valsartan (320 mg) and hydrochlorothiazide (12,5 and 25 mg) combined and alone, valsartan

160 mg and valsartan 160 mg/ hydrochlorothiazide 12,5 mg in hypertensive patients – Clinical Study

Report Protocol CVAH631C2301, 12 Apr 05. [38]

6. Integrated Summary of Safety for Valsartan/HCTZ (CGP 63170), Ciba-Geigy Corporation, Summit, USA,

25-Feb-97 (dados em arquivo). [25]

7. Expert Report on the Clinical Documentation Diovan®, oral capsules 80 mg and 160 mg (valsartan CGP

48933), Ciba-Geigy Ltd., Basel, Switzerland, 14-May-96 (dados em arquivo). [27]

8. A double-blind, randomized, multi-center active-controlled, parallel-group study comparing the

combination of valsartan 320 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg and valsartan 320 mg/hydrochlorotiazide 25

mg to valsartan 320 mg in mild to moderate hypertensive patients not adequately controlled with valsartan

320 mg – Clinical Study Report (2302) CVAH631C2302. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 23 Sep

05 (dados em arquivo). [43]

Farmacodinâmica:

Grupo farmacoterapêutica: combinação de antagonista de angiotensina II (valsartana) com diurético

(hidroclorotiazida).

O hormônio ativo do SRAA (sistema renina-angiotensina-aldosterona) é a angiotensina II, formada a partir da

angiotensina I pela ECA (enzima conversora da angiotensina). A angiotensina II liga-se a receptores específicos

localizados na membrana das células de vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, direta e

indiretamente, na regulação da pressão arterial. Por ser um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma

resposta pressora direta e, além disso, promove retenção de sódio e estimula a secreção de aldosterona.

MODELO DE BULA

DOPCOR HCT

A valsartana é um antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) potente e específico, ativo por via oral. Atua

seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos

elevados da Ang II após bloqueio da AT1 com valsartana podem estimular o receptor AT2 não bloqueado, que

aparentemente contrabalanceia o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre

os receptores AT1 e apresenta afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) para com receptores AT1 do que para

com receptores AT2.

A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em Ang II e degrada a

bradicinina. Nenhuma potencialização de efeitos colaterais relacionados à bradicinina é esperada. Em estudos

clínicos em que a valsartana foi comparada com inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente

menor (p < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6%

contra 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica

com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% dos que recebiam um diurético

tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparativamente a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (p <

0,05). A valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons importantes na regulação

cardiovascular.

O sítio de ação dos diuréticos tiazídicos é, principalmente, o túbulo contornado distal dos rins. Está demonstrado que

existe uma alta afinidade por receptores no córtex renal, sendo os mesmos o sítio de ligação principal para a ação dos

diuréticos tiazídicos e a inibição do transporte de NaCl no túbulo contornado distal. O mecanismo de ação dos

diuréticos tiazídicos é a promoção de uma inibição acentuada do transporte dos íons Na+ e Cl-, talvez por

competição pelo sítio de ligação para Cl-, o que afeta os mecanismos de reabsorção de eletrólitos. Assim, obtém-se

diretamente uma excreção aumentada de sódio e cloro em quantidades aproximadamente iguais. Indiretamente, a

ação diurética reduz o volume plasmático, com consequente aumento da atividade da renina plasmática, aumento da

secreção de aldosterona, levando ao aumento na perda urinária de potássio e redução do potássio sérico. A ligação

renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e, portanto, a administração concomitante de um antagonista de

angiotensina II tende a reverter o quadro de perda urinária de potássio associada a esses diuréticos.

Farmacocinética:

- valsartana:

Absorção

Após a administração oral de valsartana isoladamente, o pico da concentração plasmática de valsartana foi alcançado

em 2 a 4 horas. A biodisponibilidade absoluta média para a valsartana é de 23%. Quando administrado com as

refeições, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de valsartana sofre redução de 48%, embora cerca

de 8 horas após a administração as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que

ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. A redução da AUC, entretanto, não se acompanha de redução

clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos e a valsartana pode portanto, ser administrada com ou sem

alimentos.

Distribuição

O estado de equilíbrio do volume de distribuição da valsartana, após administração intravenosa é de

aproximadamente 17 litros, indicando que a valsartana não é distribuída extensivamente nos tecidos. A valsartana

apresenta alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 a 97%), principalmente à albumina sérica.

Biotransformação/ metabolismo

A valsartana não é biotransformada em grande extensão, uma vez que somente aproximadamente 20% da dose é

recuperada como metabólitos. Um hidroxi metabólito foi identificado no plasma em concentrações baixas (menos

que 10% de valsartana na ASC). Este metabólito é farmacologicamente inativo.

Eliminação

A valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1 h e t1/2 beta cerca de 9 h). A valsartana

é primariamente eliminada nas fezes (aproximadamente 83% da dose) e na urina (aproximadamente 13% da dose),

principalmente como fármaco inalterado. Após a administração intravenosa, o clearance (depuração) plasmático da

valsartana é de aproximadamente 2 L/h e o clearance (depuração) renal é de 0,62 L/h (aproximadamente 30% do

clearance – depuração – total). A meia-vida da valsartana é de 6 horas.

A farmacocinética da valsartana é linear no intervalo de dose testada. Não ocorrem alterações na cinética da

valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo, quando administrada uma vez ao dia. As concentrações

plasmáticas observadas foram similares em homens e mulheres.

- hidroclorotiazida

A absorção da hidroclorotiazida, após dose oral, é rápida (tmáx em torno de 2 horas)

O aumento da AUC (área sob a curva) na média é linear e proporcional à dose na faixa terapêutica. Tem sido

relatado que a administração concomitante com alimentos pode tanto diminuir como aumentar a disponibilidade

sistêmica da hidroclortiazida, comparando-se com a administração em jejum. A magnitude desses efeitos é pequena e

tem pouca importância clínica. A biodisponibilidade absoluta da hidroclorotiazida é de 70% após a administração

oral.

As cinéticas de distribuição e de eliminação têm sido geralmente descritas como uma função de decaimento

biexponencial. O volume aparente de distribuição é de 4 a 8 L/Kg. A hidroclorotiazida circulante se liga às proteínas

plasmáticas (40 a 70%), principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula nos eritrócitos

aproximadamente 3 vezes mais do que o nível plasmático.

Biotransformação

A hidroclorotiazida é eliminada predominantemente como fármaco inalterado.

A hidroclorotiazida é eliminada do plasma com uma meia-vida média de 6 a 15 horas na fase final de eliminação.

Não houve nenhuma alteração na cinética da hidroclorotiazida em doses repetidas e a acumulação é mínima quando

administrada uma vez ao dia. Mais de 95% da dose absorvida é excretada como componente inalterado na urina.

- valsartana + hidroclorotiazida

A disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida é reduzida em cerca de 30% quando o medicamento é

coadministrado com valsartana. A cinética da valsartana não é acentuadamente afetada pela coadministração com

hidroclorotiazida. Essa interação observada não tem impacto no uso combinado de valsartana e hidroclorotiazida,

uma vez que os estudos clínicos têm demonstrado claramente um efeito anti-hipertensivo maior do que o obtido com

o medicamento isolado ou com placebo.

Populações de pacientes especiais

Pacientes idosos

Observou-se uma exposição sistêmica à valsartana um pouco maior em indivíduos idosos do que em indivíduos

jovens, entretanto, isso demonstrou não ter qualquer significado clínico.

Dados limitados sugerem que o clearance (depuração) sistêmico da hidroclorotiazida está reduzido tanto em idosos

sadios como em idosos hipertensos, comparando-se com voluntários jovens sadios.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com Taxa de Filtração Glomerular (TFG) entre 30 a 70 mL/min.

Não existem dados disponíveis sobre o uso de valsartana + hidroclortiazida em pacientes com insuficiência renal

grave (TGF < 30 mL/min) ou em pacientes sob diálise. A valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas

plasmáticas e não é removida por diálise, enquanto que o clearance (depuração) da hidroclorotiazida pode ser obtido

pela diálise.

Na presença de insuficiência renal, o pico médio das concentrações plasmáticas e valores de AUC de

hidroclorotiazida são aumentados e a taxa de excreção urinária é reduzida. Em pacientes com insuficiência renal leve

a moderada, a meia-vida de eliminação é quase dobrada.

O clearance (depuração) renal de hidroclorotiazida também é reduzido em grande escala quando comparado com o

clearance (depuração) renal de 300 mL/min de pacientes com função renal normal. Portanto valsartana +

hidroclorotiazida deverá ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (TGF < 30 mL/min)

(vide “Advertências e Precauções”)

O clearance (depuração) renal de hidroclorotiazida dá-se por filtração passiva e secreção ativa no túbulo renal. Como

esperado para um composto excretado quase que exclusivamente pelos rins, a função renal determina efeito

acentuado sobre a cinética da hidroclorotiazida (vide “Contraindicações”).

Pacientes com insuficiência hepática

Em um estudo farmacocinético realizado em pacientes portadores de distúrbios hepáticos leves (n = 6) a moderados

(n = 5), a exposição à valsartana aumentou em aproximadamente duas vezes, quando comparada à de pessoas sadias.

Não existem dados sobre o uso de valsartana em pacientes com distúrbios graves da função hepática (vide

“Advertências e Precauções”).

Distúrbios hepáticos não afetam significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida, não sendo necessário

qualquer ajuste de dosagem.

No entanto, valsartana + hidroclorotiazida deverá ser utilizado com cautela especial em pacientes com distúrbios

biliares obstrutivos e insuficiência hepática grave (vide “Contraindicações” e “Advertência e Precauções”).

Dados de segurança pré-clínicos

Valsartana e hidroclorotiazida

Em diversos estudos pré-clínicos de segurança, realizados com várias espécies de animais, não houve achado que

exclua o uso de doses terapêuticas de valsartana e hidroclorotiazida em humanos. Altas doses de

valsartana:hidroclorotiazida (100:31, 25 a 600:187,5 mg/Kg de peso corpóreo) causaram, em ratos, redução nos

parâmetros das células vermelhas do sangue (eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e demonstraram evidências de

alterações na hemodinâmica renal (aumento moderado a grave de ureia plasmática, aumento de potássio e do

magnésio plasmáticos, aumento leve do volume urinário dos eletrólitos, basofilia tubular de mínima a discreta e

hipertrofia da arteríola aferente com a maior dose). Em macacos saguis (doses de 30:9,375 a 400:125 mg/Kg), as

alterações foram similares, porém, mais acentuadas, particularmente com a maior dose, e principalmente nos rins,

onde as alterações evoluíram para uma nefropatia com ureia e creatinina elevadas. Macacos saguis também tiveram

alterações na mucosa gastrointestinal em 30:9,373 a 400:125 mg/Kg

Observou-se, também, em ratos e macacos saguis, hipertrofia das células justaglomerulares renais. Considerou-se

que todas as alterações foram causadas pela ação farmacológica da associação que é sinérgica (potencialização do

efeito cerca de 10 vezes, quando comparado com o da valsartana isolada) e não por ação aditiva produtora de

hipotensão prolongada, particularmente em macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana +

hidroclorotiazida, em seres humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares não parece ter qualquer relevância

clínica. Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação farmacológica dos compostos, que

pareciam agir sinergicamente, sem qualquer evidência de interação entre os mesmos compostos. Na prática clínica, a

ação dos dois compostos é aditiva e os achados pré-clínicos não demonstram ter qualquer significado clínico. A

combinação valsartana:hidroclortiazida não foi testada para mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade,

uma vez que não há evidência para qualquer interação entre estes dois componentes.

valsartana

A valsartana foi testada para mutagenicidade, clastogenicidade, performance reprodutiva e carcinogenicidade, com

resultados negativos.

Em diversos estudos de segurança pré-clínicos conduzidos em diversas espécies animais, não houve achados que

excluíssem o uso de doses terapêuticas de valsartana em humanos. Em estudos de segurança pré-clínicos, altas doses

de valsartana (200 a 600 mg/Kg de peso corpóreo) causaram uma redução dos parâmetros de células vermelhas

(eritrócitos, hemoglobina, hematócrito) em ratos e evidência de alterações na hemodinâmica renal (levemente

aumentada pela ureia plasmática, e hiperplasia tubular renal e basofilia em machos). Estas doses em ratos (200 e 600

mg/Kg/dia) são aproximadamente 6 e 18 vezes a dose máxima recomendada para humanos em uma base de mg/m2

(os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia em um paciente de 60 Kg). No macacos saguis, em doses

similares, as alterações foram parecidas embora mais graves, particularmente no rim, onde as alterações evoluíram

para nefropatia que incluiu aumento de ureia e creatinina. A hipertrofia das células justaglomerulares renais também

foi observada em ambas as espécies. Todas as alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação

farmacológica da valsartana, que produz hipotensão prolongada, particularmente em macacos saguis. Para doses

terapêuticas de valsartana em humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter nenhuma

relevância. Em estudos de desenvolvimento embriofetal (segmento II) em camundongos, ratos e coelhos, foi

observada fetotoxicidade em associação com toxicidade materna em ratos com doses de valsartana ≥ 200 mg/Kg/dia

e em coelhos com doses ≥ 10 mg/kg/dia. Em um estudo de desenvolvimento de toxicidade peri e pós-natal

(segmento III), a prole das ratas que receberam 600 mg/Kg durante o último trimestre e durante a lactação mostraram

uma taxa de sobrevivência levemente reduzida e um ligeiro atraso no desenvolvimento.

hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida foi testada para mutagenicidade, clastogeniciade, performance reprodutiva e carcinogenicidade,

com resultados negativos

Hipersensibilidade conhecida a valsartana, hidroclorotiazida, outros derivados das sulfonamidas ou a qualquer um

dos excipientes de DOPCOR HCT.

Gravidez (vide “Gravidez e lactação”)

Por causa da hidroclorotiazida, DOPCOR HCT é contraindicado para pacientes com anúria.

Pacientes com insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase.

Insuficiência renal grave (clearance (depuração) de creatinina < 30 mL/min).Uso concomitante de bloqueadores do

receptor de angiotensina (BRA´s) – incluindo valsartana – ou inibidores da enzima conversora de angiotensina

(IECAs) com alisquireno em pacientes com diabetes tipo 2 (vide “Interações Medicamentosas”).

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez D, portanto este medicamento não deve ser utilizado

por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de

gravidez.

Alterações dos eletrólitos séricos

O uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal que

contenham potássio ou outros medicamentos que aumentem o nível sérico de potássio (heparina, etc.) deve ser

realizada com cautela.

MODELO DE BULA

DOPCOR HCT

Tem sido relatada a ocorrência de hipocalemia em pacientes sob tratamento com diuréticos tiazídicos. Portanto,

recomenda-se monitorização frequente do potássio sérico.

O tratamento com diuréticos tiazídicos tem sido associado à hiponatremia e alcalose hipoclorêmica. Os tiazídicos

aumentam a excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia. Pacientes com depleção de

sódio e/ou de volume.

Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou hipovolemia, como nos que estejam recebendo altas doses de

diuréticos, pode ocorrer, em casos raros, hipotensão sintomática após o início da terapia com valsartana +

hidroclorotiazida. A depleção de sódio e/ou a hipovalemia devem ser corrigidas antes do início do tratamento com

valsartana + hidroclorotiazida. Se ocorrer hipotensão, manter o paciente em posição supina e, se necessário,

administrar infusão de solução salina fisiológica por via intravenosa. O tratamento com valsartana +

hidroclorotiazida pode ser reintroduzido assim que a pressão arterial estiver estabilizada.

Pacientes com estenose arterial renal

valsartana + hidroclorotiazida deve ser utilizado com cautela para tratar hipertensão em pacientes com estenose de

artéria renal unilateral ou bilateral ou estenose em rim único, uma vez que a ureia e a creatinina séricas podem

aumentar nestes pacientes.

Pacientes com insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (TFG ≥ 30 mL/min). O

uso de bloqueadores do receptor de angiotensina (BRAs) – incluindo valsartana – ou inibidores da ECA juntamente

com alisquireno deve ser evitado em pacientes com disfunção renal grave ( TGF < 30 mL/min) (vide”Interações

Medicamentosas”).

Pacientes com insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada não é necessariamente ajuste de dose.

Angiodema

Angiodema, incluindo inchaço da laringe e glote, causando a obstrução da via aérea e/ou inchaço da face, lábios,

faringe e/ou língua foi reportado em pacientes tratados com valsartana; alguns destes pacientes apresentaram

angioedema previamente com outros medicamentos incluindo inibidores da ECA. valsartana + hidroclorotiazida

deverá ser descontinuado imediatamente em pacientes que desenvolveram angioedema, e valsartana +

hidroclorotiazida não deverá ser administrado novamente.

Lúpus eritematoso sistêmico

Tem sido relatado que os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, exacerbam ou ativam o lúpus

eritematoso sistêmico.

Outros distúrbios metabólicos

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem alterar a tolerância à glicose e podem elevar os níveis

séricos do colesterol e dos triglicérides.

Como outros diuréticos, a hidroclorotiazida pode elevar os níveis séricos de ácido úrico devido ao clearance

(depuração) reduzido de ácido úrico e pode causar ou exacerbar a hiperuricemia e precipitar a gota em pacientes

susceptíveis.

Os diuréticos tiazídicos diminuem a excreção urinária de cálcio e podem causar leve elevação de cálcio sérico na

ausência e distúrbios conhecidos do metabolismo de cálcio. Uma vez que a hidroclorotiazida pode elevar as

concentrações séricas de cálcio, esta deve ser utilizada com cautela em pacientes com hipercalemia. Hipercalemia

marcada não responsiva à retirada de tiazídicos ou ≥ 12 mg/dL pode ser evidência de um processo hipercalcêmico

subjacente independente de tiazídicos.

Alterações patológicas na glândula da paratireoide de pacientes com hipercalcemia e hipofosfatemia foram

observadas em alguns pacientes sob terapia prolongada com tiazídicos. Se ocorrer hipercalcemia, esclarecimentos

diagnósticos serão necessários.

Geral

Reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida são mais prováveis em pacientes com alergia e asma.

Glaucoma agudo de ângulo fechado

A hidroclorotiazida, uma sulfonamida, foi associada com uma reação idiossincrática resultando em miopia aguda e

glaucoma agudo de ângulo fechado transitório. Os sintomas incluem início agudo da redução da acuidade visual ou

dor ocular e tipicamente ocorrem dentro de horas a semanas após o início da terapia. Se não tratado, o glaucoma

agudo de ângulo fechado pode levar a perda permanente da visão.

O tratamento primário é descontinuar a hidroclorotiazida o mais rápido possível. Tratamento médico ou cirúrgico

imediatos podem precisar ser considerados se a pressão intraocular permanecer descontrolada. Fatores de risco para

desenvolver o glaucoma agudo de ângulo fechado podem incluir histórico de alergia a sulfonamida ou a penicilina.

Pacientes com falência cardíaca/ pós infarto do miocárdio

Em pacientes nos quais a função renal pode depender da atividade do sistema da renina-angiotensina-aldosterona

(por ex.: pacientes com falência cardíaca congestiva grave), o tratamento com inibidores da enzima conversora de

angiotensina ou antagonista dos receptores de angiotensina foi associado com oligúria e/ou azotemia progressiva, e

em casos raros com falência renal aguda e/ou morte. Na avaliação de pacientes com falência renal ou pós infarto do

miocárdio deve ser sempre incluída a avaliação da função renal.

Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA)

É necessário precaução na coadministração de BRAs, incluindo valsartana, com outros agentes inibidores da SRA

como IECAs ou alisquireno (vide “Interações Medicamentosas”).

Gravidez e lactação

Mulheres com potencial para engravidar

Assim como para qualquer medicamento que age diretamente no SRAA, o valsartana + hidroclorotiazida não deverá

ser utilizado em mulheres que estão planejando engravidar. Os profissionais de saúde prescrevendo qualquer agente

que atue no SRAA devem orientar as mulheres com potencial para engravidar sobre os potenciais de riscos destes

agentes durante a gravidez.

Gravidez

ser utilizado em mulheres grávidas (vide item “Contraindicações”). Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas

de angiotensina II, o risco para o feto não deve ser excluído. Em exposições do útero aos inibidores da enzima

conversora de angiotensina (ECA) (uma classe específica de medicamentos que agem no sistema renina-

angiotensina-aldosterona – SRAA), administrados às gestantes durante o segundo e o terceiro trimestres da gestação,

houve lesões e morte de feto em desenvolvimento. Além disso, nos dados retrospectivos, o uso de inibidores da ECA

no primeiro trimestre foi associado a um risco potencial de anomalias congênitas. Houve relatos de aborto

espontâneo, oligodrâmico e disfunção renal no recém-nascido quando a mulher grávida tomou a valsartana

inadvertidamente. Os médicos que prescrevem qualquer agente que atue no SRAA devem aconselhar as mulheres

com potencial de engravidar sobre o risco potencial destes agentes durante a gravidez.

A exposição intrauterina a diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, está associada com icterícia ou

trombocitopenia fetal ou neonatal, e pode estar associada com outras reações adversas que ocorreram em adultos. Se

ocorrer gravidez durante o tratamento, valsartana + hidroclorotiazida deve ser descontinuado assim que possível

(vide “Dados de segurança pré-clínica”)

Lactação

Não se sabe se a valsartana é excretada no leite humano. A valsartana foi excretada no leite de ratas lactantes. A

hidroclorotiazida atravessa a placenta e é excretada no leite humano. Portanto, não se recomenda o uso de valsartana

+ hidroclorotiazida em lactantes.

Fertilidade

Não há nenhuma informação sobre os efeitos de valsartana ou hidroclorotiazida na fertilidade humana. Estudos em

ratos não demonstraram efeito de valsartana ou hidroclortiazida na fertilidade (vide “Dados de segurança pré-

clínica”).

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Assim como com outros agentes anti-hipertensivos, recomenda-se cautela ao se operar máquinas e /ou dirigir

veículos.

- valsartana – hidroclortiazida

As seguintes interações medicamentosas podem ocorrer devido aos dois componentes (valsartana e/ou

hidroclortiazida) de valsartana + hidroclorotiazida:

Lítio

Foram relatados aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade durante a administração

concomitante de lítio e inibidores da ECA, antagonistas do receptor de angiotensina II ou tiazidas. Uma vez que o

clearance (depuração) renal do lítio é reduzido pelas tiazidas, o risco de toxicidade por lítio pode, presumivelmente,

ser aumentado ainda mais com o valsartana + hidroclorotiazida. Portanto, recomenda-se monitoração cuidadosa das

concentrações séricas de lítio durante o uso concomitante.

- valsartana

As seguintes potenciais interações medicamentosas podem ocorrer devido ao componente valsartana de valsartana +

hidroclorotiazida:

Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) com BRAs, IECAs ou alisquireno

O uso concomitante de bloqueadores do receptor de angiotensina (BRAs), incluindo valsartana, com outros

medicamentos que agem no SRA é associado com o aumento da incidência de hipotensão, hipercalemia e alterações

na função renal em comparação com a monoterapia. É recomendado o monitoramento da pressão arterial, função

renal e eletrólitos em pacientes em tratamento com valsartana + hidroclorotiazida e outros inibidores do SRA (vide

“Advertências e Precauções).

O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno deve ser evitado em pacientes com

insuficiência renal grave (TGF < 30 mL/min) (vide “Advertências e Precauções”).

O uso concomitante de BRAs incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno é contraindicado em pacientes com

diabetes tipo 2 (vide “Contraindicações).

potássio

MODELO DE BULA

DOPCOR HCT

O uso concomitante de valsartana + hidroclorotiazida com suplementos de potássio, diuréticos poupadores de

potássio, substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos que possam alterar os níveis de potássio

(heparina, etc.) deve ser feito com cautela e os níveis de potássio devem ser frequentemente monitorados.

Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) incluindo Inibidores seletivos da ciclo-oxigenase-2 (Inibidores da

COX-2)

Quando antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com AINEs, a atenuação dos efeitos

anti-hipertensivos pode ocorrer. Além do mais, em pacientes idosos com hipovolemia (incluindo aqueles sob terapia

diurética) ou que tenham a função renal comprometida, o uso concomitante de antagonistas da angiotensina II e

AINES pode levar a um aumento do risco de piora da função renal. Portanto, o monitoramento da função renal é

recomendado quando do início ou alteração do tratamento dos pacientes tomando valsartana que estejam tomando

AINEs concomitantemente.

Transportadores

Os resultados de um estudo in vitro com tecido de fígado humano indicaram que a valsartana é um substrato do

transportador de captação hepático OATP1B1 e do transportador de efluxo hepático MRP2. A coadministração de

inibidores dos transportadores de captação (rifampicina, ciclosporina) ou dos transportadores de efluxo (ritonavir)

podem aumentar a exposição sistêmica à valsartana.

Durante monoterapia com valsartana, não foram observadas interações de significância clínica com os seguintes

fámacos: cimetidina, varfarina,furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclortiazida, anlodipino e

glibenclamida.

Hidroclorotiazida

As seguintes interações medicamentosas potenciais podem ocorre em função do componente tiazídico de valsartana

+ hidroclorotiazida:

Outros medicamentos anti-hipertensivos

Os diuréticos tiazídicos potencializam a ação dos anti-hipertensivos e de outros medicamentos anti-hipertensivos

(por ex.: guanetidina, metildopa, betabloqueadores, vasodilatadores, bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da

ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) e inibidores diretos da renina (IDR)).

Relaxantes musculoesqueléticos

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, potencializam a ação de relaxantes musculoesqueléticos tais

como derivados do curare.

Medicamentos que afetam os níveis séricos de potássio

O efeito hipocalêmico dos diuréticos pode ser aumentado pela administração concomitante de diuréticos depletores

de potássio, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, derivados do ácido salicílico ou

antiarrítmicos (vide “Advertências e Precauções”).

Medicamentos que afetam os níveis séricos de sódio

O efeito hiponatrêmico dos diuréticos pode ser intensificado pela administração concomitante de medicamentos

como antidepressivos, antipsicóticos, antiepiléticos, etc. Recomenda-se cautela para a administração a longo prazo

destes medicamentos (vide “Advertências e Precauções”).

Agentes antidiabéticos

Os diuréticos tiazídicos podem alterar a tolerância à glicose. Pode ser necessário ajustar a dose de insulina e/ou de

antidiabéticos orais.

Glicosídeos digitálicos

A hipocalemia ou a hipomagnesemia induzidas por diuréticos tiazídicos podem ocorrer como efeito indesejado, o

que favorece a incidência de arritmia cardíaca induzida por digitálicos (vide “Advertências e Precauções”).

AINEs e Inibidores seletivos da COX-2

A administração concomitante de anti-inflamatórios não-esteroidais (por exemplo, derivados do ácido salicílico,

indometacina) pode enfraquecer a atividade diurética e anti-hipertensiva do componente tiazídico de valsartana +

hidroclorotiazida. A hipovolemia concomitante pode induzir insuficiência renal aguda.

alopurinol

A coadministração de diuréticos tiazídicos (incluindo a hidroclorotiazida) pode aumentar a incidência de reações de

hipersensibilidade ao alopurinol.

Amantadina

A coadministração de diuréticos tiazídicos (incluindo a hidroclortiazida) pode aumentar o risco de efeitos adversos

causados pela amantadina.

Agentes antineoplásicos (por ex.: ciclofosfamida, metotrexato)

A coadministração de diuréticos tiazídicos pode reduzir a excreção renal de agente citotóxicos e elevar seus efeitos

mielossupressores.

Agentes anticolinérgicos

A biodisponibilidade dos diuréticos tiazídicos pode ser aumentada por agentes anticolinérgicos (por exemplo,

atropina, biperideno), aparentemente em função do decréscimo da motilidade gastrintestinal e da taxa de

esvaziamento gástrico.

No entanto, os medicamentos procinéticos, como a cisaprida, podem reduzir a biodisponibilidade dos diuréticos do

tipo tiazídicos.

Resinas de trocas iônicas

A absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é reduzida pela colestiramina ou colestipol. No

entanto, o escalonamento da dose de hidroclorotiazida e resina provavelmente minimizaram a interação, desde que a

hidroclorotiazida tenha sido administrada no mínimo 4 horas antes ou de 4 a 6 horas depois da administração de

resinas.

Vitamina D

A administração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com vitamina D ou sais de cálcio pode

potencializar o aumento do cálcio sérico.

Ciclosporina

O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e complicações da gota.

Sais de cálcio

A administração concomitante de diuréticos do tipo tiazídicos pode levar a hipercalcemia devido ao aumento da

reabsorção tubular de cálcio.

Diazóxido

Diuréticos tiazídicos podem aumentar o efeito hiperglicêmico do diazóxido.

Pacientes recebendo hidroclortiazida concomitantemente com carbamazepina podem desenvolver hiponatremia.

Estes pacientes devem, portanto, ser aconselhados sobre a possibilidade de reações hiponatrêmicas e devem ser

monitorados adequadamente.

Metildopa

Tem sido relatada na literatura a ocorrência de anemia hemolítica quando do uso concomitante de hidroclortiazida e

metildopa.

A absorção dos diuréticos tiazídicos é diminuída pela colestiramina.

Álcool, barbitúricos ou narcóticos

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos com álcool, barbitúricos ou narcóticos pode potencializar a

hipotensão ortostática.

Aminas pressoras

A hidroclorotiazida pode reduzir a resposta às aminas pressoras, como a noradrenalina. A significância clínica deste

efeito é incerto e insuficiente para excluir seu uso.

Conservar em temperatura ambiente (15 a 30ºC) e proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O Comprimido revestido de DOPCOR HCT que contém 80 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida é de

coloração branca a quase branca, formato oval, biconvexo, borda chanfrada, com marcação “1071” em um dos lados

e plano do outro.

O Comprimido revestido de DOPCOR HCT que contém 160 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida é de

com coloração rosa, formato oval, biconvexo, borda chanfrada com marcação “1072” em um dos lados e plano do

outro.

O Comprimido revestido de DOPCOR HCT que contém 160 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida é de

com coloração amarela, formato oval, biconvexo, borda chanfrada e sulcado em ambos os lados

O Comprimido revestido de DOPCOR HCT que contém 320 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida é de

com coloração rosa, formato oval, biconvexo, borda chanfrada com marcação “1074” em um dos lados e plano do

O Comprimido revestido de DOPCOR HCT que contém 320 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida é de

coloração branca a quase branca, formato oval, biconvexo, borda chanfrada, com sulco um dos lados e plano do

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

A dose recomendada de DOPCOR HCT é de 1 comprimido uma vez ao dia. Quando clinicamente apropriado pode

ser usado 80 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida ou 160 mg de valsartana e 12,5 mg de

hidroclorotiazida ou 320 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida. Quando necessário, 160 mg de valsartana

e 25 mg de hidroclorotiazida ou 320 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida pode ser usado. O efeito anti-

hipertensivo máximo manifesta-se dentro de 2 a 4 semanas.

Insuficiência renal

MODELO DE BULA

DOPCOR HCT

Não é necessário ajustar a dosagem em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (Taxa de Filtração

Glomerular (TGF) ≥ 30 mL/min). Devido ao componente hidroclortiazida, valsartana + hidroclortiazida é

contraindicado em pacientes com anúria (vide “Contraindicações).

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.

Crianças (abaixo de 18 anos)

A segurança e a eficácia de valsartana + hidroclorotiazida não foram estabelecidas.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose (vide “Farmacocinética”)

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado

As reações adversas reportadas em estudos clínicos e em achados laboratoriais ocorrendo mais frequentemente com

valsartana e hidroclorotiazida versus placebo e relatos individuais pós-comercialização estão apresentados abaixo de

acordo com o sistema de classe de órgãos. As reações adversas conhecidas por ocorrerem com cada componente

individualmente, mas que não foram vistas em estudos clínicos, podem ocorrer durante o tratamento de

valsartana/hidroclortiazida.

Reações adversas ao medicamento estão listadas por frequência, a mais frequente primeiro, utilizando a seguinte

convenção: muito comum (> 1/10); comum (>1/100, <1/10); incomum (>1/1.000, <1/100); rara (> 1/10.000, <

1/1.000); muito rara (< 1/10.000), desconhecida (não pode ser estimada pelos dados disponíveis). Dentro de cada

grupo de frequência, as reações adversas estão listadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1 Frequência das reações adversas ao medicamento com valsartana / hidroclortiazida

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Incomum Desidratação

Distúrbios do sistema nervoso

Muito rara Tontura

Incomum Parestesia

Desconhecida Síncope

Distúrbios dos olhos

Incomum Visão borrada

Distúrbios do ouvido e do labirinto

Incomum Zumbido

Distúrbios vasculares

Incomum Hipotensão

Distúrbios respiratórios torácicos e mediastínicos

Incomum Tosse

Desconhecida Edema pulmonar não cardiogênico

Distúrbios gastrointestinais

Muito rara Diarreia

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo

MODELO DE BULA

DOPCOR HCT

Incomum Mialgia

Muito rara Artralgia

Distúrbios renais e urinários

Desconhecida Comprometimento da função renal

Distúrbios gerais e do local de administração

Incomum Fadiga

Laboratoriais

Desconhecida Aumento do ácido úrico sérico, bilirrubina

sérica e creatinina sérica, hipocalemia,

hiponatremia, elevação da ureia sanguínea,

neutropenia

Os eventos a seguir também foram observados durante os estudos clínicos em pacientes hipertensos independente da

relação causal com o medicamento do estudo: dor abdominal, dor no abdômen superior, ansiedade, artrite, astenia,

dor nas costas, bronquite, bronquite aguda, dor no peito, tontura postural, dispepsia, dispneia, boca seca, epístaxe,

disfunção erétil, gastroenterite, dor de cabeça, hiper-hidrose, hipoestesia, gripe, insônia, estiramento do ligamento,

espasmo muscular, tensão muscular, congestão nasal, nasofaringite, náusea, dor no pescoço, edema, edema

periférico, otite média, dor nas extremidades , palpitações, dor faringolaríngea, polaciúria, pirexia, sinusite,

congestão sinusal, sonolência, taquicardia, infecções do trato respiratório superior, infecções do trato urinário,

vertigem, infecções virais, distúrbios visuais.

Informações adicionais sobre os componentes individualmente

As reações adversas previamente reportadas com os componentes individualmente, também podem ter efeitos

indesejáveis com valsartana + hidroclorotiazida, mesmo que não tenham sido observados nos estudos clínicos ou

durante o período pós-comercialização.

Tabela 2 Frequência das reações adversas ao medicamento com valsartana

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Desconhecida Diminuição da hemoglobina, diminuição do

hematócrito, trombocitopenia

Distúrbios do sistema imunológico

Desconhecida Outras reações de hipersensibilidade / reações alérgicas,

incluindo doença do soro

Desconhecida Aumento do potássio sérico

Incomum Vertigem

Desconhecida Vasculite

Incomum Dor abdominal

Distúrbios hepatobiliares

Desconhecida Aumento dos valores da função hepática

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Desconhecida Angioderma, rash, prurido

Desconhecida Falência renal

Os eventos a seguir também foram observados durante os estudos clínicos em pacientes hipertensos

independentemente de sua relação causal com o medicamento do estudo: artralgia, astenia, dor nas costas, diarreia,

tontura, dor de cabeça, insônia, diminuição da libido, náusea, edema, faringite, rinite, sinusite, infecção do trato

respiratório superior, infecção viral.

Tabela 3 Frequência das reações adversas com hidroclortiazida

Muito comum Principalmente em altas doses, aumento dos lipídios no

sangue

Comum Hipomagnesemia e hiperuricemia

Rara Hipercalcemia, hiperglicemia, glicosúria e piora do

estado metabólico diabético

Muito rara Alcalose hipoclorêmica

Comum Urticária e outras formas de rash

Rara Reação de fotossensibilidade

Muito rara Vasculite necrotizante e necrólise epidérmica tóxica,

reações parecidas com lúpus eritematoso cutâneo,

reativação do lúpus eritematoso cutâneo

Desconhecida Eritema multiforme

Comum Diminuição do apetite, náusea e vômitos leves

Rara Desconforto abdominal, constipação e diarreia

Muito rara Pancreatite

Rara Colestase ou icterícia

Distúrbios vasculres

Comum Hipotensão ortostática, que pode ser agravada pelo

álcool, anestésicos ou sedativos

Distúrbios cardíacos

Rara Arritmia

Rara Dor de cabeça, tontura, distúrbios do sono, depressão e

parestesia

Rara Comprometimento visual, particularmente nas primeiras

semanas de tratamento

Desconhecida Glaucoma agudo de ângulo fechado

Rara Trombocitopenia, algumas vezes com púrpura

Muito rara Leucopenia, agranulocitose, falência da medula óssea e

anemia hemolítica

Desconhecida Anemia aplástica

Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas

Comum Impotência

Muito rara Reações de hipersensibilidade – dificuldade respiratório

incluindo pneumonite e edema pulmonar

Desconhecida Falência renal aguda, distúrbios renais

Distúrbios gerais e condições no local da

administração

Desconhecida Pirexia, astenia

Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos

conectivos

Desconhecida Espasmo muscular

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.