Bula do Formet produzido pelo laboratorio Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
MODELO DE BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE
I )IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nome comercial: Formet® XR
Nome genérico: cloridrato de metformina
APRESENTAÇÕES
Formet® XR de 500mg: embalagem contendo 10, 20, 30 e 60 comprimidos de ação prolongada.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Formet® XR 500 mg
Cada comprimido de ação prolongada contém:
cloridrato de metformina*....................................... 500 mg
(* equivalente a 390 mg de metformina base).
Excipientes: lactose monoidratada, copolímero de metacrilato de amônio tipo B, óleo de rícino
hidrogenado, estearato de magnésio, cloreto de metileno, acetona.
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Como agente antidiabético, associado ao regime alimentar, para o tratamento de:
− Diabetes tipo 2 em adultos, não dependente de insulina (diabetes da maturidade, diabetes do obeso,
diabetes em adultos de peso normal), isoladamente ou complementando a ação de outros antidiabéticos
(como as sulfonilureias);
− Diabetes tipo 1, dependente de insulina: como complemento da insulinoterapia em casos de diabetes
instável ou insulino-resistente (ver Advertências e precauções).
Também indicado na Síndrome dos Ovários Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal).
O estudo prospectivo randomizado “United Kingdom Prospective Diabetes Study” (UKPDS) estabeleceu
os benefícios a longo prazo de um controle intensivo da glicemia em pacientes adultos com diabetes do
tipo 2. A análise dos resultados para pacientes com excesso de peso tratados com metformina após
insucesso de uma dieta isolada revelou:
− redução significativa do risco absoluto de qualquer complicação relacionada a diabetes no grupo tratado
com metformina (29,8 eventos / 1.000 pacientes-ano) em comparação com o grupo em dieta isolada (43,3
eventos / 1.000 pacientes-ano), p= 0,0023, e em comparação aos grupos de sulfonilureia combinada e de
monoterapia com insulina (40,1 eventos / 1.000 pacientes-ano), p= 0,0034.
− redução significativa do risco absoluto de mortalidade relacionada ao diabetes:
metformina 7,5 eventos / 1.000 pacientes-ano, dieta isolada 12,7 eventos / 1.000
pacientes-ano, p= 0,017;
− redução significativa do risco absoluto de mortalidade global: metformina 13,5 eventos / 1.000
pacientes-ano em comparação com dieta isolada 20,6 eventos / 1.000 pacientes-ano (p= 0,011), e em
comparação com grupos recebendo sulfonilureia combinada e monoterapia de insulina 18,9 eventos /
1.000 pacientes-ano (p= 0,021);
− redução significativa do risco absoluto de infarto do miocárdio: metformina 11 eventos / 1.000
pacientes-ano, dieta isolada 18 eventos / 1.000 pacientes-ano (p= 0,.01).
Para metformina utilizada como terapia de segunda linha em combinação com sulfonilureia, os benefícios
relacionados aos resultados clínicos não foram demonstrados. Em diabetes tipo 1, a combinação de
metformina e insulina foi utilizada em um grupo selecionado de pacientes, mas o benefício clínico desta
combinação não foi formalmente estabelecido.
Referência: UK Prospective diabetes study (UKPDS) group. Effect of intensive blood-glucose control
with metformin on complications in overweight patient with type 2 diabetes mellitus (UKPDS 34). Lancet
1998; 52:854-865.
Propriedades farmacodinâmicas
A metformina é um fármaco antidiabético da família das biguanidas com efeitos antihiperglicêmicos,
reduzindo a glicose plasmática pós-prandial e basal. A metformina não estimula a secreção de insulina,
não tendo, por isso, ação hipoglicemiante em pessoas não diabéticas.
Em diabéticos, a metformina reduz a hiperglicemia, sem o risco de causar hipoglicemia, exceto em caso
de jejum ou de associação com insulina ou sulfonilureias. A metformina pode agir através de três
mecanismos:
1. na redução da produção da glicose hepática através da inibição da gliconeogênese e
glicogenólise;
2. no músculo, através do aumento da sensibilidade à insulina, melhorando a captação e
utilização da glicose periférica;
3. no retardo da absorção intestinal da glicose.
A metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular atuando na síntese de glicogênio e aumenta a
capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose de membrana (GLUTs)
conhecidos até hoje.
Em estudos clínicos, o uso de metformina foi associado à estabilização do peso corporal ou a uma
modesta perda de peso.
Em humanos, independentemente de sua ação na glicemia, a metformina exerce efeito
favorável sobre o metabolismo lipídico. Tal efeito tem sido demonstrado com doses
terapêuticas em estudos clínicos controlados de média a longa duração, com a metformina reduzindo os
níveis de colesterol total, LDL e triglicerídeos.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após uma dose oral de Formet® XR 500 mg, a absorção da metformina é significativamente retardada
(Tmax de 7h) em comparação com o comprimido de liberação imediata (Tmax de 2,5h).
XR 500 mg em uma dose de 1.500 mg, com respeito ao Cmax e à AUC, em indivíduos
saudáveis, alimentados e em jejum. No estado estacionário, similar àquele da formulação de liberação
imediata, Cmax e AUC não são proporcionalmente aumentadas com a dose administrada. A AUC após
administração oral única de 2.000 mg de metformina de liberação prolongada é similar àquela observada
após administração de 1.000 mg duas vezes ao dia de metformina de liberação imediata. A variabilidade
intraindividual de Cmax e AUC da metformina de liberação prolongada é comparável àquela observada
com a metformina de liberação imediata. Quando dois comprimidos de metformina de liberação
prolongada de 500mg são administrados em condições de alimentação, a AUC é aumentada em
aproximadamente 70% (tanto Cmax quanto Tmax são somente ligeiramente aumentados). A absorção da
metformina a partir da formulação de liberação prolongada não é alterada pela composição da refeição.
Nenhum acúmulo é observado após administração repetida de até 2.000 mg de metformina de liberação
prolongada.
Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas é negligenciável. A metformina é distribuída pelos
eritrócitos. A concentração sanguínea de pico é mais baixa do que a concentração plasmática de pico,
ocorrendo aproximadamente ao mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos representam, provavelmente, um
compartimento secundário de distribuição. O volume de distribuição médio (Vd) encontra-se na faixa 63-
276 l.
Metabolismo
A metformina é excretada na urina sob forma inalterada. Não foram identificados metabólicos em
humanos.
Eliminação
O clearance da metformina é superior a 400 ml/min, o que indica que a eliminação se dá por filtração
glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida de eliminação terminal aparente é de
aproximadamente 6,5 horas. Quando a função renal estiver prejudicada, o clearance renal diminui
proporcionalmente ao clearance da creatinina e, assim, a meia-vida de eliminação é prolongada, levando
ao aumento dos níveis plasmáticos de metformina.
Dados de segurança pré-clínica
Dados pré-clínicos não evidenciaram nenhum risco especial em humanos, com base em
estudos convencionais de segurança, farmacologia, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial
carcinogênico e toxicidade na reprodução.
Hipersensibilidade à metformina ou a qualquer dos excipientes. Cetoacidose diabética, pré-coma
diabético. Insuficiência ou disfunção renal (depuração da creatinina inferior a 60 ml/min). Condições
agudas com potencial para alterar a função renal, tais como: desidratação, febre, infecção grave, choque,
administração intravascular de contrastes iodados. Doenças agudas ou crônicas, capazes de provocar
hipóxia tecidular, tais como insuficiência cardíaca ou respiratória, infarto do miocárdio recente, choque.
Insuficiência hepática, intoxicação alcoólica aguda, alcoolismo. Cirurgia eletiva de grande porte.
Acidose lática
A acidose lática é uma complicação metabólica rara, porém grave (com elevada mortalidade caso não se
proceda a um tratamento imediato), que pode ocorrer devido à acumulação de metformina. Foram
descritos casos de acidose lática em pacientes submetidos a tratamento com metformina, principalmente
em diabéticos com insuficiência renal significativa. A incidência de acidose lática pode e deve ser
reduzida, determinando-se outros fatores de risco associados, tais como diabetes mal controlada, cetose,
jejum prolongado, consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática e qualquer condição associada
com hipóxia. Diagnóstico: o risco de acidose lática deve ser considerado no caso de aparecimento de
sinais inespecíficos como cãibras musculares com perturbações digestivas, tais como dores abdominais e
astenia
grave. A acidose lática é caracterizada por dispneia acidótica, dor abdominal e hipotermia, seguida de
coma. Os resultados das análises laboratoriais revelam uma queda no pH sanguíneo, níveis de lactato no
plasma acima de 5 mmol/l, e um aumento do gap aniônico e da relação lactato/piruvato. Caso se suspeite
de acidose metabólica, a administração do metformina deverá ser suspensa e o paciente imediatamente
hospitalizado.
Função renal
Uma vez que a metformina é excretada pelo rim, recomenda-se que sejam determinados os níveis de
creatinina sérica e a depuração de creatinina antes de se dar início ao tratamento e, posteriormente, de
forma regular (pelo menos anualmente, em pacientes com função renal normal; pelo menos duas a quatro
vezes por ano, em pacientes com níveis de creatinina sérica no limite superior da normalidade, e em
idosos). Diminuição da função renal em idosos é frequente e assintomática. Deve-se ter especial cuidado
em situações nas quais a função renal possa ser afetada, tais como início de tratamento com anti-
hipertensivos, diuréticos ou antiinflamatórios não-esteroidais.
Administração de contrastes iodados
A administração intravascular de contrastes iodados em exames radiológicos pode levar à insuficiência
renal. Isto pode induzir acúmulo de metformina, resultando em acidose lática. Desta forma, dependendo
da função renal, o uso de metformina deve ser interrompido 48 horas antes ou na ocasião do exame,
somente podendo ser reiniciado após 48 horas da realização do mesmo e apenas depois da função renal
ter sido reavaliada e se apresentar normalizada.
Cirurgia
O uso de metformina terá que ser interrompido 48 horas antes de cirurgias eletivas maiores, podendo ser
reiniciado não antes de 48 horas após a cirurgia, e somente após a função renal ter sido reavaliada como
normal.
Gravidez e lactação
Categoria de risco B. O diabetes sem controle durante a gravidez (gestacional ou permanente) é associado
com aumento do risco de anomalias congênitas e mortalidade perinatal. Uma quantidade limitada de
dados sobre a utilização de metformina em mulheres grávidas não indica um risco aumentado de
anomalias congênitas. Estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais à gestação, desenvolvimento
embrionário ou fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal. Entretanto, ao planejar uma gravidez e
durante o período gestacional, o diabetes não deve ser tratado com metformina, devendo-se utilizar
insulina para manter os níveis glicêmicos o mais próximo dos valores normais, de forma a reduzir o risco
de malformações fetais associadas a níveis anormais da glicemia. Foi observado que a metformina é
excretada no leite humano. Nenhum efeito adverso foi observado em recém-nascidos amamentados. No
entanto, como os dados disponíveis são limitados, a amamentação não é recomendada durante
o tratamento com metformina. Deve-se decidir entre interromper a lactação ou descontinuar o tratamento
com metformina, levando-se em conta os benefícios do aleitamento materno, a importância do
medicamento para a mãe e o risco potencial de efeitos adversos no lactente.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.
Efeito na habilidade de dirigir e operar máquinas
A metformina como monoterapia não causa hipoglicemia e, portanto, não tem efeito na
habilidade de dirigir ou operar máquinas. Entretanto, pacientes devem ser alertados para o risco de
hipoglicemia quando a metformina é utilizada em combinação com outro agente antidiabético (como
sulfonilureias, insulina, metiglinidas).
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Idosos: uma vez que o envelhecimento está associado com redução da função renal e a
metformina é eliminada fundamentalmente pelos rins, o produto deve ser usado com cautela em pacientes
idosos. A dose de metformina deve ser ajustada com base na função renal. Em geral, pacientes idosos não
devem receber a dose máxima do produto.
Crianças e adolescentes: em função da ausência de dados, Formet® ® XR não tem seu uso
recomendado em crianças.
Este medicamento não é indicado para menores de 17 anos.
Outras precauções
Todos os pacientes devem prosseguir em sua dieta, com distribuição regular de consumo de carboidratos
ao longo do dia. Pacientes com excesso de peso devem continuar com dieta de restrição calórica. As
análises laboratoriais habituais para controle da diabetes devem ser realizadas regularmente. A
metformina, utilizada isoladamente, não causa hipoglicemia, embora se recomende precaução ao utilizá-
la em associação com insulina ou outros antidiabéticos orais (ex. sulfonilureias ou meglitinidas). A
metformina, em associação com a insulina, tem sido utilizada no tratamento do diabetes Tipo 1, em
pacientes selecionados; os benefícios clínicos desta combinação, porém, não estão formalmente
estabelecidos. Os componentes inertes dos comprimidos podem ocasionalmente aparecer intactos nas
fezes como uma massa hidratada parecida com o comprimido original, não afetando a eficácia do
Associações contraindicadas
Meios de contraste iodados: dependendo da função renal, a metformina tem que ser interrompida 48
horas antes do exame, ou na ocasião do exame.
Associações não recomendadas
Álcool: aumento do risco de acidose lática no caso de intoxicação alcoólica aguda, especialmente em
situações de: jejum ou má-nutrição, insuficiência hepática. Deve-se evitar o consumo de álcool e a
utilização de medicamentos contendo álcool.
Associações a serem empregadas com cautela
Medicamentos com atividade hiperglicêmica intrínseca, como glicocorticoides,
tetracosactida (vias sistêmica e local), agonistas beta-2, danazol, clorpromazina em altas doses de 100
mg ao dia, diuréticos: pode ser necessário um controle mais frequente da glicose sanguínea, notadamente
no início do tratamento. Caso necessário, ajustar a dose de metformina durante tratamento com o outro
medicamento e após sua interrupção.
Diuréticos, especialmente os de alça: podem aumentar o risco de acidose lática devido ao seu potencial
para diminuir a função renal.
Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (inibidores da ECA): podem provocar uma redução
nos níveis de glicose no sangue. Desta forma, o ajuste da dose de metformina poderá ser necessário
durante e após a adição ou interrupção destes medicamentos.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz e umidade. Prazo de validade:
36 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o
prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características do medicamento:
Formet® ® XR 500 mg: comprimidos brancos ou esbranquiçados, formato de cápsula, biconvexos e com
a marcação de um “T” em um lado e no outro “500”.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Não existe regime posológico fixo para o tratamento da hiperglicemia no diabetes mellitus com a
metformina ou qualquer outro agente farmacológico. A posologia da metformina deve ser
individualizada, tomando como bases a eficácia e a tolerância ao produto. Não deve ser excedida a dose
máxima recomendada que é de 2.550 mg. O produto deve ser administrado de forma fracionada, junto
com as refeições, iniciando-se o tratamento com doses pequenas, gradualmente aumentadas. Isto permite
reduzir a ocorrência de efeitos colaterais gastrointestinais e identificar a dose mínima necessária ao
controle adequado da glicemia do paciente. No início do tratamento devem-se medir os níveis plasmáticos
de glicose, em jejum, para avaliar a resposta terapêutica à metformina e determinar a dose mínima eficaz
para o paciente. Posteriormente, deve-se medir a hemoglobina glicosilada a cada três meses. As metas
terapêuticas devem ser a redução dos níveis de glicose plasmática em jejum e de hemoglobina glicosilada,
para níveis normais, ou próximos dos normais, utilizando a menor dose eficaz de metformina,
isoladamente ou em combinação com outros agentes.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Posologia
Formet® ® XR 500 mg
A dose terapêutica inicial é de 1 comprimido uma vez ao dia no jantar. Conforme a
necessidade, a dose será aumentada, a cada duas semanas, de um comprimido, até chegar ao máximo de 4
comprimidos, equivalentes a 2.000 mg de metformina (sempre no jantar).
Em pacientes que já fazem uso de metformina, a dose inicial de Formet® ® XR deve ser
equivalente à dose diária total de Formet® ®.
Se o controle glicêmico não for alcançado com a dose máxima diária uma vez ao dia, a
mesma dose pode ser considerada, mas dividida ao longo do dia de acordo com o seguinte esquema:
Formet® ® XR 500 mg – 2 comprimidos durante o café da manhã e 2 comprimidos durante o jantar.
Pacientes diabéticos tipo 2 (não-dependentes de insulina)
Formet® ® XR pode ser usado isoladamente ou em combinação com outros agentes
antidiabéticos, como as sulfonilureias. Se Formet® ® XR for usado em substituição ao
tratamento com outros hipoglicemiantes orais (exceto a clorpropamida), a troca pode ser feita
imediatamente. Não há necessidade de redução prévia das doses do hipoglicemiante oral, nem de
intervalo de tempo entre o fim do tratamento com o hipoglicemiante oral e o início do tratamento com a
metformina. Se o agente hipoglicemiante usado for a clorpropamida, na passagem para a metformina,
durante duas semanas, deve-se estar atento à possibilidade de reações hipoglicêmicas, devido à retenção
prolongada da clorpropamida no organismo.
Pacientes diabéticos tipo 1 (dependentes de insulina)
A metformina e a insulina podem ser utilizadas em associação, no sentido de se obter um melhor controle
da glicemia. A dose inicial usual do Formet® ® XR é de um comprimido de 500 mg uma vez ao dia no
café da manhã, enquanto que a dose de insulina deve ser ajustada com base nos valores da glicemia.
Síndrome dos Ovários Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal)
A posologia é de, usualmente, 1.000 a 1.500 mg por dia (2 ou 3 comprimidos de Formet® ® XR 500 mg)
em uma única tomada. Aconselha-se iniciar o tratamento com dose baixa (1 comprimido de 500 mg/dia) e
aumentar gradualmente a dose (1 comprimido de 500 mg a cada semana) até atingir a posologia desejada.
Doses perdidas
Não se deve dobrar a dose seguinte caso haja esquecimento de uma das doses. Deve-se tomar a próxima
dose normalmente.
Podem ocorrer as reações indesejáveis descritas a seguir (as frequências são definidas em muito comuns
(> 1/10); comuns (1/100 e < 1/10); incomuns (> 1/1.000 e < 1/100); raras (>1/10.000 e < 1/1.000); muito
raras (< 1/10.000).
Metabolismo e nutrição
Muito raras: acidose lática (ver Advertências e precauções). Diminuição da absorção de
vitamina B12, com redução dos níveis séricos durante tratamento a longo prazo com metformina.
Recomenda-se levar em consideração tal etiologia caso o paciente apresente-se com anemia
megaloblástica.
Sistema nervoso central:
Comuns: distúrbios do paladar.
Distúrbios gastrointestinais:
Muito comuns: náusea, vômito, diarreia, dor abdominal e inapetência. Estas reações ocorrem mais
frequentemente durante o início do tratamento e regridem espontaneamente na maioria das vezes. Um
aumento gradual da dose também pode melhorar a tolerabilidade gastrointestinal.
Pele e tecido subcutâneo:
Muito raras: reações cutâneas como eritema, prurido e urticária.
Distúrbios hepatobiliares:
Muito raros: anormalidades nos testes da função hepática ou hepatite, que regridem com descontinuação
do tratamento.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração no país e,
embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que
indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.
Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária
Estadual ou Municipal.