Bula do Fludara para o Profissional

FLUDARA

(fosfato de fludarabina)

Genzyme do Brasil Ltda.

Comprimidos Revestidos

10mg

1

Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder sua leitura antes de utilizar o medicamento.

FLUDARA®

fosfato de fludarabina

APRESENTAÇÃO

Comprimidos revestidos 10 mg - cartucho contendo frasco com 15 comprimidos.

USO ORAL. USO ADULTO.

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de FLUDARA contém:

fosfato de fludarabina.........................10 mg

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, dióxido de silício, croscarmelose sódica, estearato de

magnésio. Revestimento: hipromelose, talco, dióxido de titânio e óxido de ferro (vermelho e amarelo).

FLUDARA pó liófilo é indicado para o tratamento inicial de pacientes com leucemia linfocítica crônica das

células B (LLC) e para pacientes que não tenham respondido a, ou cuja doença tenha progredido, durante ou após

pelo menos um tratamento padrão contendo um agente alquilante.

1) Leucemia Linfocítica Crônica [LLC]

Foram realizados estudos randomizados comparativos sobre o uso de FLUDARA injetável com esquema de

tratamento de 25 mg/m2

intravenoso, por cinco dias, a cada quatro semanas, por seis ciclos. [Tabela 1]

Tabela 1: Comparação dos índices de remissão completa e resposta global dos 4 estudos randomizados

Referência Tratamento (número de

pacientes1

)

Resposta completa Resposta global

French Cooperative Group on

CLL, Johnson S, Smith AG,

Löffler H, Julliusson G, et al.

1996

[Inveresk Clinical Study

Report 11220 (Study Report

A03156 e AD86)]

F (n=53) vs CAP (n=52) 17,0% vs 7,7%

p = 0,30

66% vs 51,9%

p = 0,24

Rai KR. 2000.

(Study Report A03105/2001)

F (n=175) vs Clb (n=178) 14,9% vs 3,4%

p = 0,0002

61,1% vs 37,6%

p < 0,0001

2

Spriano M, 1999

(Study Report A00545/2001)

F (n=69) vs Clb (n=73)2

F (n=69) vs Clb (n=73)3, 5

19% vs 11%

28% vs 22%

p = 0,56

74% vs 74%

p = 1,0

75% vs 74%

Leporrier M, 2001. F (n=336) vs CAP (n=237)

F (n=336) vs CHOP

(n=351)

40,1% vs 15,2%4

40,1% vs 29,6%

p = 0,004

71,1% vs 58,2%

n. f.

71,1% vs 71,5%

1 = população de eficácia: pacientes que receberam tratamento

2 = avaliação após 6 ciclos

3 = melhor resposta alcançada durante o tratamento [para Remissão completa]

4 = remissão clínica sem resposta de medula óssea [para remissão completa]

5= avaliação no final do tratamento [para Resposta Global]

F = fosfato de fludarabina

Clb = clorambucila

CAP = ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona

CHOP = ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona

n.f.=não fornecido

Para avaliação de eficácia de FLUDARA comprimidos, foram realizados 5 estudos (incluindo comparação da

biodisponibilidade i.v./oral e um estudo de Fase II de segurança/eficácia), que demonstraram que o emprego da

formulação oral em doses de 40 mg/m2

/dia durante 5 dias, a cada 28 dias, apresentou resultados de eficácia

semelhantes aos obtidos com a dose i.v. padrão de 25 mg/ m2

/dia durante 5 dias, a cada 28 dias, em pacientes

previamente tratados.

Referências

1. Binet JL et al. A new prognostic classification of chronic Iymphocytic leukemia derived from a

multivariate survival analysis. Cancer 1981; 48: 198 - 206.

2. French Cooperative Group on CLL. Is the CHOP regimen a good treatment for advanced CLL? Results

from two randomized clinical trials. Leuk Lymph 1994; 13: 449 - 456.

3. French Cooperative Group on CLL, Johnson S, Smith AG, Löffler H, Julliusson G, et al. Multicenter

prospective randomized trial of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (CAP)

for treatment of advanced-stage chronic lymphocitc leukemia. Lancet, 1996;347:1432-1438.

4. Leporrier M et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP and ChOP in 938 previously untreated

stage B and C Chronic Lymphocytic Leukemia patients. Blood 2001; 98 (8): 2319 - 2325.

3

5. Spriano M, Leoni P, Liso V, et al. Multicenter prospective randomized trial of fludarabine versus

chlorambucil and prednisone in previously untreated patients with active B-chronic lymphocitic leukemia

(B-CLL): final report. Haematologica 1999;84(suppl 9):37-38. [Study Report A00545. Dated June 19,

2001].

6. Study Report AD86. Dated October, 25, 1994. Fludara in the treatment of chronic Iymphocytic leukemia

(CLL). Complete subgroup analysis of previously untreated patients from protocol CLL 101. Inveresk

Clinical Study Report 11220. Data on file.

7. Study Report A03105. Dated July 16, 2001. Independent analysis conducted by Schering AG of data

obtained during "Rai KR. et al. A Phase III comparison of Fludarabine Phosphate vs. Chlorambucil vs.

Fludarabine Phosphate + Chlorambucil in previously untreated B-cell Chronic Lymphatic Leukemia

(Protocol CALBG 9011). Pub. Ref. Rai KR et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary

therapy for chronic lymphocitic leukemia. N Engl J Med 2000;343(24):1750-1757.”

8. Study Report A03156. Dated July 20, 2001. Fludarabine phosphate (Fludara) in the treatment of chronic

Iymphocytic leukemia (CLL). Complete subgroup analysis of previously untreated patients from protocol

CLL 101 -Follow-up. Data on File.

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

FLUDARA contém fosfato de fludarabina, um nucleotídeo fluorado análogo ao agente antiviral vidarabina, 9-ß-

D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que é relativamente resistente à desaminação por adenosina desaminase.

O fosfato de fludarabina é rapidamente desfosforilado a 2F-ara-A, o qual é captado pelas células e então

fosforilado intracelularmente por desoxicitidina quinase ao trifosfato ativo, 2F-ara-ATP. Este metabólito mostrou

inibir ribonucleotídeo redutase, DNA polimerase alfa/delta e épsilon, DNA primase e DNA ligase, inibindo assim

a síntese de DNA. Além disso, ocorre inibição parcial da RNA polimerase II e consequente redução na síntese de

proteína.

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Embora alguns aspectos do mecanismo de ação de 2F-ara-ATP ainda não estejam completamente esclarecidos,

assume-se que efeitos na síntese de DNA, RNA e proteína contribuem para a inibição do crescimento celular,

sendo a inibição da síntese de DNA o fator dominante. Além disso, estudos in vitro demonstraram que a

exposição de linfócitos de LLC a 2F-ara-A promove ampla fragmentação de DNA e morte celular característica

de apoptose.

Farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) no plasma e urina

A farmacocinética da fludarabina (2F-ara-A) foi estudada após administração intravenosa de fosfato de

fludarabina (2F-ara-AMP) em injeção rápida em bolus, em infusão de curta duração e infusão contínua, assim

como por administração oral.

4

Não se verificou uma correlação clara entre a farmacocinética de 2F-ara-A e a eficácia terapêutica em pacientes

portadores de câncer. Entretanto, a ocorrência de neutropenia e alterações no hematócrito indicaram que a

citotoxicidade do fosfato de fludarabina inibe a hematopoiese de forma dose-dependente.

- Distribuição e metabolismo:

O 2F-ara-AMP é um pró-fármaco hidrossolúvel de fludarabina (2F-ara-A), que é desfosforilado no organismo

humano, rápida e completamente, ao nucleosídeo 2F-ara-A. Outro metabólito, 2F-ara-hipoxantina, que representa

o principal metabólito no cão, foi detectado em seres humanos, porém em menor proporção.

Após infusão de dose única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m² em pacientes com LLC, durante 30 minutos, o 2F-

ara-A alcançou concentrações plasmáticas máximas médias de 3,5 a 3,7 mcM no término da infusão. Os níveis

correspondentes de 2F-ara-A após a quinta dose mostraram acúmulo moderado, com níveis máximos médios de

4,4 a 4,8 mcM no final da infusão. Durante um esquema de tratamento de 5 dias, os níveis plasmáticos de 2F-ara-

A aumentaram em um fator de aproximadamente 2. A possibilidade de acúmulo de 2F-ara-A após vários ciclos

de tratamento pode ser excluída. Após atingir o pico máximo, os níveis plasmáticos diminuíram seguindo uma

cinética de disposição trifásica com uma meia-vida inicial de cerca de 5 minutos, uma meia-vida intermediária de

1 a 2 horas e uma meia-vida terminal de aproximadamente 20 horas.

Uma comparação interestudos da farmacocinética do 2F-ara-A resultou em uma depuração plasmática total média

(CL) de 79 mL/min/m2

(2,2 mL/min/kg) e um volume médio de distribuição (Vss) de 83 L/m2

(2,4 L/kg). Os

dados apresentaram uma variabilidade interindividual elevada. Após administração intravenosa e oral de fosfato

de fludarabina, os níveis plasmáticos de 2F-ara-A e as áreas sob a curva de tempo versus nível plasmático

aumentaram linearmente com a dose; no entanto, as meias-vidas, a depuração plasmática e os volumes de

distribuição permaneceram constantes independentes da dose, indicando um comportamento dose-linear.

Após administração de dose de fosfato de fludarabina por via oral, os níveis plasmáticos máximos de 2F-ara-A

alcançaram aproximadamente 20 a 30% dos níveis correspondentes à administração por via intravenosa no final

da infusão e ocorreram 1 a 2 h após a administração da dose. A disponibilidade sistêmica média de 2F-ara-A

ficou no intervalo de 50 a 65% após doses únicas e repetidas e foi similar após a ingestão de uma solução ou

comprimido de liberação imediata. Depois da administração de uma dose oral de 2F-ara-AMP com ingestão

concomitante de alimentos observou-se um discreto aumento (<10%) da disponibilidade sistêmica (AUC), uma

leve redução dos níveis plasmáticos máximos (Cmáx) de 2F-ara-A e um atraso no tempo para atingir Cmáx; as

meias-vidas terminais não foram afetadas.

- Eliminação:

A eliminação de 2F-ara-A ocorre predominantemente por excreção renal. Da dose administrada por via i.v., 40 a

60% são excretados na urina. Estudos de balanço de massa em animais de laboratório, com ³H-2F-ara-AMP,

mostraram uma recuperação completa das substâncias radiomarcadas na urina.

5

- Características em pacientes:

Pacientes com alteração da função renal mostraram uma depuração corporal total reduzida, indicando a

necessidade de redução da dose. As investigações in vitro com proteínas plasmáticas humanas não revelaram

tendência acentuada de ligação de 2F-ara-A às proteínas.

Lactação

A partir de dados pré-clínicos, há evidências de que após administração intravenosa em ratos, FLUDARA e/ou

seus metabólitos são transferidos do sangue materno para o leite. Em um estudo de toxicidade no

desenvolvimento peri/pós-natal, fosfato de fludarabina foi administrado por via intravenosa a ratos no último

período de gestação e durante a lactação, em doses de 1, 10 e 40 mg/kg/dia. Os nascidos no grupo de dose

elevada mostraram diminuição no ganho de peso corporal e na viabilidade e atraso na maturação do esqueleto no

4º dia após o nascimento. No entanto, deve-se considerar que o período de administração também abrangeu a

última fase do desenvolvimento pré-natal (ver item “Advertências e Precauções”).

Farmacocinética celular do trifosfato de fludarabina

O 2F-ara-A é transportado ativamente para dentro das células leucêmicas, onde é fosforilado novamente

formando o monofosfato e, subsequentemente, o difosfato e trifosfato. O trifosfato 2F-ara-ATP é o principal

metabólito intracelular e o único conhecido com atividade citotóxica. Os níveis máximos de 2F-ara-ATP em

linfócitos leucêmicos de pacientes com LLC foram observados em uma mediana de 4 horas e exibiram variação

considerável, com mediana da concentração máxima de aproximadamente 20 mcM. Os níveis de 2F-ara-ATP em

células leucêmicas foram sempre consideravelmente maiores que os níveis máximos de 2F-ara-A no plasma,

indicando um acúmulo nos sítios-alvo. Incubação in vitro de linfócitos leucêmicos demonstrou uma relação linear

entre a exposição extracelular ao 2F-ara-A (produto de concentração de 2F-ara-A e duração da incubação) e

aumento de 2F-ara-ATP intracelular. A eliminação de 2F-ara-ATP das células-alvo apresentou valores médios de

meia-vida de 15 e 23 horas.

FLUDARA é contraindicado para pacientes que apresentem hipersensibilidade ao fosfato de fludarabina ou aos

demais componentes do produto, para pacientes com anemia hemolítica descompensada e pacientes com

alteração renal com depuração de creatinina menor que 30 mL/min.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com alteração renal com depuração de

creatinina menor que 30 mL/min.

Neurotoxicidade

Quando utilizado em altas doses nos estudos de seleção de dose em pacientes com leucemia aguda, FLUDARA

foi associado com efeitos neurológicos graves, incluindo cegueira, coma e óbito. Os sintomas apareceram 21 a 60

dias após a última dose. Esta toxicidade grave para o sistema nervoso central ocorreu em 36% dos pacientes que

receberam doses por via intravenosa, aproximadamente 4 vezes maiores (96 mg/m²/dia por 5 a 7 dias) que a dose

6

recomendada. Nos pacientes tratados com doses na faixa recomendada para LLC, efeitos tóxicos graves para o

sistema nervoso central ocorreram raramente (coma, convulsões e agitação) ou com pouca frequência (confusão)

(ver item “Reações Adversas”).

A experiência pós-comercialização tem mostrado que pode ocorrer neurotoxicidade mais precocemente ou mais

tardiamente do que ocorre nos estudos clínicos.

O efeito da administração crônica de FLUDARA sobre o sistema nervoso central é desconhecido. Entretanto, os

pacientes mostraram tolerância à dose recomendada em alguns estudos por períodos de tratamento relativamente

prolongados (até 26 ciclos de terapia). Os pacientes devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de

efeitos neurológicos.

Administração de FLUDARA pode estar associada com

leucoencefalopatia (LEMP), leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior

reversível).

Estas podem ocorrer:

• na dose recomendada

- quando FLUDARA é administrado em seguida, ou em combinação com medicamentos conhecidos por

estar associados a LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior

- ou quando FLUDARA é administrado em pacientes com outros fatores de risco, tais como irradiação

corporal total ou craniana, Transplante de Células Hematopoiéticas, Doença Enxerto-Hospedeiro, insuficiência

renal ou encefalopatia hepática.

• em doses mais elevadas do que a dose recomendada

Os sintomas de LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior

reversível).podem incluir dores de cabeça, náuseas e vômitos, convulsões, distúrbios visuais tais como perda de

visão, sensório alterado, e deficiências neurológicas focais. Efeitos adicionais podem incluir neurite óptica e

papilite, confusão, sonolência, agitação, paraparesia/quadriparesia, espasticidade muscular e incontinência.

LEMP leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível).

podem ser irreversíveis, com risco de vida, ou fatais.

Sempre que houver suspeita LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior

reversível, o tratamento com fludarabina deve ser interrompido. Os pacientes devem ser monitorados e devem ser

submetidos a exames de imagem do cérebro, preferencialmente utilizando Imagem por Ressonância Magnética.

Se o diagnóstico for confirmado, a terapia com fludarabina deve ser permanentemente interrompida.

Condições gerais de saúde alterada

Em pacientes com alteração do estado de saúde, FLUDARA deve ser administrado com cautela e após criteriosa

avaliação da relação risco/benefício. Isto se aplica especialmente no caso de pacientes com grave alteração da

função da medula óssea (trombocitopenia, anemia e/ou granulocitopenia), imunodeficiência ou com antecedentes

de infecção oportunista. Tratamento profilático deve ser considerado em pacientes com risco aumentado de

desenvolvimento de infecção oportunista (ver item “Reações Adversas”).

7

Mielossupressão

Supressão grave de medula óssea, especialmente anemia, trombocitopenia e neutropenia, tem sido relatada em

pacientes tratados com FLUDARA. Em um estudo Fase I em pacientes adultos com tumor sólido, a mediana do

tempo para contagem mais baixa foi de 13 dias (3 a 25 dias) para granulócitos e de 16 dias (2 a 32 dias) para

plaquetas. A maioria dos pacientes apresentava alteração dos valores hematológicos iniciais como resultado da

doença ou como resultado de terapia mielossupressora prévia. Pode haver mielossupressão cumulativa. Embora a

mielossupressão induzida por quimioterapia seja geralmente reversível, a administração de fosfato de fludarabina

requer cuidadoso controle hematológico.

Foram relatados, em pacientes adultos, diversos exemplos de hipoplasia ou de aplasia das três linhagens de

medula óssea tendo como resultado a pancitopenia, às vezes resultando em óbito. A duração da citopenia

clinicamente significativa nos casos relatados foi de aproximadamente 2 meses a 1 ano. Estes episódios

ocorreram em pacientes previamente tratados e em pacientes não tratados.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que

acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de

doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Progressão da doença

A progressão e transformação da doença (por exemplo, síndrome de Richter) tem sido relatada frequentemente

em pacientes portadores de LLC.

Reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão

A reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão (reação dos linfócitos imunocompetentes

transfundidos ao hospedeiro) foi observada após transfusão de sangue não-irradiado em pacientes tratados com

FLUDARA. Foi relatado, com frequência elevada, desfecho fatal como consequência desta doença. Portanto,

para minimizar o risco de reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão, pacientes que necessitem de

transfusão de sangue e estejam sendo ou tenham sido tratados com FLUDARA devem receber apenas produtos

sanguíneos irradiados.

Câncer de pele

Piora ou exacerbação de lesões preexistentes de câncer de pele, assim como início de câncer de pele, foram

relatados em pacientes durante ou após a terapia com FLUDARA.

Síndrome de lise tumoral

Foi relatada síndrome de lise tumoral em pacientes com grandes volumes tumorais. Uma vez que FLUDARA

pode induzir uma resposta já na primeira semana de tratamento, devem ser adotadas precauções nos pacientes que

apresentem risco de desenvolvimento desta complicação.

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Fenômeno autoimune

Durante ou após tratamento com FLUDARA e independentemente de qualquer antecedente de processos

autoimunes ou resultados de teste de Coombs, foi relatada a ocorrência de fenômenos autoimunes (ver item

“Reações Adversas”) com risco para a vida do paciente, sendo fatal em certos casos. A maioria dos pacientes que

apresentaram anemia hemolítica desenvolveu recorrência do quadro hemolítico quando expostos novamente ao

tratamento com FLUDARA.

Os pacientes em tratamento com FLUDARA devem ser mantidos sob cuidadosa vigilância com relação a sinais

de hemólise.

Recomenda-se a descontinuação do tratamento com FLUDARA em caso de hemólise.

Insuficiência renal

Os dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal (depuração de creatinina < 70 mL/min) são limitados.

FLUDARA deve ser administrado cuidadosamente em pacientes com insuficiência renal. Em pacientes com

insuficiência moderada da função renal (depuração da creatinina, entre 30 e 70 ml/min), a dose deve ser reduzida

em até 50% e o paciente deve ser cuidadosamente monitorado (ver item “Posologia e Modo de Usar”). O

tratamento com FLUDARA é contraindicado se a depuração de creatinina for <30 ml/min.

Insuficiência hepática

A segurança e a eficácia de FLUDARA não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática.

Uso em idosos

Uma vez que existem dados limitados para uso de FLUDARA em pacientes idosos (> 75 anos), deve-se

administrar o produto com cautela nestes pacientes. Em pacientes com 65 anos de idade ou mais, a depuração da

creatinina deve ser determinada antes de iniciar o tratamento (ver item “Insuficiência renal”).

Uso em crianças e adolescentes

O uso de FLUDARA em crianças com menos de 18 anos de idade não é recomendado devido à falta de dados de

segurança e eficácia nesta faixa etária.

Efeito na capacidade de dirigir ou operar máquinas

FLUDARA pode reduzir a capacidade de dirigir ou operar máquinas, uma vez que foram observados, por

exemplo, fadiga, fraqueza, distúrbios visuais, confusão, agitação e convulsões.

Dados pré-clínicos de segurança

- Toxicidade sistêmica

Em estudos de toxicidade aguda, doses únicas de fosfato de fludarabina produziram sintomas graves de

intoxicação ou morte em doses aproximadamente duas vezes maiores que a dose terapêutica. Conforme esperado

para um composto citotóxico, a medula óssea, os órgãos linfáticos, a mucosa gastrintestinal, os rins e as gônadas

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masculinas foram afetados. Em pacientes, foram observadas reações adversas graves com doses próximas da dose

terapêutica (fator 3 a 4) e incluiu neurotoxicidade grave com resultado letal em alguns casos (ver item

“Superdose”).

Estudos de toxicidade sistêmica com administração repetida de fosfato de fludarabina também demonstraram os

efeitos esperados sobre os tecidos que apresentam crescimento rápido, acima de uma dose limiar. A gravidade

das manifestações morfológicas aumentou com a dose e duração da administração; as alterações observadas

foram, de modo geral, consideradas reversíveis. Em princípio, a experiência disponível com o uso terapêutico de

FLUDARA indica um perfil toxicológico comparável em humanos, embora reações adversas adicionais, como

neurotoxicidade, tenham sido observadas em pacientes (ver item “Reações adversas”).

- Embriotoxicidade

Os resultados dos estudos de embriotoxicidade utilizando administração intravenosa em ratos e coelhos indicaram

potencial teratogênico e embrioletal do fosfato de fludarabina, manifestado como malformações do esqueleto,

perda de peso fetal e perda pós-implantação.

Tendo em vista a pequena margem de segurança entre doses teratogênicas em animais e a dose terapêutica no

homem, assim como em analogia a outros antimetabólitos que reconhecidamente interferem com o processo de

diferenciação, o uso terapêutico de FLUDARA é associado com risco relevante de efeitos teratogênicos no

homem (ver “Gravidez e lactação”).

- Potencial genotóxico, oncogenicidade

O fosfato de fludarabina demonstrou causar dano ao DNA em um teste de troca de cromátides irmãs, induzir

aberrações cromossômicas em um ensaio citogenético in vitro e aumentar o índice de micronúcleos no teste in

vivo de micronúcleo de camundongo, mas foi negativo em ensaios de mutação gênica e no teste de dominância

letal em camundongos machos. Portanto, o potencial mutagênico foi demonstrado em células somáticas, mas não

pôde ser demonstrado em células germinativas.

A atividade conhecida do fosfato de fludarabina sobre o DNA e os resultados do teste de mutagenicidade formam

a base para a suspeita de potencial oncogênico. Não foram conduzidos estudos em animais para avaliar

diretamente a questão da oncogenicidade, devido à suposição de que o risco aumentado de tumores secundários

em consequência de terapia com FLUDARA somente poderia ser verificada por dados epidemiológicos.

- Tolerância local

De acordo com os resultados obtidos com administração intravenosa de fosfato de fludarabina em animais, não se

espera irritação relevante no local de aplicação da injeção. Mesmo em caso de injeção em local indevido, não se

observou irritação local relevante após administração para-venosa, intra-arterial e intramuscular de uma solução

aquosa com 7,5 mg de fosfato de fludarabina/mL.

A similaridade na natureza das lesões observadas no trato gastrintestinal após administração intragástrica ou

intravenosa em experimentos em animais indicam que a enterite induzida por fosfato de fludarabina é um efeito

sistêmico.

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Gravidez e lactação

Os resultados de estudos de embriotoxicidade utilizando administração intravenosa em ratos e coelhos indicaram

potenciais embrioletal e teratogênico em doses terapêuticas.

Os dados pré-clínicos de estudos em ratos demonstraram a passagem de fosfato de fludarabina e/ou seus

metabólitos através da barreira placentária (ver “Dados de segurança pré-clínica”).

Existem dados muito limitados sobre o uso de FLUDARA em mulheres no primeiro trimestre de gestação. Foi

descrito um recém-nascido com ausência bilateral do rádio e polegares normais, trombocitopenia, aneurisma da

fossa ovalis e manutenção de um canal arterial aberto (que só existe no feto) chamado ductus arteriosus. . Foi

relatada perda no início de gravidez tanto na monoterapia com FLUDARA quanto na terapia combinada. Foi

relatado parto prematuro.

FLUDARA não deve ser utilizado durante a gestação, a menos que evidentemente necessário (por exemplo,

situação com risco para a vida da paciente, ausência de alternativa mais segura de tratamento disponível, sem

comprometimento do benefício terapêutico, ou quando não se pode evitar o tratamento). FLUDARA tem o

potencial de causar danos ao feto. Deve-se considerar seu uso apenas se os benefícios potenciais justificarem os

riscos potenciais ao feto.

As mulheres devem evitar engravidar durante o tratamento com FLUDARA.

Mulheres em idade fértil devem estar cientes do risco potencial ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

- Contracepção

Mulheres em idade fértil ou homens férteis devem adotar medidas contraceptivas eficazes durante o tratamento e

por pelo menos 6 meses após o término da terapia.

- Lactação

Não se sabe se o fosfato de fludarabina é excretado no leite humano. Entretanto, existe evidência, a partir de

dados de estudos pré-clínicos, de que o fosfato de fludarabina e/ou seus metabólitos transferem-se do sangue para

o leite materno. Consequentemente, o aleitamento não deve ser iniciado durante o tratamento com FLUDARA.

Mulheres lactantes devem descontinuar a amamentação.

Vacinação

Durante e após tratamento com FLUDARA, deve-se evitar o emprego de vacina com organismos vivos.

Opções de retratamento após tratamento inicial com FLUDARA

Pacientes que inicialmente respondem ao tratamento com FLUDARA têm uma boa chance de apresentar

novamente resposta à monoterapia com FLUDARA. Uma troca de tratamento inicial de FLUDARA para

clorambucila, para os pacientes que não responderam ao tratamento com FLUDARA, deve ser evitada porque

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muitos pacientes que foram resistentes ao tratamento com FLUDARA têm apresentado resistência à

Interações medicamento/medicamento

Em uma investigação clínica usando FLUDARA em combinação com pentostatina (desoxicoformicina) para o

tratamento de leucemia linfocítica crônica (LLC), houve incidência inaceitavelmente alta de toxicidade pulmonar

fatal. Portanto, o uso de FLUDARA em combinação com pentostatina não é recomendado.

O dipiridamol e outros inibidores de captação de adenosina podem reduzir a eficácia terapêutica de FLUDARA.

Estudos clínicos e experimentos in vitro mostraram que o uso de FLUDARA em combinação com citarabina

pode aumentar a concentração e a exposição intracelular de Ara-CTP (metabólito ativo da citarabina) em células

leucêmicas. As concentrações plasmáticas e a taxa de eliminação de Ara-C não foram afetadas.

Incompatibilidades farmacêuticas

Não se deve adicionar outros medicamentos à solução para uso intravenoso.

Armazenar FLUDARA pó liófilo injetável em temperatura ambiente (15º-30ºC).

O prazo de validade de FLUDARA pó liófilo injetável é de 24 meses após a data de fabricação.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, usar por no máximo, 8 horas quando armazenado em temperatura ambiente ou 24 horas

quando armazenado em geladeira (2°C a 8°C).

FLUDARA é um pó liofilizado branco, a ser reconstituído com água para injetáveis. Após a reconstituição com

água para injetáveis, a solução apresenta-se límpida, incolor e praticamente livre de partículas. A dose requerida

é, então, extraída e diluída em uma solução de cloreto de sódio.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Orientações gerais de uso e manuseio

FLUDARA não deve ser manuseado por gestantes.

Devem ser adotados os procedimentos e medidas pertinentes para adequado manuseio e descarte, observando-se

as diretrizes empregadas para medicamentos citotóxicos. Qualquer quantidade não utilizada deve ser descartada

por incineração.

FLUDARA pó liófilo injetável deve ser administrado sob a supervisão de médico qualificado e experiente no uso

de terapia antineoplásica.

Instruções especiais para preparação para uso intravenoso

12

FLUDARA deve ser preparado para uso parenteral por adição de água estéril para injetáveis, em condições

assépticas. Quando reconstituído com 2 mL de água estéril para injetáveis, o liofilizado deve dissolver-se

completamente no máximo em 15 segundos. Cada mL da solução resultante contém 25 mg de fosfato de

fludarabina, 25 mg de manitol e hidróxido de sódio para ajuste do pH a 7,7. A faixa de pH para o produto final é

7,2 a 8,2. Em estudos clínicos, o produto foi diluído em 100 ou 125 mL de solução de glicose 5% ou solução de

cloreto de sódio 0,9%.

Após reconstituição, FLUDARA deve ser utilizado no prazo máximo de 8 horas se for mantido a temperatura

ambiente ou de 24 horas se for mantido em geladeira (2°C a 8°C). FLUDARA não contém agente conservante.

Medidas adequadas devem ser tomadas para assegurar a esterilidade da solução reconstituída.

Deve-se ter cautela no manuseio e preparação da solução de FLUDARA. O uso de luvas de látex e óculos de

segurança é recomendado para se evitar exposição, em caso de quebra do frasco ou outro derramamento

acidental. Se a solução entrar em contato com a pele ou mucosas, a área deve ser lavada cuidadosamente com

água e sabão. No caso de contato com os olhos, enxaguá-los cuidadosamente com bastante água. Exposição por

inalação deve ser evitada.

Posologia

FLUDARA pó liófilo injetável deve ser administrado exclusivamente por via intravenosa. Embora não tenha

sido relatado nenhum caso no qual a administração paravascular de FLUDARA tenha ocasionado reações

adversas locais graves, deve-se evitar a administração paravascular não intencional deste produto.

Não se deve adicionar outros medicamentos à solução para uso intravenoso.

A dose recomendada de FLUDARA pó liófilo injetável é 25 mg de fosfato de fludarabina/m2

de área de

superfície corpórea administrada diariamente durante 5 dias consecutivos, a cada 28 dias, por via intravenosa. O

produto deve ser reconstituído pela adição de 2 mL de água para injetáveis. Cada mL da solução resultante

contém 25 mg de fosfato de fludarabina (ver “Instruções especiais para preparação para uso intravenoso”).

A dose necessária (calculada baseando-se na área de superfície corpórea do paciente) deve ser retirada com

auxílio de uma seringa. Para injeção intravenosa em bolus, esta dose deve ser posteriormente diluída em 10 mL

de solução de cloreto de sódio 0,9%. Alternativamente, para infusão, a dose necessária retirada com auxílio de

uma seringa pode ser diluída em 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% e infundida por aproximadamente

30 minutos.

A duração do tratamento depende da resposta e da tolerabilidade ao fármaco.

Em pacientes com LLC, recomenda-se a administração de FLUDARA até obtenção de resposta máxima

(remissão completa ou parcial, geralmente 6 ciclos) e a seguir a descontinuação do uso do produto.

Uso em pacientes com comprometimento renal

As doses devem ser ajustadas para pacientes com função renal reduzida. Se a depuração de creatinina estiver

entre 30 e 70 mL/min, a dose deve ser reduzida em até 50% e a toxicidade avaliada por rigoroso controle

hematológico. Para informações adicionais, ver item “Advertências e Precauções”.

O tratamento com FLUDARA é contraindicado se a depuração de creatinina for < 30 mL/min.

13

Infecções oportunistas têm ocorrido em pacientes tratados com FLUDARA. Fatalidades foram relatadas como

consequência de eventos adversos sérios.

A tabela abaixo mostra as reações adversas conforme classificação MedDRA por sistema corpóreo (MedDRA

SOCs). As frequências baseiam-se em dados provenientes de estudos clínicos, independentemente da relação

causal com FLUDARA. As reações adversas raras foram identificadas principalmente na experiência pós-

comercialização.

Classificação por

sistema corpóreo

MedRA

Muito comum

≥ 1/10

Comum

≥ 1/100 a < 1/10

Incomum

≥ 1/1.000 a < 1/100

Rara

≥ 1/10.000 a <

1/1.000

Infecções e

infestações

infecções /

infecções

oportunistas (por

reativação viral

latente, por

exemplo, vírus

herpes zoster, vírus

Epstein-Barr,

leucoencefalopatia

multifocal

progressiva),

pneumonia

distúrbio

linfoproliferativo

(associado ao

EBV)

Neoplasma

benigno, maligno e

não específico

(incluindo pólipos e

cistos)

síndrome

mielodisplásica e

leucemia mielóide

aguda

(principalmente

associada com

tratamento anterior,

concomitante ou

subsequente com

agentes alquilantes,

inibidores da

topoisomerase ou

radioterapia)

Distúrbios no

sistema sanguíneo e

neutropenia,

anemia,

mielossupressão

14

linfático trombocitopenia

sistema

imunológico

distúrbio autoimune

(incluindo

anemia hemolítica

autoimune, púrpura

trombocitopênica,

pênfigo, síndrome

de Evans, hemofilia

adquirida)

Distúrbios

nutricionais e

metabólicos

anorexia síndrome da lise

tumoral (incluindo

insuficiência renal,

hipercalemia,

acidose metabólica,

hematúria,

cristalúria de urato,

hiperuricemia,

hiperfosfatemia,

hipocalcemia)

sistema nervoso

neuropatia

periférica

confusão agitação,

convulsões, coma

Distúrbios nos

olhos

distúrbios visuais neurite óptica,

neuropatia óptica,

cegueira

Distúrbios cardíacos insuficiência

cardíaca, arritmia

Vasculares

hemorragia

gastrointestinal

respiratórios,

torácicos e

mediastinal

tosse toxicidade

pulmonar (incluindo

dispneia, fibrose

pulmonar e

pneumonite)

gastrintestinais

náusea, vômito,

diarreia

estomatite alterações nas

enzimas

pancreáticas

hepatobiliares

alterações nas

enzimas hepáticas

15

Distúrbios de

tecidos subcutâneos

e pele

erupção cutânea câncer de pele,

síndrome de

Stevens Johnson,

necrólise

epidérmica tóxica

(tipo Lyell)

Distúrbios gerais e

condições no local

de administração

febre, fadiga,

astenia

calafrios, mal-estar,

edema, mucosite

Foi utilizado o termo MedDRA mais apropriado (versão 12.0) para descrever uma determinada reação.

Sinônimos ou condições relacionadas não foram listados, mas também devem ser considerados.

Experiência pós-comercialização com frequência desconhecida

• Distúrbios do sistema nervoso

- leucoencefalopatia (ver item “Advertências e Precauções”)

- leucoencefalopatia tóxica aguda (ver item “Advertências e Precauções”)

- síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (LEPR) (ver item “Advertências e Precauções”)

• Distúrbios vasculares

- Hemorragia (incluindo hemorragia cerebral, hemorragia pulmonar, cistite hemorrágica)

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.

Doses elevadas de FLUDARA foram associadas com leucoencefalopatia, leucoencefalopatia tóxica aguda, ou

síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (LEPR). Os sintomas podem incluir dor de cabeça, náuseas e

vômitos, convulsões, distúrbios visuais, como perda de visão, sensório alterado, e deficiências neurológicas

focais. Efeitos adicionais podem incluir neurite óptica, e papilite, confusão, sonolência, agitação, paraparesia /

quadriparesia, espasticidade muscular, incontinência, toxicidade irreversível do sistema nervoso central

caracterizada por cegueira tardia, coma e óbito. Altas doses também são associadas com trombocitopenia e

neutropenia graves devido à supressão da medula óssea.

Não se conhece qualquer antídoto específico para superdose de FLUDARA. O tratamento consiste em

descontinuação do medicamento e terapia de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

16

VP/VPS 10 MG COM REV

CT FR PLAS BL

AL/AL X 15

50 MG PO LIOF INJ

CT 5 FA VD INC

19/05/2015 (10451) -

MEDICAMENTO

NOVO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

19/12/2014 1140486/14-8 10294 –

Inclusão de

rotulagem –

Nova

destinação

CT FR PLAS BL

AL/AL X 15

50 MG PO LIOF INJ

CT 5 FA VD INC

13/06/2014 0472217/14-

5

(10451) -

MEDICAMENTO

NOVO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

13/06/2014 0472217/14-5 (10451) -

13/06/2014 4. O QUE DEVO

SABER ANTES DE

USAR ESTE

MEDICAMENTO?/ 5.

ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES

8. QUAIS OS MALES

QUE ESTE

PODE ME CAUSAR?

/9. REAÇÕES

ADVERSAS

9. O QUE FAZER SE

ALGUÉM USAR UMA

QUANTIDADE MAIOR

DO QUE A INDICADA

DESTE

MEDICAMENTO?/ 10.

SUPERDOSE

CT 5 FA VD INC

21/08/2014 0692597/14-

9

(10451) -

MEDICAMENTO

NOVO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

16/05/2014 0390350/14-8 1434 –

Local de

Fabricação do

Fármaco

21/07/2014 3. QUANDO NÃO

DEVO USAR ESTE

MEDICAMENTO?

/4.CONTRAINDICAÇÕ

ES

7. CUIDADOS DE

ARMAZENAMENTO

DO MEDICAMENTO

CT 5 FA VD INC

19/05/2015 (10451) -

MEDICAMENTO

NOVO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12