Bula do Emend para o Profissional

EMEND®

Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Cápsulas

80 mg + 125 mg de aprepitanto

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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

(aprepitanto), MSD

APRESENTAÇÕES

é apresentado em caixas com 3 cápsulas, sendo uma de 125 mg e duas de 80 mg.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Ingrediente ativo: cada cápsula contém 80 mg ou 125 mg de aprepitanto.

Excipientes: cada cápsula contém sacarose, celulose microcristalina, hiprolose e laurilsulfato de sódio. Os

excipientes da cápsula são gelatina e dióxido de titânio e a cápsula de 125 mg também contém óxido férrico

vermelho e óxido férrico amarelo.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

EMEND®

, em associação com outros antieméticos, é indicado para a prevenção de náuseas e vômitos agudos e

tardios associados a ciclos iniciais e repetidos de quimioterapia antineoplásica altamente e moderadamente

emetogênica (veja POSOLOGIA E MODO DE USAR).

A administração oral de EMEND®

em combinação com ondansetrona e dexametasona mostrou prevenir náuseas

e vômitos agudos e tardios associados a quimioterapia altamente e moderadamente emetogênica em estudos

clínicos bem controlados.

Quimioterapia Altamente Emetogênica

Em 2 estudos multicêntricos, randômicos, de grupos paralelos, duplo-cegos e controlados, o esquema com

aprepitanto foi comparado com a terapia-padrão em 1.094 pacientes tratados com um esquema quimioterápico

que incluía cisplatina >70 mg/m2

. Alguns pacientes também receberam outros quimioterápicos, como

gencitabina, etoposídeo, fluorouracila, tartarato de vironelbina, doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel ou

docetaxel. O esquema com aprepitanto consistiu de 125 mg de EMEND®

no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia

em associação com 32 mg IV de ondansetrona e 12 mg de dexametasona por via oral (VO) no 1º dia e 8 mg VO

de dexametasona 1x/dia do 2º ao 4º dia. A terapia-padrão foi composta de placebo em associação com 32 mg IV

de ondansetrona e 20 mg VO de dexametasona no 1º dia e 8 mg VO de dexametasona 2x/dia do 2º ao 4º dia.

A atividade antiemética de EMEND®

foi avaliada no 1º ciclo durante a fase aguda (0 a 24 horas após o

tratamento com cisplatina), a fase tardia (25 a 120 horas após o tratamento com cisplatina) e pelo período total (0

a 120 horas após o tratamento com cisplatina). A eficácia baseou-se na avaliação das seguintes medidas

compostas:

 resposta completa (definida como ausência de episódios de vômitos e ausência de uso de terapia de resgate);

 proteção completa (definida como ausência de episódios de vômitos, ausência de terapia de resgate e

pontuação máxima de náusea <25 mm na escala analógica visual [EAV]);

 impacto das náuseas e vômitos na vida cotidiana (pontuação total >108 no IVFE [Índice de Vida Funcional-

Êmese]).

A eficácia também baseou-se nas seguintes medidas individuais de eficácia:

 ausência de vômitos (definida como ausência de episódios de vômitos, independentemente do uso de terapia

de resgate);

 ausência de náusea significativa (EAV máxima <25 mm).

Os resultados foram avaliados separadamente para cada estudo e para os 2 estudos combinados.

A tabela 1 mostra um resumo dos principais resultados dos estudos da análise combinada.

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Tabela 1

Porcentagem de pacientes recebendo quimioterapia altamente emetogênica que apresentaram resposta

por grupo de tratamento e fase ― Ciclo 1

MEDIDAS COMPOSTAS Esquema com Aprepitanto+

(N= 521)†

%

Terapia-padrão++

(N= 524)†

Valor de p

Resposta completa (sem vômitos e sem terapia de resgate)

Total‡

Fase aguda§

Fase tardia‫װ‬

67,7

86,0

71,5

47,8

73,2

51,2

<0,001

Proteção completa (sem vômitos, sem terapia de resgate e náusea máxima <25 mm na EAV¶

)

Total

Fase aguda

Fase tardia

59,5

82,4

63,7

44,9

69,6

Ausência de impacto na vida cotidiana (pontuação total no Índice de Vida Funcional-Êmese [IVFE]

>108)

Total 74,4 63,9 <0,001

MEDIDAS INDIVIDUAIS

Ausência de Vômitos (ausência de episódios de vômitos, independentemente do uso de terapia de

resgate)

71,9

86,8

76,2

49,7

74,0

53,5

Ausência de náusea significativa (EAV máximo <25 mm)

72,1

64,9

66,9

0,014

0,013

*Esquema com aprepitanto: EMEND®

125 mg VO no 1º dia e 80 mg VO 1x/dia no 2º e no 3º dia + ondansetrona

32 mg IV e dexametasona 12 mg VO no 1º dia e dexametasona 8 mg VO 1x/dia do 2º ao 4º dia.

**Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 20 mg VO no 1º dia e dexametasona 8 mg

VO 2x/dia do 2º ao 4º dia.

†N: número de pacientes que receberam cisplatina e o medicamento em estudo e que fizeram pelo menos uma

avaliação de eficácia após o tratamento.

‡Total: 0 a 120 horas após o tratamento com cisplatina.

§Fase aguda: 0 a 24 horas após o tratamento com cisplatina.

‫װ‬Fase tardia: 25 a 120 horas após o tratamento com cisplatina.

¶Variação da pontuação na Escala Analógica Visual (EAV): 0= ausência de náusea; 100= pior náusea possível.

Na análise combinada, uma proporção significativamente maior do ponto de vista estatístico dos pacientes

tratados com o esquema com aprepitanto no 1º ciclo apresentaram resposta completa e proteção completa em

comparação com os que receberam a terapia-padrão. Observou-se diferença estatisticamente significativa na

resposta completa e na proteção completa em pacientes tratados com o esquema com aprepitanto durante as fases

aguda e tardia do 1º ciclo em comparação com os que receberam a terapia-padrão. Esses achados também foram

observados em cada um dos 2 estudos quando analisados individualmente.

Na análise combinada, uma parcela significativamente maior do ponto de vista estatístico dos pacientes tratados

com o esquema com aprepitanto no 1º ciclo não apresentou vômitos em comparação com os que receberam a

terapia-padrão. Observou-se diferença estatisticamente significativa na ausência de vômitos em pacientes

tratados com o esquema com aprepitanto durante as fases aguda e tardia do 1º ciclo em comparação com os

pacientes tratados com a terapia-padrão. Esses achados também foram observados em cada um dos 2 estudos

individualmente.

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Além disso, na análise combinada, independentemente do uso da terapia de resgate, uma parcela

significativamente maior do ponto de vista estatístico de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no

1º ciclo não apresentou náusea significativa no período total nem na fase tardia em comparação com os pacientes

que receberam a terapia-padrão.

O impacto de náuseas e vômitos na vida cotidiana dos pacientes foi avaliado por meio do IVFE, uma medida de

resultado relatada por paciente já validada. Na análise combinada, uma proporção significativamente maior do

ponto de vista estatístico de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no 1º ciclo não relatou nenhum

impacto das náuseas e vômitos na vida cotidiana, conforme medido pela pontuação total do IVFE >108, em

comparação com os pacientes que receberam a terapia-padrão. Esses achados também foram observados em cada

um dos 2 estudos individualmente.

Na análise combinada, a estimativa do tempo para a primeira êmese após o início do tratamento com cisplatina

foi significativamente (p< 0,001) mais alta com o esquema com aprepitanto e a incidência da primeira êmese foi

menor no grupo tratado com o esquema com aprepitanto do que no grupo que recebeu terapia-padrão, como

mostra a figura 1.

Figura 1: Porcentagem de pacientes que receberam quimioterapia altamente emetogênica que

permaneceram livres de êmese em função do tempo ― Ciclo 1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100% Esquemacomaprepitanto(N=520)

Terapia-padrão(N=523)

Porcentagemdepacientes

Tempo (horas)

Esquema com aprepitanto: EMEND®

Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 20 mg VO no 1º dia e dexametasona 8 mg

Extensão com Ciclos Múltiplos: nos mesmos 2 estudos clínicos, 851 pacientes continuaram a participar durante

a extensão com ciclos múltiplos por até 6 ciclos de quimioterapia; a eficácia do esquema com aprepitanto foi

mantida durante todos os ciclos. A figura 2 mostra as taxas de resposta obtidas na análise combinada para a

avaliação final de ausência de vômitos e ausência de náusea significativa durante os 6 ciclos de quimioterapia

após o início da terapia com cisplatina. Do 2º ao 6º ciclo, a avaliação final de ausência de náusea significativa foi

determinada pela resposta a um questionamento direto e não pelo uso da EAV empregada no 1º ciclo.

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Figura 2: Porcentagem de pacientes que receberam quimioterapia altamente emetogênica sem êmese e

sem náusea significativa por grupo de tratamento e ciclo

1 2 3 4 5 6

Ciclo

20%

30%

100%

Esquema comaprepitanto

Terapia-padrão

N N N N N N

Esquema com

aprepitanto:

516 290 216 140 86 60

Terapia-padrão: 522 274 182 115 65 43

Quimioterapia Moderadamente Emetogênica

Em um estudo clínico multicêntrico, randômico, de grupos paralelos e duplo-cego, o esquema com aprepitanto

foi comparado com a terapia-padrão em 866 pacientes com câncer de mama tratadas com um esquema

quimioterápico que incluía ciclofosfamida 750-1.500 mg/m2

ou ciclofosfamida 500-1.500 mg/m2

e

doxorrubicina (≤60 mg/m2

) ou epirrubicina (≤100 mg/m2

). Alguns pacientes também receberam outros

quimioterápicos, como fluorouracila, metotrexato, docetaxel ou paclitaxel. O esquema com aprepitanto consistiu

de 125 mg de EMEND®

no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia em associação com 8 mg de ondansetrona por via

oral (VO) duas vezes no 1o

dia e 12 mg de dexametasona por via oral no 1º dia. A terapia-padrão foi composta

de placebo em associação com 8 mg VO de ondansetrona (duas vezes no 1o

dia e a cada 12 horas no 2o

e 3o

dia)

e 20 mg VO de dexametasona no 1º dia.

foi avaliada no 1º ciclo durante a fase aguda (0 a 24 horas após a

quimioterapia) e a fase tardia (25 a 120 horas após a quimioterapia). A eficácia baseou-se na avaliação das

seguintes medidas compostas:

 ausência de terapia de resgate.

A tabela 2 mostra um resumo dos principais resultados do estudo.

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Tabela 2

Porcentagem de pacientes recebendo quimioterapia moderadamente emetogênica que apresentaram

resposta à terapia por grupo de tratamento e fase ― Ciclo 1

MEDIDAS COMPOSTAS Esquema com aprepitanto*

(N= 433)†

Terapia-padrão**

(N= 424)†

51

76

55

42

69

49

0,015

0,034

0,064

Total 64 56 0,019

Ausência de vômitos

88

81

59

77

Ausência de terapia de resgate

83

63

56

80

60

0,480

0,366

0,407

125 mg VO no 1º dia e 80 mg VO no 2º e no 3º dia + ondansetrona 8 mg

VO duas vezes no 1º dia e dexametasona 12 mg VO no 1º dia.

**Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 8 mg VO (duas vezes no 1º dia e a cada 12 horas no 2º dia e no 3º

dia) e dexametasona 20 mg VO no 1º dia.

†N: número de pacientes incluídos na análise primária de resposta completa.

‡Total: 0 a 120 horas após a quimioterapia.

§Fase aguda: 0 a 24 horas após a quimioterapia.

‫װ‬Fase tardia: 25 a 120 horas após a quimioterapia.

Nesse estudo, uma proporção significativamente maior (p= 0,015) do ponto de vista estatístico de pacientes

tratados com o esquema com aprepitanto (51%) no ciclo 1 apresentou uma resposta completa (endpoint

primário) durante a fase global em comparação com os pacientes tratados com a terapia-padrão (42%). A

diferença absoluta não ajustada na resposta completa (8,3%) representa uma melhora relativa de 20% (razão de

risco relativo= 1,2; esquema com aprepitanto em relação à terapia-padrão). Uma proporção maior de pacientes

tratados com o esquema com aprepitanto no ciclo 1 apresentou resposta completa durante as fases aguda e tardia

em comparação com os pacientes tratados com a terapia-padrão.

Nesse estudo, o tempo estimado para o primeiro vômito após o início da quimioterapia foi significativamente

(P< 0,001) mais longo com o esquema com aprepitanto e a incidência do primeiro vômito foi reduzida no grupo

de esquema com aprepitanto em comparação com o grupo de terapia-padrão, conforme apresentado na figura 3.

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Figura 3: Porcentagem de pacientes que receberam quimioterapia moderadamente emetogênica que

Esquema com aprepitanto

Terapia-padrão (N=424)

125 mg VO no 1º dia e 80 mg VO no 2º e no 3º dia + ondansetrona 8

mg VO duas vezes no 1º dia e dexametasona 12 mg VO no 1º dia.

Neste estudo, uma proporção significativamente maior do ponto de vista estatístico de pacientes tratados com o

esquema com aprepitanto no 1o

Ciclo não relatou nenhum impacto das náuseas e vômitos na vida cotidiana,

conforme medido pela pontuação total do IVFE >108, em comparação com os pacientes que receberam a

terapia-padrão.

Extensão com Ciclos Múltiplos: um total de 744 pacientes tratados com quimioterapia moderadamente

emetogênica continuaram a participar durante a extensão com Ciclos Múltiplos por até 4 ciclos de quimioterapia.

A eficácia do esquema com aprepitanto foi mantida durante todos os ciclos. As taxas de resposta estão

demonstradas na Figura 4.

Figura 4: Porcentagem de pacientes que receberam quimioterapia moderadamente emetogênica que

permaneceram livres de êmese e de terapia de resgate por grupo de tratamento e Ciclo

1 2 3 4

20

40

100

N N N N

433

424

379

355

358

325

343

304

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*

**

Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 8 mg VO (duas vezes no 1º dia e a cada 12 horas no 2º dia e no 3º dia)

e dexametasona 20 mg VO no 1º dia.

Mecanismo de Ação

O aprepitanto possui um mecanismo de ação exclusivo: trata-se de um antagonista seletivo com alta afinidade

pelos receptores da substância P neurocinina 1 (NK1). Ensaios de contra-seleção mostraram que o aprepitanto

foi, no mínimo, 3.000 vezes mais seletivo pelo receptor da NK1 do que por outros transportadores, enzimas,

canais de íon e receptores, incluindo os receptores de dopamina e serotonina que são alvo das terapias para

náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ) existentes.

Demonstrou-se em estudos pré-clínicos que os antagonistas do receptor da NK1 inibem os vômitos induzidos por

agentes quimioterápicos citotóxicos, como cisplatina, por ação central. Os exames PET (sigla em inglês para

tomografia por emissão de pósitron) realizados nos estudos pré-clínicos e clínicos com o aprepitanto

demonstraram que esse fármaco penetra o cérebro e ocupa os receptores de NK1 cerebrais. Os estudos pré-

clínicos demonstram que o aprepitanto apresenta atividade central de longa duração, inibe as fases aguda e tardia

dos vômitos induzidos por cisplatina e aumenta a atividade antiemética do ondansetrona (um antagonista do

receptor 5-HT3) e da dexametasona (um corticosteroide) contra vômitos induzidos pela cisplatina.

Absorção

A biodisponibilidade oral absoluta média do aprepitanto é de aproximadamente 60% a 65% e a concentração

plasmática máxima (Cmáx) média do aprepitanto foi alcançada aproximadamente 4 horas (Tmáx) após a

administração. A administração oral da cápsula de aprepitanto com um café da manhã padrão não exerceu efeito

clinicamente significativo sobre a biodisponibilidade do medicamento.

A farmacocinética do aprepitanto não é linear no intervalo de dose clínica. Em adultos jovens saudáveis, o

aumento da AUC0- foi 26% maior do que o proporcional à dose entre as doses únicas de 80 mg e 125 mg

administradas após a alimentação.

Após a administração oral de uma dose única de 125 mg de EMEND®

no 1º dia e 80 mg 1x/dia no 2º e no 3º dia,

a AUC0-24h foi de cerca de 19,5 mcg•h/mL e 20,1 mcg•h/mL no 1º e no 3º dia, respectivamente. Os valores de

Cmáx de 1,5 mcg/mL e 1,4 mcg/mL foram atingidos aproximadamente 4 horas (Tmáx) após a administração no 1º

e no 3º dia, respectivamente.

Distribuição

A taxa de ligação a proteínas plasmáticas do aprepitanto é maior que 95%. A média geométrica do volume de

distribuição aparente no estado de equilíbrio (VdSS) é de aproximadamente 66 litros em humanos.

O aprepitanto atravessa a placenta em ratos e a barreira hematoencefálica em ratos e furões. As PETs em

humanos indicam que o aprepitanto atravessa a barreira hematoencefálica (veja CARACTERÍSTICAS

FARMACOLÓGICAS, Mecanismo de Ação).

Metabolismo

O aprepitanto é amplamente metabolizado. Em adultos jovens saudáveis, o aprepitanto é responsável por

aproximadamente 24% da radioatividade no plasma 72 horas após a administração oral de uma dose única de

300 mg de [14

C]-aprepitanto, o que indica a presença considerável de metabólitos no plasma. Foram

identificados no plasma humano 7 metabólitos do aprepitanto, os quais apresentam atividade apenas fraca. O

metabolismo do aprepitanto ocorre em grande parte por meio da oxidação do anel morfolina e suas cadeias

laterais. Os estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos indicam que o aprepitanto é metabolizado

primariamente pela CYP3A4 e secundariamente pelas isoenzimas CYP1A2 e CYP2C19. O aprepitanto não é

metabolizado pelas isoenzimas CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2E1.

Eliminação

O aprepitanto é eliminado principalmente pelo metabolismo e não é excretado por via renal. Após a

administração oral de uma dose única de 300 mg de [14

C]-aprepitanto a indivíduos saudáveis, 5% da

radioatividade foi recuperada na urina e 86% nas fezes.

A depuração plasmática aparente do aprepitanto variou de cerca de 60 a 84 mL/min, enquanto a meia-vida

terminal aparente variou de aproximadamente 9 a 13 horas.

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EMEND®

é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

não deve ser administrado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida. A

inibição da isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4) pelo aprepitanto pode resultar em aumento das

concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que pode causar reações graves ou potencialmente fatais

(veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

EMEND®

deve ser usado com cautela em pacientes tratados concomitantemente com medicamentos

metabolizados principalmente pela CYP3A4; alguns agentes quimioterápicos são metabolizados pela CYP3A4

(veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). A inibição da CYP3A4 pelo aprepitanto pode resultar em

aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos concomitantes (veja INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS).

A administração concomitante de EMEND®

com varfarina pode resultar em uma diminuição clinicamente

significativa do INR (Razão Normalizada Internacional) do tempo de protrombina. Em pacientes sob tratamento

crônico com varfarina, o tempo de protrombina (INR) deve ser atentamente monitorado por 2 semanas,

particularmente no período de 7 a 10 dias após o início do esquema de 3 dias com EMEND®

em cada ciclo de

quimioterapia (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

A eficácia dos contraceptivos orais durante e por 28 dias após a administração de EMEND®

pode ser reduzida.

Um método contraceptivo alternativo ou adicional (back-up) deve ser usado durante o tratamento com EMEND®

e por 1 mês após a última dose de EMEND®

(veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Gravidez e Lactação: categoria de risco B. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.

deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o possível risco para a

mãe e o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

O aprepitanto é excretado no leite de ratas em fase de amamentação. Não se sabe se esse fármaco é excretado no

leite humano. Como muitos fármacos são excretados no leite humano e em razão dos possíveis efeitos adversos

de EMEND®

em crianças lactentes, a decisão entre parar a amamentação ou descontinuar a administração do

medicamento deve ser tomada levando-se em conta a importância do uso do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico: ainda não foram estabelecidas a segurança e a eficácia de EMEND®

em pacientes pediátricos.

Uso em Idosos: em estudos clínicos, a eficácia e a segurança de EMEND®

em idosos (65 anos de idade) foram

equivalentes às observadas em pacientes mais jovens (<65 anos de idade), portanto não é necessário ajustar a

dose para pacientes idosos.

Dirigir e Operar Máquinas: não foram realizados estudos sobre os efeitos de EMEND®

na capacidade de

dirigir veículos e operar máquinas. Contudo, certas reações adversas relatadas com EMEND®

podem afetar a

capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas em alguns pacientes. As respostas individuais a EMEND®

podem variar. (Veja REAÇÕES ADVERSAS)

O aprepitanto é um substrato, um inibidor moderado e um indutor da CYP3A4, além de ser também indutor da

CYP2C9.

Efeito do Aprepitanto sobre a Farmacocinética de Outros Medicamentos

Por ser um inibidor moderado da CYP3A4, o aprepitanto pode aumentar as concentrações plasmáticas de

medicamentos que são metabolizados por essa isoenzima caso eles sejam administrados concomitantemente.

EMEND®

não deve ser administrado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida. A

inibição da CYP3A4 pelo aprepitanto pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas desses

medicamentos, o que pode causar reações graves ou potencialmente fatais (veja CONTRAINDICAÇÕES).

Demonstrou-se que o aprepitanto induz o metabolismo da S(-) varfarina e da tolbutamida, as quais são

metabolizadas pela CYP2C9. A administração concomitante de EMEND®

com esses fármacos ou outros que são

sabidamente metabolizados pela CYP2C9, como a fenitoína, pode resultar em diminuição das concentrações

plasmáticas desses fármacos.

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É improvável que ocorra interação de EMEND®

com fármacos que são substratos para o transportador da

glicoproteína P, conforme demonstrado pela ausência de interação de EMEND®

com a digoxina em um estudo

clínico de interações medicamentosas.

Antagonistas da 5-HT3: em estudos clínicos de interações medicamentosas, o aprepitanto não apresentou

efeitos clinicamente importantes sobre a farmacocinética da ondansetrona, da granisetrona, ou da

hidrodolasetrona (o metabólito ativo da dolasetrona).

Corticosteroides:

Dexametasona: os esquemas de 125 mg de EMEND®

concomitantemente com 20 mg VO de dexametasona no

1º dia e 80 mg/dia de EMEND®

concomitantemente com 8 mg VO de dexametasona do 2º ao 5º dia aumentaram

2,2 vezes a AUC da dexametasona, um substrato da CYP3A4, no 1º e no 5º dia. As doses orais usuais de

dexametasona devem ser reduzidas cerca de 50% quando administradas concomitantemente com EMEND®

para

que possa haver exposição de dexametasona semelhante à obtida na administração sem EMEND®

. A dose diária

de dexametasona usada em estudos clínicos com EMEND®

reflete uma redução aproximada de 50% de seu valor

(veja POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Metilprednisolona: a administração de 125 mg de EMEND®

no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia aumentou a

AUC da metilprednisolona, um substrato da CYP3A4, 1,3 e 2,5 vezes no 1º e no 3º dia, respectivamente, quando

a metilprednisolona foi administrada concomitantemente por via IV na dose de 125 mg no 1º dia e por via oral

na dose de 40 mg no 2º e no 3º dia. A dose usual de metilprednisolona IV e VO deve ser reduzida cerca de 25%

e 50%, respectivamente, quando administrada concomitantemente com EMEND®

para que possa haver

exposição de metilprednisolona semelhante à obtida na administração sem EMEND®

.

Quimioterápicos: em estudos clínicos, EMEND®

foi administrado com os seguintes agentes quimioterápicos

metabolizados principal ou parcialmente pela CYP3A4: etoposídeo, vinorelbina, docetaxel e paclitaxel. As doses

desses agentes não foram ajustadas para compensar as possíveis interações medicamentosas, entretanto

recomenda-se cautela e pode ser adequado realizar monitoração adicional em pacientes tratados com esses

agentes (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Docetaxel: em um estudo clínico, EMEND®

não influenciou a farmacocinética do docetaxel.

Varfarina: administrou-se uma dose única de 125 mg de EMEND®

no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia a

indivíduos saudáveis estabilizados em tratamento crônico com varfarina. Embora não tivesse sido observado

efeito de EMEND®

sobre a AUC plasmática de R(+) ou S(-) varfarina (um substrato da CYP2C9) no 3º dia,

ocorreu diminuição de 34% da concentração mínima de S(-) varfarina, acompanhada de diminuição de 14% do

tempo de protrombina (expresso como INR), 5 dias após o término da administração de EMEND®

. Em pacientes

sob tratamento crônico com varfarina, o tempo de protrombina (INR) deve ser atentamente monitorado por 2

semanas, particularmente no período de 7 a 10 dias após o início do esquema de 3 dias com EMEND®

em cada

ciclo de quimioterapia.

Tolbutamida: administração de 125 mg de EMEND®

no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia diminuiu a AUC

de tolbutamida (um substrato da CYP2C9) em 23% no 4º dia, 28% no 8º dia e 15% no 15º dia, quando uma dose

única de 500 mg de tolbutamida foi administrada oralmente antes da administração de um esquema de três dias

de EMEND®

e no 4º, 8º e 15º dia.

Contraceptivos orais: a administração de cápsulas de 100 mg de aprepitanto uma vez ao dia por 14 dias com

um contraceptivo oral contendo 35 mcg de etinilestradiol e 1 mg de noretindrona diminuiu a AUC de

etinilestradiol em 43% e de noretindrona em 8%.

Em outro estudo, foi administrada uma dose única de um contraceptivo oral contendo etinilestradiol e

noretindrona do 1o

ao 21o

dia junto com EMEND®

administrado na dose de 125 mg no 8o

dia e de 80 mg/dia no

9o

e no 10o

dia com ondansetrona 32 mg IV no 8o

dia e dexametasona oral administrada na dose de 12 mg no 8o

dia e 8 mg/dia no 9o

, 10o

, e 11o

dia. No estudo, a AUC de etinilestradiol diminuiu em 19% no 10o

dia e houve

redução da ordem de 64% nas concentrações de vale de etinilestradiol durante o 9o

dia. Embora não haja

efeitos do EMEND®

sobre a AUC de noretindrona no 10o

dia, houve uma redução da ordem de 60% nas

concentrações de vale de noretindrona entre o 9o

e o 21o

dias.

A eficácia dos contraceptivos hormonais durante e por 28 dias após a administração de EMEND®

pode ser

reduzida. Durante o tratamento e por 1 mês após a última dose de EMEND®

, devem ser utilizados métodos

contraceptivos alternativos ou adicionais (back-up).

Midazolam: EMEND®

aumentou a AUC de midazolam, um substrato sensível da CYP3A4, 2,3 e 3,3 vezes no

1º e no 5º dia, respectivamente, quando se administrou concomitantemente uma dose única oral de 2 mg de

midazolam no 1º e no 5º dia com o esquema de 125 mg de EMEND®

no 1º dia e 80 mg/dia do 2º ao 5º dia. Os

possíveis efeitos do aumento da concentração plasmática de midazolam ou de outros benzodiazepínicos

metabolizados pela CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devem ser considerados quando esses agentes forem

administrados concomitantemente com EMEND®

Em outro estudo com administração intravenosa de midazolam, foi administrado 125 mg de EMEND®

no 1º dia

e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia em combinação com 2 mg de midazolam IV antes da administração do esquema de

três dias de EMEND®

e no 4º, 8º e 15º dia. EMEND®

aumentou a AUC de midazolam em 25% no 4º dia e

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diminuiu a AUC de midazolam em 19% no 8º dia referente à dose de EMEND®

do 1º ao 3º dia. Esses efeitos

não são considerados clinicamente importantes. A AUC de midazolam no 15º dia foi semelhante à observada no

período basal.

Efeito de outros agentes sobre a farmacocinética do aprepitanto

O aprepitanto é um substrato da CYP3A4, portanto a administração concomitante de EMEND®

com fármacos

que inibem a atividade dessa enzima pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas do aprepitanto.

Consequentemente, deve-se ter cuidado ao administrar EMEND®

concomitantemente com inibidores potentes

da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol). A administração concomitante de EMEND®

com inibidores moderados

da CYP3A4 (por exemplo, diltiazem), no entanto, não resulta em alterações clinicamente significativas nas

concentrações plasmáticas do aprepitanto.

O aprepitanto é um substrato da CYP3A4; portanto, a administração concomitante de EMEND®

que são indutores potentes da atividade dessa enzima (p. ex., rifampicina) pode resultar na diminuição das

concentrações plasmáticas do aprepitanto, o que pode causar redução da eficácia de EMEND®

Cetoconazol: após a administração de dose única de 125 mg de EMEND®

no 5º dia de um esquema de 10 dias

de 400 mg/dia de cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, a AUC do aprepitanto aumentou cerca de 5

vezes e sua meia-vida terminal média aumentou aproximadamente 3 vezes. Deve-se ter cuidado ao administrar

concomitantemente EMEND®

com inibidores potentes da CYP3A4.

Rifampicina: após a administração de uma dose única de 375 mg de EMEND®

no 9º dia de um esquema de 14

dias de 600 mg/dia de rifampicina, um potente indutor da CYP3A4, a AUC do aprepitanto diminuiu cerca de 11

vezes e sua meia-vida terminal média diminuiu aproximadamente 3 vezes. A administração concomitante de

com fármacos que induzem a atividade da CYP3A4 pode resultar na redução da concentração

plasmática e da eficácia de EMEND®

Outras interações

Diltiazem: em pacientes com hipertensão leve a moderada, a administração de dose única diária de aprepitanto

na forma farmacêutica comprimido, comparável a 230 mg da apresentação cápsula, com 120 mg de diltiazem 3

vezes ao dia durante 5 dias resultou em aumento de 2 vezes da AUC do aprepitanto e aumento simultâneo de 1,7

vez da AUC do diltiazem. Esses efeitos farmacocinéticos não resultaram em alterações clinicamente

significativas de ECG, frequência cardíaca ou pressão arterial, além das alterações induzidas apenas pelo

diltiazem.

Paroxetina: a administração concomitante de dose única diária de comprimidos de aprepitanto na apresentação

comprimido, comparável a 85 mg ou 170 mg da apresentação cápsula, com 20 mg de paroxetina 1x/dia resultou

em cerca de 25% e 20% de diminuição da AUC e da Cmáx, respectivamente, tanto do aprepitanto como da

paroxetina.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Prazo de validade: 36 meses após a data de fabricação

impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aparência:

 80 mg: cápsula de gelatina dura, opaca, branca e com as inscrições "461" e "80 mg" impressas com tinta preta.

 125 mg: cápsula de gelatina dura, opaca, com corpo branco e tampa rosa e as inscrições "462" e "125 mg"

impressas com tinta preta.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

EMEND®

é administrado por 3 dias como parte de um esquema que inclui um corticosteroide e um antagonista

da 5-HT3. A dose recomendada de EMEND®

é de 125 mg por via oral (VO) 1 hora antes da quimioterapia (1º

dia) e 80 mg/dia na manhã do 2º e do 3º dia.

Nos estudos clínicos, foi utilizado o seguinte esquema para prevenção de náuseas e vômitos associados a

quimioterapia altamente emetogênica:

EMEND_BU 07_112004_VPS_PT_Ed 1.doc

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1º dia 2º dia 3º dia 4º dia

* 125 mg 80 mg 80 mg Não administrado

Dexametasona** 12 mg VO 8 mg VO 8 mg VO 8 mg VO

Ondansetrona†

32 mg IV não administrado não administrado Não administrado

*EMEND®

foi administrado por via oral 1 hora antes da quimioterapia no 1º dia e na manhã do 2º e do 3º dia.

**A dexametasona foi administrada 30 minutos antes da quimioterapia no 1º dia e na manhã do 2º ao 4º dia; a

dose de dexametasona foi escolhida para compensar as interações medicamentosas.

†A ondansetrona foi administrada 30 minutos antes da quimioterapia no 1º dia.

quimioterapia moderadamente emetogênica:

1º dia 2º dia 3º dia

* 125 mg 80 mg 80 mg

Dexametasona** 12 mg VO não administrado não administrado

2 x 8 mg VO não administrado não administrado

**A dexametasona foi administrada 30 minutos antes da quimioterapia no 1º dia; a dose de dexametasona foi

escolhida para compensar as interações medicamentosas.

†Uma cápsula de ondansetrona 8 mg foi administrada 30 a 60 minutos antes da quimioterapia e uma cápsula de 8

mg foi administrada 8 horas após a primeira dose no 1º dia.

Veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS para mais informações sobre a administração de EMEND®

com

corticosteroides e outros antieméticos.

pode ser tomado com ou sem alimentos.

Não é necessário ajustar a dose para idosos.

Não é necessário ajustar a dose de acordo com o sexo ou a raça.

Não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30

mL/min) ou pacientes com doença renal em estágio terminal submetidos a hemodiálise.

Não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (escore de Child-Pugh

de 5 a 9). Não existem dados clínicos para pacientes com insuficiência hepática grave (pontuação de Child-Pugh

>9).

Sexo

Após a administração oral de uma dose única de 125 mg de EMEND®

, a Cmáx do aprepitanto é 16% mais alta em

mulheres do que em homens, enquanto a meia-vida do aprepitanto é 25% menor em mulheres do que em homens

e o Tmáx é aproximadamente o mesmo. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas,

portanto não há necessidade de ajustar a dose de EMEND®

de acordo com o sexo.

Idosos

no 1º dia e 80 mg 1x/dia do 2º ao 5º dia, a

AUC0-24h do aprepitanto foi 21% e 36% mais alta no 1º e no 5º dia, respectivamente, em idosos ( 65 anos de

idade) em comparação com adultos mais jovens. A Cmáx foi 10% e 24% mais alta no 1º e no 5º dia,

respectivamente, em idosos em comparação com adultos mais jovens. Essas diferenças não são consideradas

clinicamente significativas, portanto não há necessidade de ajustar a dose de EMEND®

para pacientes idosos.

Crianças

A farmacocinética de EMEND®

ainda não foi avaliada em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Raça

, a AUC0-24h é cerca de 25% e 29% mais

alta em hispânicos do que em caucasianos e negros, respectivamente, enquanto a Cmáx é 22% e 31% mais alta em

hispânicos em comparação com caucasianos e negros, respectivamente. Essas diferenças não são consideradas

clinicamente significativas, portanto não é necessário ajustar a dose de EMEND®

de acordo com a raça.

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Insuficiência Hepática

foi bem tolerado em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Após a administração de

uma dose única de 125 mg de EMEND®

no 1º dia e 80 mg 1x/dia no 2º e no 3º dia a pacientes com insuficiência

hepática leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6), a AUC0-24h do aprepitanto foi 11% e 36% mais baixa no 1º e no 3º

dia, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis que receberam o mesmo esquema. Em pacientes

com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC0-24h do aprepitanto foi 10% e 18%

mais alta no 1º e no 3º dia, respectivamente, do que em indivíduos saudáveis tratados com o mesmo esquema.

Essas diferenças de AUC0-24h não são consideradas clinicamente significativas, portanto não é necessário ajustar

a dose de EMEND®

para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.

Não há dados clínicos nem farmacocinéticos para pacientes com insuficiência hepática grave (escore de Child-

Pugh >9).

Insuficiência Renal

Foi administrada uma dose única de 240 mg de EMEND®

a pacientes com insuficiência renal grave (ClCr <30

ml/min) e a pacientes com doença renal em estágio terminal (DRET) que necessitam de hemodiálise.

Em pacientes com insuficiência renal grave, a AUC0-∞ do aprepitanto total (livre e ligado à proteína) diminuiu

21% e a Cmáx diminuiu 32% em relação a indivíduos saudáveis. Em pacientes com DRET submetidos a

hemodiálise, a AUC0-∞ do aprepitanto total diminuiu 42% e a Cmáx reduziu 32%. Por causa de pequenas reduções

na taxa de ligação a proteínas do aprepitanto em pacientes com doença renal, a AUC do fármaco livre

farmacologicamente ativo não sofreu alteração significativa em pacientes com insuficiência renal em

comparação com indivíduos saudáveis. A hemodiálise realizada 4 ou 48 horas após a administração não

apresentou efeito significativo sobre a farmacocinética do aprepitanto; menos de 0,2% da dose foi recuperada no

dialisado.

Não é necessário ajustar a dose de EMEND®

para pacientes com insuficiência renal grave ou pacientes com

DRET submetidos a hemodiálise.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O perfil de segurança geral do aprepitanto foi avaliado em cerca de 3.800 indivíduos.

Quimioterapia Altamente Emetogênica

Em 2 estudos clínicos bem controlados em pacientes tratados com quimioterapia antineoplásica altamente

emetogênica, 544 pacientes foram tratados com aprepitanto no 1º ciclo da quimioterapia, dos quais 413

continuaram a participar durante a extensão com ciclos múltiplos por até 6 ciclos de quimioterapia. EMEND®

foi

administrado com ondansetrona e dexametasona (esquema com aprepitanto) e, em geral, foi bem tolerado. A

maioria das experiências adversas relatadas nesses estudos clínicos foi descrita como de intensidade leve a

moderada.

No 1º ciclo foram relatadas experiências adversas clínicas relacionadas ao medicamento por aproximadamente

17% dos pacientes tratados com o esquema com aprepitanto em comparação com cerca de 13% dos que

receberam a terapia-padrão. O aprepitanto foi descontinuado em consequência de experiências adversas clínicas

relacionadas ao medicamento por 0,6% dos pacientes tratados com o esquema com aprepitanto em comparação

com 0,4% dos que receberam a terapia-padrão.

As experiências adversas relacionadas ao medicamento mais comumente observadas em pacientes tratados com

o esquema com o aprepitanto e em maior incidência do que as da terapia-padrão foram: soluços (4,6%),

astenia/fadiga (2,9%), ALT elevada (2,8%), constipação (2,2%), cefaleia (2,2%) e anorexia (2,0%).

Quimioterapia Moderadamente Emetogênica

Em um estudo clínico bem controlado em pacientes tratados com quimioterapia antineoplásica moderadamente

emetogênica, 438 pacientes foram tratados com aprepitanto no 1º ciclo da quimioterapia, dos quais 385

continuaram a participar durante a extensão com ciclos múltiplos por até 4 ciclos de quimioterapia. EMEND®

maioria das experiências adversas relatadas nesse estudo clínico foi descrita como de intensidade leve a

21% dos pacientes tratados com o esquema com aprepitanto em comparação com cerca de 20% dos que

relacionadas ao medicamento por 1,1% dos pacientes tratados com o esquema com aprepitanto em comparação

com 0,5% dos que receberam a terapia-padrão.

EMEND_BU 07_112004_VPS_PT_Ed 1.doc

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A experiência adversa relacionada ao tratamento mais comumente relatada em uma incidência maior em

pacientes tratados com o esquema com aprepitanto e em incidência maior do que a da terapia-padrão foi fadiga

(2,5%)

Quimioterapia Altamente e Moderadamente Emetogênica

As seguintes experiências adversas relacionadas ao medicamento foram observadas em pacientes tratados com o

esquema com aprepitanto a uma incidência maior do que a verificada nos indivíduos que receberam a terapia-

padrão:

[Comum (>1/100, <1/10); incomum (>1/1.000, <1/100)]

Infecções e infestações

Incomum: candidíase, infecção estafilocócica.

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Incomum: anemia, neutropenia febril.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Comum: anorexia.

Incomum: ganho de peso, polidipsia.

Distúrbios psiquiátricos

Incomum: desorientação, euforia, ansiedade.

Distúrbios do sistema nervoso

Comum: cefaleia, tontura.

Incomum: alteração dos sonhos, distúrbio cognitivo.

Distúrbios oculares

Incomum: conjuntivite.

Distúrbios do ouvido e labirinto

Incomum: zumbido.

Distúrbios cardíacos

Incomum: bradicardia.

Distúrbios vasculares

Incomum: rubor quente

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Comum: soluços

Incomum: faringite, espirro, tosse, gotejamento pós-nasal, irritação da garganta.

Distúrbios gastrintestinais

Comum: constipação, diarreia, dispepsia, eructação.

Incomum: náusea, refluxo ácido, disgeusia, desconforto epigástrico, obstipação, doença do refluxo

gastroesofágico, úlcera duodenal perfurada, vômitos, dor abdominal, boca seca, enterocolite, flatulência,

estomatite.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Incomum: erupções cutâneas, acne, fotossensibilidade, hiperidrose, pele oleosa, prurido, lesão cutânea.

Distúrbios musculoesqueléticos

Incomum: cãibra, mialgia.

Distúrbios renais e urinários

Incomum: poliúria, disúria, polaciúria.

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Distúrbios gerais e condições no local de aplicação

Comum: astenia/fadiga.

Incomum: dor abdominal, edema, rubor, desconforto torácico, letargia, sede.

Exames

Comum: ALT elevada, AST elevada.

Incomum: fosfatase alcalina elevada, hiperglicemia, hematúria microscópica, hiponatremia, diminuição de peso.

Os perfis de experiências adversas nas extensões com ciclos múltiplos por até 6 ciclos de quimioterapia foram,

em geral, semelhantes aos observados no 1º ciclo.

Em outros estudos clínicos, foram relatados casos isolados de experiências adversas graves. Foi relatada

síndrome de Stevens-Johnson em um paciente que recebia aprepitanto com quimioterapia antineoplásica em um

outro estudo de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ). Foram relatados angioedema e urticária

em um paciente tratado com aprepitanto em um estudo não-NVIQ.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.

Não há informações disponíveis sobre o tratamento da superdosagem com EMEND®

. Doses únicas de até 600

mg de aprepitanto foram, em geral, bem toleradas em indivíduos saudáveis. O aprepitanto normalmente foi bem

tolerado quando administrado em dose única diária de 375 mg por até 42 dias a pacientes em estudos não-NVIQ.

Em 33 pacientes com câncer, a administração de uma dose única de 375 mg de aprepitanto no 1º dia e 250 mg

1x/dia do 2º ao 5º dia foi, em geral, bem tolerada.

Foram relatadas sonolência e cefaleia em um paciente que tomou 1.440 mg de aprepitanto.

No caso de superdosagem, EMEND®

deve ser descontinuado e deve ser instituído um tratamento de suporte

geral com monitoração do paciente. Em razão da atividade antiemética do aprepitanto, os vômitos induzidos por

medicamento podem não ser eficazes.

O aprepitanto não é removido por hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.