Bula do Eutropin produzido pelo laboratorio Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
EUTROPIN ®
(somatropina)
Nome da empresa: Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda
Forma Farmacêutica: Pó liófilo injetável + diluente
Concentrações: 4 UI e 15 UI
EUTROPIN®
somatropina
I. Identificação do Medicamento
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO
EUTROPIN® (somatropina) é apresentado em:
Caixa contendo um ou cinco frascos-ampola com 4 UI de somatropina na forma de pó liófilo injetável, acompanhados de frascos-ampola
com 1 mL de diluente.
Caixa contendo um frasco-ampola com 15 UI de somatropina na forma de pó liófilo injetável, acompanhado de frasco-ampola com 1,5
mL de diluente.
USO INJETÁVEL POR VIA SUBCUTÂNEA / INTRAMUSCULAR
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO:
EUTROPIN® 4UI
Cada frasco-ampola contém:
somatropina (hormônio do crescimento humano DNA-recombinante).............................................................4 UI*
*equivalentes a 1,33 mg de somatropina.
Excipientes: glicina, manitol, fosfato de sódio dibásico.
Acompanha frasco ampola com 1 mL de diluente, contendo:
água para injeção............................................................................................................................................ 1 mL
EUTROPIN® 15UI
somatropina (hormônio do crescimento humano DNA-recombinante) ...........................................................15 UI*
*equivalentes a 5 mg de somatropina.
Excipientes: glicina, manitol, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico
Acompanha frasco-ampola com 1,5 mL de diluente, contendo:
m-cresol......................................................................................................................................................... 4,5 mg
água para injeção....................................................................................................................................................... qsp
II. INFORMAÇÕES AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
EUTROPIN® (somatropina) está indicado para crianças com nanismo devido à deficiência do hormônio de crescimento e na Síndrome
de Turner.
EUTROPIN® (hormônio de crescimento humano recombinante – rhGH – ou somatropina, LG Life Sciences, Coreia), produzido por
tecnologia DNA-recombinante, utilizando Sacaromyces cerevisiae modificado por engenharia genética, foi estudado quanto à eficácia e
segurança clínica, ficando demonstrados os seus benefícios nas condições em que está indicado.
Crianças
O efeito por longo tempo sobre o crescimento foi avaliado durante o tratamento com EUTROPIN® em crianças com deficiência de
hormônio do crescimento e primeiro contato com hormônio de crescimento (GH). Os resultados indicaram que o tratamento com
Eutropin por até 7 anos, em crianças com deficiência de GH é efetivo na melhora das taxas de crescimento sem efeitos colaterais
indesejáveis (1).
A eficácia e segurança clínica de EUTROPIN® foram avaliadas no tratamento de pacientes com Síndrome de Turner. O tratamento
com EUTROPIN® por 12 meses significativamente aumentou a velocidade de crescimento nesses pacientes, especialmente em crianças
na faixa etária de 4 a 8 anos. Nenhum evento adverso específico foi observado durante o tratamento (2).
O efeito da terapia com EUTROPIN® foi avaliado por um ano, numa dose de 1 UI (0,3 mg)/kg/semana, sobre a velocidade de
crescimento de portadores de Síndrome de Turner. Ao final do período de estudo, houve um incremento médio significativo na
velocidade de crescimento estatural, de 6,7 cm/ano, contrastando com 3,8 cm/ano antes do tratamento, mostrando que as pacientes se
beneficiaram do tratamento com o rhGH (3).
A eficácia do uso de EUTROPIN®, 0,7 UI (0,23 mg)/kg/semana, foi avaliada em crianças com deficiência de GH, tendo-se verificado
também um aumento significativo da velocidade de crescimento estatural. O estudo mostrou também que crianças com deficiência de
GH se beneficiaram do tratamento com rhGH mesmo quando iniciado tardiamente, havendo um potencial para incremento da altura
final (4).
Um estudo aberto, não randomizado, realizado durante um ano em crianças, visando avaliar a eficácia e a segurança do EUTROPIN®
em estimular o efeito de crescimento crianças com Síndrome de Turner, foi verificado que ele foi capaz de estimular o crescimento ósseo
de maneira significativa (3.4 ± 1.5 cm/ano no baseline para 8.0 ± 2.6 cm/ano no Mês 6, e para 7.1 ± 1.9 cm/ano no Mês 12).
EUTROPIN® foi considerado seguro e bem tolerado, sem nenhum evento adverso significante reportado (5).
Referências Bibliográficas:
1. Lee BC; Long-term Growth Response to Growth Hormone Therapy in Children with Growth Hormone Deficiency [Korean
Journal of Pediatrics 1997; 40(5); 672-678]
2. Kim DH, Lee BC, Yang SW e Chung WY [Korean Journal Of Pediatric Endocrinology 1998; 3(2): 172-181]
3. Khadilkar VV, Khadilkar AV, Nandy M, Maskati GB; Growth Hormone in Turner Syndrome [Indian Pediatrics 2006; 43 (March
17):236-240]
4. Khadilkar VV, Khadilkar AV, Nandy M, Maskati GB; Multicentric Study of Efficacy and Safety of Growth Hormone use in Growth
Hormone Deficient Children in India [Indian J Pediatrics 2007; 74(1):51-54]
5. LGLS; Open, multi-center, non-randomized, uncontrolled phase III study to evaluate efficacy and safety of Eutropin (recombinant
human growth hormone) in patients with Turner syndrome
EUTROPIN®, pó liofilizado branco, estéril, para injeção subcutânea/intramuscular, contém somatropina, um hormônio polipeptídico de
origem DNA recombinante. Sua molécula tem resíduos de 191 aminoácidos e possui peso molecular entre 21000 e 23000 daltons. Há
décadas ele já existe como terapêutica de reposição, mas a sua quantidade era muito pequena, uma vez que era extraído de hipófises de
cadáveres. A tecnologia do DNA recombinante tornou possível a produção de um rhGH semelhante ao GH natural.
Farmacodinâmica
A somatropina promove crescimento ósseo, muscular e de outros tecidos, estimula o anabolismo proteico, promovendo síntese celular
das proteínas e dos ácidos nucleicos, e afeta o metabolismo adiposo e mineral. Seu efeito mais notável é a estimulação do crescimento
longitudinal dos ossos. Atua também aumentando a densidade mineral óssea após a interrupção do crescimento longitudinal e o
fechamento das epífises. Estes efeitos envolvem a diferenciação dos pré-condrócitos em condrócitos e a estimulação da proliferação dos
osteoclastos em osteoblastos. Seus efeitos anabólicos e de promoção do crescimento são mediados, indiretamente, pela indução do fator
de crescimento insulino-símile (IGF-1). O IGF-1 produzido localmente em muitos tecidos é crítico para o crescimento.
Após o início do tratamento com a somatropina, ocorre uma retenção de nitrogênio, como demonstrado pela redução de sya excreção
urinária e dos baixos níveis séricos e urinários da ureia.
No que respeita ao metabolismo dos carboidratos, observa-se que as crianças com hipopituitarismo apresentam, algumas vezes,
episódios de hipoglicemia em jejum, que tendem a melhorar com o tratamento com o hormônio do crescimento.
Em relação ao metabolismo lipídico, o hormônio do crescimento determina mobilização dos lipídeos, com redução das gorduras de
depósitos e aumento dos ácidos graxos livres no plasma.
Quanto ao metabolismo mineral, o hormônio do crescimento favorece retenção do sódio, potássio e fósforo, enquanto aumenta a
excreção dos íons de cálcio.
Farmacocinética
Os estudos realizados em coelhos demonstram a dose-dependente dos valores finais da meia-vida, o tempo de meia-vida de eliminação e
o volume aparente de distribuição no estado estacionário, enquanto que os valores médios totais para o corpo, depuração renal não renal
não foram dose-dependente após administração em bolus intravenosa (i.v.) de EUTROPIN® -LBD009- (0.2 A 5.0 UI/Kg). A
porcentagem intacta de LBD009 excretada dentro de 24 horas após a administração da dose pela via intravenosa foi negligenciável,
implicando que aproximadamente toda LBD009 foi metabolizada. A biodisponibilidade absoluta da LBD009 depois da administração
subcutânea de 0.5 UI LBD009/Kg em coelhos foi estimada cerca de 80% após a administração por via intravenosa. A concentração
plasmática máxima (Cmax) de LBD009 após administração subcutânea de 0.5 UI/Kg foi cerca de 40 a 50 ng/ml e aparecem três a quatro
horas após administração (Tmax). Verificou-se que LBD009 teve uma alta concentração renal e hepática (relação entre tecido e plasma
[T/P] maior do que um) e menos concentrado no estômago, coração, pulmão, baço, intestino, músculo e cérebro.
Parâmetros Farmacocinéticos de LBD009 após administração em bolus intravenoso de
0.2, 0.5, 2.0, ou 5.0 UI/Kg em coelhos
Meios (SD)
0.2 UI/Kg 0.5 UI/Kg 2.0 UI/Kg 5.0 UI/Kg
T1/2 (min) 9.3 (2.06) 16.8 (4.75)b
22.2 (6.74)b
25.8 (6.78)b
MRT(min) 11.6 (1.74) 21.7 (2.92)a
26.7 (7.32)a
37.9 (7.44)b
Vss (mL/Kg) 166 (31.8) 218 (27.4)b
342 (73.0)b
556 (46.0)b
Clt (mL/min x Kg) 14.2 (5.61) 10.2 (0.79) 14.3 (0.79) 14.7 (3.13)
ClR (mL/min x Kg) 0.042 (0.0386) 0.009 (0.0483) 0.007 (0.1430) 0.016 (0.0455)
ClNR (mL/min x Kg) 13.9 (6.62) 10.1 (0.71) 14.2 (0.78) 14.2 (2.10)
a
p < 0.01; b
p < 0.001 quando comparado com o valor de 0.2 UI/Kg
Abreviações: T1/2 = meia-vida final; MRT = tempo de meia-vida; Vss = volume de distribuição aparente no estado estacionário;
Clt = clearance total do organismo; ClR = clearance total; ClNR = clearance não-renal; mL = mililitro; min =
minuto; Kg = kilograma; UI = unidade internacional; SD = desvio padrão
Nota: 1 UI de rhGH corresponde a 0,33 mg de proteína.
EUTROPIN® não deve ser usado em indivíduos nas seguintes condições:
Portadores de Diabetes mellitus
Portadores de tumores malignos
Pacientes com epífises consolidadas
Baixa estatura devido a tumor cerebral que induza a hipopituitarismo e hipossecreção de hormônio de crescimento.
Gravidez: Risco categoria B/C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
EUTROPIN® deve ser cuidadosamente administrado nos seguintes casos:
Lesões intracranianas têm que ser inativas e a terapia antitumor completa para se terapia hormonal.
Pacientes com deficiência de hormônio de crescimento secundária, por lesão intracraniana, devem ser examinados, frequentemente,
em função de progressão ou reaparecimento do processo da doença. Deve-se suspender o tratamento se houver qualquer evidência
de crescimento de tumor.
Quando a deficiência do hormônio for secundária à doença maligna intracraniana, deve-se examinar periodicamente a possibilidade
de sua recidiva.
Visto que o não tratamento do hipertireoidismo pode interferir no efeito do EUTROPIN, os pacientes devem realizar periodicamente
testes da funcionalidade da tireoide e tratá-la com o hormônio da tireoide, quando indicado. Eventualmente pode ocorrer
hipotireoidismo durante o tratamento com hormônio de crescimento o que torna necessário, da mesma forma, a realização de testes
de função tireoidiana, quando houver sintomas que levem a essa suspeita.
Devido ao estado de resistência à insulina criado, que pode ser induzido pelo hormônio de crescimento humano, testes regulares de
urina para evidenciar intolerância da glicose/ ou glicosúria devem ser realizados em todos os pacientes.
A terapia de glicocorticoide concomitante pode inibir o efeito do crescimento promovido pelo medicamento.
Pacientes com deficiência de ACTH coexistente devem administrar, cuidadosamente, repetidas doses de glicocorticoides de forma a
evitar o efeito inibidor do crescimento.
O EUTROPIN deve ser administrado com cautela em pacientes com não-dependência de insulina de diabetes mellitus, por causa da
ação diabetogênica do hormônio do crescimento, que inclui a indução de hipoglicemia e cetose.
Em função de eventual formação de anticorpos para o hormônio de crescimento humano, que pode ocorrer no caso de um
tratamento longo, antibióticos de hormônio de crescimento devem ser prescritos periodicamente.
O medicamento deve ser administrado com cautela em pacientes com doença cardíaca ou renal. Um edema brando e passageiro
pode ser desenvolvido.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião - dentista.
Gravidez
O uso seguro em humanos durante o período de gravidez tem sido comprovado.
Portanto, EUTROPIN® não deve ser utilizado em mulheres grávidas.
Uso em idosos e outros grupos de risco
No momento não se tem experiência com o uso do hormônio de crescimento em idosos, porém estes podem ser mais sensíveis à ação do
medicamento e podem estar mais propensos ao desenvolvimento de reações adversas.
Pelo fato do hormônio de crescimento poder induzir a um estado de resistência à insulina, os pacientes devem ser observados para
evidência de diabetes ou intolerância à glicose. Em adição, pacientes com diabetes pré-existente ou intolerância à glicose devem ser
monitorados durante a terapia com somatropina.
Tratamento excessivo com glicocorticóides pode inibir o efeito esperado da somatropina. Se a terapia de reposição com glicocorticóide é
necessária, a dose e aderência ao tratamento (compliance) devem ser monitorados cuidadosamente para evitar tanto a insuficiência
adrenal como a inibição dos efeitos promotores de crescimento.
Interação com medicamentos e alimentos
O uso de glicocorticoide pode ter ação negativa sobre o medicamento, inibindo o seu efeito sobre o crescimento.
Deve-se evitar a utilização de ÁLCOOL concomitante nos pacientes com síndrome do intestino curto.
Interação com exames laboratoriais: pode ocorrer aumento nos níveis de TGO, TGP e FA.
EUTROPIN® em frasco-ampola, bem como o diluente para injeção, são estáveis quando armazenados entre 2°C~8°C no recipiente
hermético. Evitar o congelamento do diluente para injeção.
CARACTERÍSTICAS FÍSICAS E ORGANOLÉPTICAS DO PRODUTO:
Antes da reconstituição: Pó branco liofilizado para solução injetável, que pode estar aderido em forma compacta às paredes do frasco-
ampola.
Os solventes que acompanham o produto em frascos-ampola separados são incolores e límpidos.
Após reconstituição: Solução límpida, incolor, isenta de partículas visíveis a olho nu.
Após preparo da solução de Eutropin® 15 UI, manter sob refrigeração (entre 2 a 8°C) por até 4 semanas, tendo o cuidado de não
congelar o produto. Para Eutropin® 4UI, o uso após reconstituição é imediato.
Ao adquirir o medicamento, confira sempre o prazo de validade impresso na embalagem do produto.
Número do lote e data de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Após a reconstituição do pó, com o diluente específico (utilizar somente o diluente que acompanha o produto), devem-se realizar
movimentos giratórios lentos com o frasco-ampola para completar a diluição. Não agita-lo abruptamente. Após a reconstituição, a
ampola de EUTROPIN® de 4 UI terá 1 mL e a de 15 UI, 1,5 mL.
Não agitar a solução, pois isto pode causar a desnaturação do hormônio de crescimento.
EUTROPIN® poderá ser utilizado por via subcutânea ou intramuscular de acordo com a orientação médica.
A dose e o esquema de administração devem ser individualizados para cada paciente e somente estabelecidos pelo médico.
Em geral, os pacientes pediátricos com deficiência de secreção do hormônio de crescimento, a dosagem recomendada é de 0,5~0,6 UI/kg
de peso corporal por semana ou 12 UI/m2
de superfície corpórea por semana. A dose semanal deve ser dividida em 3~6 injeções
subcutâneas.
Na Síndrome de Turner pode ser utilizada a dose de 1 UI/kg/semana. A dosagem semanal é dividida em 5 a 7 injeções.
A dose semanal de EUTROPIN® deve ser dividida em 3 ou mais injeções semanais, por via subcutânea, devendo-se variar o local de
aplicação para evitar a ocorrência de lipoatrofia.
O local da injeção subcutânea deve variar da região braquial à femoral e abdominal, não devendo se repetir o mesmo local em intervalos
curtos.
Caso haja preferência pela via intramuscular, a dose indicada é de 0,14 a 0,2 UI/kg, três vezes por semana.
Modo de Usar
(1) Locais recomendados para injeção SC (2) Modo de aplicar
(1) Locais recomendados para injeção subcutânea.
(2) Modo de aplicar: Faça a prega cutânea, com os dedos indicador e polegar (ver figura acima), pinçando o local escolhido. Em
seguida, introduza a agulha perpendicularmente (90°), soltando a prega somente após a injeção.
Caracteristicamente, pacientes com a deficiência do hormônio de crescimento apresentam déficit de volume extracelular. Quando
iniciado o tratamento com somatropina, este déficit é rapidamente corrigido. Foram observados efeitos colaterais em aproximadamente
10% das crianças de baixa estatura que participaram dos estudos clínicos. Em estudos clínicos em adultos, os efeitos colaterais foram
observados em, aproximadamente, 30 a 40% dos pacientes (principalmente os relacionados à retenção de líquido). Esses eventos
surgiram precocemente após o início do tratamento e sua frequência de aparecimento foi diminuindo à medida que o tempo do
tratamento aumentava, raramente influenciando as atividades diárias.
Observou-se redução dos níveis de cortisol sérico relacionada à somatropina, mas a repercussão clínica derivada dessa observação ainda
não está clara. De toda sorte deve-se otimizar a terapia de reposição de corticosteroides antes do início do tratamento com
EUTROPIN®.
Devem-se considerar relatos de pacientes que podem desenvolver hipotireoidismo durante o tratamento com EUTROPIN®.
Foram relatadas aberrações cromossômicas in vitro durante a terapia com hormônio de crescimento, no entanto a importância clínica
disso ainda é desconhecida.
Reações comuns (>1/100 e < 1/10: >1% e < 10%):
O efeito comum (> 1/100 e < 1/10) relatado com o uso de EUTROPIN® foi relacionado à retenção de líquido e rigidez de
extremidades. Em geral, esses efeitos adversos são de leve a moderada gravidade, aparecendo durante os primeiros meses de tratamento
e diminuindo espontaneamente ou com a redução da dose.
A incidência destes efeitos adversos está relacionada à dose administrada, idade do paciente e, possivelmente, inversamente relacionada
à idade do paciente no início da deficiência do hormônio de crescimento Em crianças, é comum as reações cutâneas transitórias no local
da injeção. (> 1/100 e < 1/10).
Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100: >0,1% e <1%):
Foram relatadas dores no local da aplicação de EUTROPIN® de forma incomum.
Reações raras (> 1/10.000 e < 1/1.000 : >0,01% e <0,1%)
Foram relatados casos raros de hipertensão intracraniana benigna e diabetes mellitus tipo 2.
Durante a terapia com EUTROPIN®. Outras reações raras foram: dor de cabeça, prurido generalizado no local da aplicação, artralgia,
náusea.
Reações muito raras (< 1/10.000: <0,01%)
Foram relatados casos muito raros de edema periférico, desenvolvimento de casos de hipertireoidismo durante o tratamento, mialgia,
parestesia, síndrome do túnel do carpo, dores musculares, fraqueza, hiperglicemia, diminuição da ligação de anticorpos, leucemia, dores
no abdômen, elevação do TGO, TGP e FA séricas, febre, lipoatrofia, aumento de leucócitos e ácidos graxos livres, aumento no
desenvolvimento do câncer de mama, hipertireoidismo durante o tratamento, rachaduras na pele no local da aplicação.
O uso de EUTROPIN® pode formar anticorpos contra a somatropina.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.