Bula do Etilefril produzido pelo laboratorio União Química Farmacêutica Nacional S/a
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
ETILEFRIL®
(cloridrato de etilefrina)
União Química Farmacêutica Nacional S.A.
Solução injetável
10 mg/mL
1
cloridrato de etilefrina
IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO
Solução injetável 10 mg/mL: embalagem contendo 6 ampolas de 1 mL.
USO ENDOVENOSO, INTRAMUSCULAR OU SUBCUTÂNEO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO:
Cada mL contém:
cloridrato de etilefrina ...................................................................................................... 10 mg*
*Equivalente a 8,3 mg de etilefrina.
Veículo: água para injetáveis.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
ETILEFRIL é indicado para o tratamento da hipotensão normovolêmica aguda, síncope cardiovascular.
O efeito da etilefrina administrada endovenosamente foi investigado em um estudo em voluntários sãos tendo-se observado o aumento
da frequência de pulso, do débito cardíaco, do volume sistólico, da pressão venosa central e da pressão arterial média. A resistência
vascular periférica começou a cair com a infusão de 1-8 mg de etilefrina, porém passou a aumentar nas doses mais altas.
Após a administração endovenosa de propranolol 2,5 mg, observou-se acentuada queda na frequência de pulso, no débito cardíaco, no
volume sistólico, na perfusão periférica acompanhado de um ascenção da pressão arterial média. Estes achados indicam que a
etilelfrina tem efeitos tanto β1 como α adrenégico.
Em um estudo randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, com comparação de grupos paralelos, multicêntrico foram
observados 3 grupos: (3x 5 mg etilefrina, 3x 10 mg etilefrina 3x placebo por dia). O objetivo do estudo foi o de determinar a eficácia e
tolerabilidade de etilefrina no tratamento de hipotensão ortostática sintomática:
a) Tratamento agudo: eficácia e tolerabilidade da dose de 5 e 10 mg de etilefrina;
b) Tratamento crônico: eficácia e tolerabilidade após 14 dias de tratamento com doses diárias de 15 e 30 mg de etilefrina.
A casuística do referido estudo foi de 366 pacientes randomizados: incluídos na análise de eficácia (intenção de tratamento – ITT):
362 pacientes; 3x 10 mg etilefrina: 124 (123); 3x 5 mg etilefrina: 121 (119), placebo: 121 (120). Os principias critérios de inclusão
foram: hipotensão ortostática sintomática, pressão arterial sistólica: redução de pelo menos 20 mmHg após 5 min na posição ereta no
teste Schellong; frequência cardíaca: aumento não superior a 10 batimentos por minuto 5 min na posição ereta no teste Schellong.
Todos os 3 tratamentos, incluindo o esquema placebo, produziram efeitos clinicamente visíveis sobre a pressão arterial, com vantagem
para o esquema etilefrina, conforme avaliado pela resposta da pressão arterial. Esses efeitos foram confirmados (e foram mais
pronunciados) no julgamento, por parte dos investigadores, dos sintomas associados com a hipotensão ortostática sintomática (IHBS-
A / IHBS-C) e na avaliação global de eficácia.
- Pacientes que responderam ao tratamento: na análise de “intenção de tratamento” (ITT) do parâmetro primário “taxa de resposta”
82,9% dos pacientes tratados com 3x 10 mg e 78,2% dos pacientes no esquema 3x 5mg etilefrina conseguiram resposta em
comparação com 73,3% dos pacientes que responderam no esquema placebo (p=0,087 e 0,451).
O efeito agudo de uma dose adicional isolada de 10 mg de etilefrina após 14 dias de tratamento crônico (4º teste Schellong) resultou
em uma maior taxa de resposta de 88,6% comparado com 82,9% no 2º teste Schellong. O valor-p para o 4º teste Schellong,
comparando o esquema 3x 10 mg de etilefrina ao esquema placebo com o Teste Exato de Fischer (bi-caudal) foi 0,699.
A análise de “intenção de tratamento” (ITT) com 362 pacientes avaliados quanto aos parâmetros secundários revelou os seguintes
achados chave:
- Pressão arterial sistólica: corresponde aos resultados relacionados com a dose na variável primária responsiva onde os resultados da
pressão arterial sistólica na posição ereta foram dose-dependente, correspondendo a um aumento de 15,0 mmHg na dose de 10 mg,
13,8 mmHg na dose de 5 mg, e 12,6 mmHg no grupo placebo, enquanto a pressão arterial sistólica na posição supina tenha mostrado
uma ligeira redução de aproximadamente 5 – 7 mmHg, comparável em todos os três grupos.
- Sintomas clínicos: os sintomas clínicos avaliados mostraram uma redução clinicamente relevante na “Soma Total da Pontuação por
Paciente” do IHBS-A (8 itens, avaliados pelos sintomas durante cada teste Schellong) e IHBS-C (22 itens, avaliados por períodos de
tempo de 14 dias antes do estudo e durante o tratamento), questionários mostrando vantagens estatisticamente significantes para o
esquema etilefrina nos testes de exploração.
- Avaliação global: a avaliação global de eficácia mostrou vantagens marcantes e exploratoriamente significantes na avaliação de cada
esquema etilefrina com 85% dos casos avaliados com “bom” ou “satisfatório”, comparado com apenas 68% no esquema placebo.
Em conclusão, todos os 3 tratamentos mostraram uma melhoria clínica da doença durante o período do estudo. Este efeito
clinicamente visível foi mais pronunciado para etilefrina, especificamente no esquema 3x 10. Foi também confirmado e
marcantemente mais pronunciado por efeitos distintos no questionário para os pacientes, avaliando os sintomas clínicos associados à
hipotensão ortostática e na avaliação global de eficácia pelos investigadores.
Nos parâmetros subjetivos (os mais importantes critérios para os pacientes acometidos por hipotensão ortostática), as pontuações dos
sintomas e a avaliação global, as vantagens para o tratamento com etilefrina (mais aumentada na maioria dos casos na dosagem mais
alta de etilefrina) foi mais claramente observada do que nos parâmetros objetivos e atingiu significância exploratória nas análises das
diferenças entre grupos.
Assim sendo, os investigadores relataram um bom efeito terapêutico com vantagens clínicas para etilefrina, na comparação do
tratamento com etilefrina ao placebo.
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Referências bibliográficas
1. Coleman AJ, Leary WP, Asmal AC. The cardiovascular effects of etilefrine. Eur J Clin Pharmacol 1975;8:41- 45.
2. Eberhardt R, Hege H. Efficacy and Tolerability of Etilefrine in Comparison to Placebo in Patients with Symptomatic, Orthostatic
Hypotension.
Farmacodinâmica
ETILEFRIL contém a etilefrina, um agente simpatomimético de ação direta, com elevada afinidade pelos receptores alfa-1, beta-1 e
beta-2. Por este motivo é capaz de potencializar a contratilidade cardíaca e aumentar o desempenho cardíaco, elevando o volume
sistólico; adicionalmente eleva o tônus venoso e a pressão venosa central, provocando um aumento do volume sanguíneo circulante.
Demonstrou-se um efeito inotrópico positivo em pacientes com função cardíaca normal ou ligeiramente alterada.
O fármaco eleva a pressão sistólica em maior grau que a diastólica. Consequentemente, em caso de alterações cardiovasculares
funcionais, o fármaco pode proporcionar uma melhora dos sintomas tais como tontura, cansaço e tendência a desmaio, assim como
estabilizar os parâmetros hemodinâmicos.
Farmacocinética
Após a administração endovenosa, a concentração de etilefrina no plasma mostra um declínio biexponencial; a meia vida da fase alfa é
de 6,2 minutos, da fase beta terminal é de 2,2 horas. A eliminação renal de etilefrina e seus metabólitos foi de 78,2% após 24 horas. O
metabólito principal foi etilefrina conjugada com ácido sulfúrico, cuja eliminação renal foi de 44,4% da dose administrada, dentro de
24 horas. A proporção de etilefrina livre recuperada na urina foi de 28,3%; o ácido 3-hidroximandélico correspondeu a 3,5% do
fármaco eliminado por via renal.
5. ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES
7. CUIDADOS DE
ARMAZENAMENTO DO
MEDICAMENTO
- DIZERES LEGAIS
VP
VPS
Solução
injetável
10 mg/mL
24/09/2013 0806706/13-6
10457 – SIMILAR
– Inclusão Inicial
de Texto de Bula
– RDC 60/12
10457 –
SIMILAR –
Inclusão Inicial
de Texto de
Bula – RDC
60/12
Deve-se proceder com precaução em pacientes com taquicardia, arritmias cardíacas, distúrbios cardiovasculares graves, diabetes
mellitus e com hipertireoidismo.
Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas
Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Entretanto, os pacientes devem ser informados de que
podem ter efeitos indesejáveis, como tontura, durante o tratamento com ETILEFRIL. Portanto, recomenda-se cautela ao dirigir
veículos ou operar máquinas e se os pacientes tiverem tonturas, devem evitar tarefas tais potencialmente perigosas.
O uso de etilefrina durante competição atlética pode levar a resultados positivos em testes para o uso de substâncias não clínicas, por
exemplo, substâncias para melhorar o desempenho atlético.
Este medicamento pode causar doping.
Fertilidade, gravidez e lactação
ETILEFRIL está contraindicado no primeiro trimestre da gravidez e somente deverá ser utilizado durante o segundo e terceiro
trimestres após cuidadosa avaliação sobre os riscos e benefícios do tratamento. A etilefrina pode prejudicar a perfusão útero-
placentária e provocar um relaxamento uterino. Como não se pode excluir a possibilidade de o fármaco passar para o leite materno,
ETILEFRIL está contraindicado durante o período de lactação.
Não foram realizados estudos pré-clínicos com etilefrina com relação à fertilidade. Não foram realizados estudos sobre o efeito na
fertilidade humana.
Este medicamento está classificado na categoria C de risco na gravidez.
Os efeitos de ETILEFRIL podem ser potencializados pela administração concomitante de guanetidina, mineralocorticoides, reserpina,
hormônios tireoidianos, simpatomiméticos ou outras substâncias com atividade simpatomimética (como antidepressivos tricíclicos,
inibidores da MAO, anti-histamínicos).
Os hidrocarbonetos alifáticos halogenados em anestésicos inalatórios e glicosídeos cardíacos em doses mais elevadas podem aumentar
os efeitos dos agentes simpatomiméticos sobre o coração, provocando, assim, o desenvolvimento de arritmias cardíacas.
A di-hidroergotamina aumenta a absorção enteral de ETILEFRIL, aumentando a sua ação. A atropina pode potencializar o efeito de
ETILEFRIL e aumentar a frequência cardíaca.
O efeito dos medicamentos hipoglicemiantes pode ser diminuído.
Agentes bloqueadores adrenérgicos (alfa-bloqueadores e beta-bloqueadores) podem suprimir parcial ou totalmente os efeitos da
etilefrina. O tratamento com beta-bloqueadores pode induzir bradicardia reflexa.
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Manter o produto em sua embalagem original e conservar em temperatura ambiente (15° e 30°C); proteger da luz.
O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação (vide cartucho).
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto físico: líquido límpido, incolor e isento de partículas estranhas visíveis.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Se for indicado o uso endovenoso, deve-se preferir a aplicação por meio de infusão gota a gota. ETILEFRIL injetável não é
compatível com solução de levulose.
Infusão endovenosa
A dose deve ser regulada de forma que se consiga atingir os valores de frequência do pulso e de pressão arterial requeridos e deve ser
determinada separadamente para cada paciente. Recomenda-se que os pacientes que recebem infusão endovenosa sejam tratados em
uma unidade de cuidados intensivos, com monitorização regular de ECG, pressão arterial e pressão venosa central.
Recomendam-se as seguintes velocidades de infusão:
Adultos e crianças maiores de 6 anos: 0,4 mg/min (0,2-0,6 mg/min)
Crianças de 2 a 6 anos: 0,2 mg/min (0,1-0,4 mg/min)
Crianças menores de 2 anos: 0,1 mg/min (0,05-0,2 mg/min)
Para a infusão deve-se utilizar solução fisiológica de NaCl, solução de Ringer com lactato, solução de glicose a 5% ou solução de
xilitol a 10% sem nenhum aditivo suplementar.
Injeção endovenosa
Em casos graves de colapso circulatório, ETILEFRIL pode ser administrado por injeção endovenosa lenta. Em adultos deve-se
administrar a metade do conteúdo de uma ampola de 10 mg (=0,5 mL); as doses para crianças devem ser correspondentemente
menores.
Injeção intramuscular e subcutânea:
Adultos: 1 mL
Crianças de 6 a 14 anos: 0,7-1 mL
Crianças de 2 a 6 anos: 0,4-0,7 mL
Crianças menores de 2 anos: 0,2-0,4 mL
Caso necessário, a dose deve ser repetida a intervalos de 1-3 horas.
Dose diária máxima
Em geral, não devem ser excedidas as seguintes doses diárias máximas:
Adultos e crianças maiores de 6 anos: 50 mg
Crianças de 2 a 6 anos: 40 mg
Crianças menores de 2 anos: 30 mg
- Reação comum (>1/100 e <1/10): cefaleia.
- Reação incomum (>1/1.000 e <1/100): ansiedade, insônia, tremor, inquietação, tontura, arritmia, taquicardia, palpitação, náusea.
- Reação com frequência desconhecida (não foi possível calcular com base nos dados disponíveis): hipersensibilidade (reação
alérgica), angina pectoris, aumento da pressão arterial, hiperidrose.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.