Bula do Ganvirax produzido pelo laboratorio Blau Farmacêutica S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Blau Farmacêutica S/A.
GANVIRAX®
Blau Farmacêutica S.A.
Cápsulas
250 mg
MODELO DE BULA DO PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/09
ganciclovir
APRESENTAÇÕES
Cápsulas contendo 250 mg de ganciclovir. Embalagem contendo frasco plástico com 40 cápsulas.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 12 ANOS)
COMPOSIÇÃO
Cada cápsula contém:
ganciclovir .............................................................................................................................................................................................250 mg
excipientes q.s.p. ................................................................................................................................................................................1 cápsula
Componentes não ativos: lactose, celulose microcristalina, dióxido de silício, amidoglicolato de sódio e estearato de magnésio.
I) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Ganvirax®
(ganciclovir) está indicado para o tratamento de manutenção da retinite causada pelo citomegalovírus (CMV) em pacientes
imunocomprometidos, incluindo pacientes portadores do vírus da AIDS, cuja retinite esteja estável após terapia de indução apropriada
para a prevenção de doenças causadas pelo citomegalovírus (CMV) em indivíduos HIV-positivo com risco de desenvolver doenças
causadas pelo citomegalovírus (CMV), e para pacientes que receberam transplantes de órgãos sólidos.
AIDS
Ganciclovir oral na manutenção do tratamento para retinite pelo citomegalovírus (CMV) em pacientes com AIDS
Drew e colaboradores compararam ganciclovir oral e intravenoso em estudo randomizado, aberto, em pacientes com AIDS, com
diagnóstico recente de retinite estável (após três semanas de uso de ganciclovir injetável). Sessenta pacientes foram distribuídos
aleatoriamente para tratamento de manutenção com ganciclovir IV na dose de 5 mg/kg de peso por dia e 63 para manutenção com
ganciclovir oral na dose de 3.000 mg/dia. Os pacientes foram acompanhados por 20 semanas, através de fotografias de fundo de olho
realizadas semanalmente. As fotografias foram avaliadas ao final do estudo por um especialista cego em relação ao tipo de tratamento do
paciente. A eficácia pode ser avaliada em 117 pacientes, sendo que em dois não foi possível classificar a lesão. A sobrevida, mudanças da
acuidade visual, incidência de recidiva e de eventos gastrintestinais foi semelhante nos dois grupos. A neutropenia, anemia e eventos
adversos relacionados ao cateter foram mais frequentes no grupo do ganciclovir intravenoso. O ganciclovir oral é eficaz e tem boa
tolerabilidade no tratamento da retinite por citomegalovírus (CMV).
Ganciclovir intravenoso versus oral
Estudo Comparativo Europeu/Australiano de eficácia e tolerabilidade na prevenção da recorrência da retinite por citomegalovírus (CMV)
em pacientes com AIDS. Objetivos: avaliar a eficácia e tolerabilidade do ganciclovir oral no tratamento de manutenção da retinite pelo
citomegalovírus (CMV) em pacientes com AIDS. Estudo aberto, randomizado, multicêntrico com 20 semanas de duração. A progressão
da retinite foi avaliada através de fundoscopia e avaliação "cega" de fotografias do fundo de olho. Pacientes adultos com AIDS e retinite
pelo citomegalovírus (CMV) estável, após tratamento de indução com ganciclovir IV (5 mg/kg 12/12 horas), foram randomizados, na
proporção de 2:1, para receber o tratamento de manutenção com ganciclovir oral 3.000 mg/dia ou intravenoso 5 mg/kg/dia. A eficácia do
tratamento foi avaliada através do tempo para progressão da retinite após o início do tratamento de manutenção. Dos 159 pacientes
recrutados, 112 receberam ganciclovir oral e 47 intravenoso. Houve progressão da retinite em 72% dos pacientes do grupo de ganciclovir
oral e em 76% dos pacientes do grupo intravenoso. O tempo médio até a progressão foi de 51 dias com ganciclovir oral e 62 dias com o
intravenoso. Conclusão: o ganciclovir oral é uma alternativa eficaz e segura ao ganciclovir intravenoso no tratamento de manutenção da
retinite por citomegalovírus (CMV).
Transplante
Eficácia do ganciclovir oral na prevenção da infecção pelo citomegalovírus (CMV) em pacientes transplantados renais
Estudo prospectivo com o objetivo de avaliar episódios de infecção pelo citomegalovírus (CMV) nos nove meses após o transplante
renal, em pacientes tratados profilaticamente com ganciclovir oral (750 mg 12/12 horas) por três meses (n = 22) e pacientes que não
receberam profilaxia antiviral (n = 22). A infecção pelo citomegalovírus (CMV) foi observada em um paciente (5%) do grupo ganciclovir
oral e em seis pacientes (27%) do grupo controle (p < 0,05). Os episódios de rejeição do enxerto comprovada por biópsia foram de 5%
(1/21) e 18% (4/22) no grupo do ganciclovir oral e no controle, respectivamente. Os resultados demonstram que o ganciclovir oral é
eficaz e bem tolerado na prevenção da infecção pelo CMV em pacientes transplantados renais.
Ensaio clínico randomizado sobre a eficácia e a tolerabilidade do ganciclovir oral na prevenção da doença por citomegalovírus
Citomegalovírus em receptores de transplante de fígado
Avaliou-se a eficácia do ganciclovir oral na prevenção da doença pelo citomegalovírus (CMV) após transplante hepático. Entre dezembro
de 1993 e abril de 1995, 304 receptores de transplante de fígado foram randomizados para receber ganciclovir oral 1.000 mg ou placebo
três vezes ao dia. A medicação foi iniciada assim que o paciente estivesse apto a deglutir (sempre antes do 10º dia) e até o 98º dia após o
transplante. Os pacientes foram avaliados nos primeiros seis meses após o transplante na busca de evidências de: infecção pelo
citomegalovírus (CMV), doença pelo citomegalovírus (CMV), rejeição, doenças oportunistas e eventos adversos de drogas. A análise de
Kaplan-Meier estimou que a incidência de doença pelo citomegalovírus (CMV) em seis meses foi 18,9% (29/154) no grupo placebo
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contra 4,8% (7/150) no grupo do ganciclovir (p < 0,001). No grupo de alto risco, receptores soronegativos para citomegalovírus (CMV)
de órgãos soropositivos, a incidência de doença pelo CMV foi de 44,0% (11/25) no grupo placebo e de 14,8% (3/21) no grupo
ganciclovir (p = 0,02). O ganciclovir oral reduziu a incidência de infecção pelo citomegalovírus (CMV) (placebo 79/154 [51,5%];
ganciclovir 37/150 [24,5%]; p < 0,001). Conclusão: o ganciclovir oral é um método eficaz e bem tolerado de prevenção da doença pelo
citomegalovírus (CMV) após o transplante hepático.
Características químicas e farmacológicas
Ganvirax®
(ganciclovir) é o nome comercial para o ganciclovir, uma droga antiviral, ativa contra o citomegalovírus (CMV). O nome
químico do ganciclovir é 9-(1,3-Dihidroxi-2-propoximetil) guanina. O ganciclovir tem sido referido, também, como DHPG.
Farmacodinâmica
O ganciclovir é um nucleosídeo sintético análogo da 2'-desoxiguanosina, a qual inibe a replicação dos herpes vírus, tanto in vitro como in
vivo. Os vírus humanos sensíveis ao ganciclovir incluem os citomegalovírus humano (CMVH), os vírus herpes simples 1 e 2 (HSV-1,
HSV-2), o herpes vírus humano tipo 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), o vírus de Epstein-Barr (EBV) e o vírus da Varicela Zoster
(VZV) e o vírus da hepatite B. Os estudos clínicos têm se limitado à avaliação da eficácia na infecção por citomegalovírus (CMV).
Nas células infectadas pelo citomegalovírus (CMV), o ganciclovir é inicialmente fosforilado a ganciclovir monofosfato pela quinase
proteica viral UL97. Depois de ocorrer a fosforilação, diversas quinases celulares produzem o ganciclovir trifosfato, o qual é lentamente
metabolizado no interior da célula. Isto ocorre nas células infectadas pelo HSV e pelo citomegalovírus humano com meia vida de 18
horas e entre 6-24 horas, respectivamente, após a entrada do ganciclovir na célula. Como a fosforilação é amplamente dependente da
quinase viral, a fosforilação do ganciclovir ocorre preferencialmente em células infectadas pelo vírus. A atividade virustática do
ganciclovir é devido à inibição da síntese do DNA viral por dois mecanismos: (1) inibição competitiva da incorporação da
desoxiguanosina trifosfato (DGTP) ao DNA pela DNA polimerase e (2) a incorporação do trifosfato de ganciclovir ao DNA viral causa
um subsequente término ou alongamento muito limitado do DNA viral. O antiviral com concentração inibitória média (IC50)
característico contra o citomegalovírus (CMV) in vitro tem o tamanho de 0,14 mcM (0,04 mcg/mL) a 14 mcM (3,5 mcg/mL).
Resistência viral
A definição corrente de resistência do citomegalovírus (CMV) ao ganciclovir, baseada em estudos in vitro, é uma concentração inibitória
média (IC50) > 1,5 mcg/mL (6,0 mcM). A resistência do citomegalovírus (CMV) ao ganciclovir é rara (aproximadamente 1%). Tem sido
observada em pacientes com AIDS e com retinite por citomegalovírus (CMV), que nunca receberam terapia com ganciclovir. Durante os
primeiros seis meses de tratamento de retinite por citomegalovírus (CMV) com ganciclovir, a resistência viral é detectada em 3% a 8%
dos pacientes. Muitos pacientes em tratamento com piora da retinite não mostraram resistência. Em um estudo controlado de ganciclovir
para prevenção de doenças causadas pelo citomegalovírus (CMV) associadas a AIDS, 364 pacientes tiveram uma ou mais culturas
realizadas após pelo menos 90 dias de tratamento com ganciclovir. Destes, 113 tinham pelo menos uma cultura positiva. O último
isolamento feito para cada indivíduo foi testado com sensibilidade reduzida, e 2 de 40 foram resistentes ao ganciclovir. Esta resistência
encontrada foi associada com subsequente falha no tratamento para retinite.
A possibilidade de resistência viral deve ser considerada em pacientes com resposta clínica repetidamente pobre ou com excreção viral
persistente durante o tratamento. O principal mecanismo de resistência ao ganciclovir é a diminuição da capacidade de formar moléculas
ativas de trifosfato; resistência viral tem sido descrita devido à mutação no gene UL97 do citomegalovírus (CMV) que controla a
fosforilação do ganciclovir. Mutações na polimerase do DNA viral têm sido relatadas como responsáveis pela resistência viral ao
ganciclovir, e vírus com esta mutação podem ser resistentes a outras drogas anti-citomegalovírus.
Dados de segurança pré-clínicos
O ganciclovir foi mutagênico em células linfáticas de rato e clastogênico em células mamárias. Estes dados são consistentes com a
carcinogenicidade positiva do estudo em ratos com o ganciclovir. O ganciclovir é um potencial carcinogênico.
O ganciclovir causa diminuição da fertilidade e teratogenicidade. (vide "Precauções e advertências").
Baseado em estudos em animais onde a aspermia foi induzida pela exposição sistêmica ao ganciclovir abaixo dos níveis terapêuticos, é
provável que o ganciclovir possa causar inibição da espermatogênese humana.
Dados obtidos através de um modelo de placenta humana mostraram que o ganciclovir atravessa a barreira placentária e que a difusão
simples é o mecanismo mais provável de transferência. Esta não era saturável acima de uma concentração entre 1-10 mg/mL e ocorria
por difusão passiva.
Farmacocinética
Absorção
A biodisponibilidade absoluta de ganciclovir administrado por via oral foi de aproximadamente 3% a 13% em jejum. Nas doses
recomendadas, a alimentação aumentou a AUC em 20%, aumentando o Cmáx muito pouco e retardando o tempo para atingir o pico de
concentração. A biodisponibilidade absoluta do ganciclovir sob condições alimentares ficou em torno de 6% a 9%. Quando o ganciclovir
foi administrado por via oral durante as refeições numa dose diária de 3 g/dia (500 mg, a cada 3 horas, 6 vezes ao dia e 1.000 mg 3 vezes
ao dia), o estado constante de absorção foi medido pela área abaixo da curva de concentração sérica vs. tempo (AUC) durante 24 horas e
as concentrações séricas máximas (Cmáx) foram semelhantes nos dois esquemas com uma AUC 0-24 de 15,9 ± 4,2 (média ± DP) e 15,4 ±
4,3 mcgh/mL e Cmáx de 1,02 ± 0,24 e 1,18 ± 0,36 mcg/mL, respectivamente (n = 16).
Efeitos da alimentação
Quando o Ganvirax®
(ganciclovir) foi administrado junto com uma refeição de 602 calorias e 46,5% de gordura com uma dose de 1.000
mg a cada 8 horas para 20 pacientes HIV positivos, a AUC teve um aumento de 20% (intervalo de –10% a 31%) e houve um
prolongamento significativo do tempo de pico de concentração sérica (Tmáx) de 1,8 ± 0,8 para 3,0 ± 0,6 horas e uma maior Cmáx (0,85 ±
0,25 vs. 0,96 ± 0,27 mcg/mL) (n = 20).
Distribuição
Foram observadas baixas correlações entre a AUC e o peso recíproco; não se faz necessário o ajuste da dose de acordo com o peso.
Blau Farmacêutica S/A.
Metabolismo e eliminação
Após administração oral da dose de 1.000 mg de ganciclovir marcado com C14
, 86 ± 3% da dose administrada foram recuperadas nas
fezes e 5 ± 1% foram recuperadas na urina (n = 4). Nenhum metabólito recuperado nas excretas apresentou mais que 3,5% de
radioatividade.
Quando administrado por via oral o ganciclovir exibe uma cinética linear com uma dose total diária de 4 g/dia, desde que cada dose
unitária não ultrapasse 1 g. A maior parte do ganciclovir é eliminada por via renal através da excreção renal de droga não modificada e
secreção tubular ativa. Após administração oral de ganciclovir, o estado constante é alcançado dentro de 24 horas. O clearance renal, após
a administração oral, variou de 2,33 ± 0,86 mL/min/kg (n = 9) a 4,54 ± 1,39 mL/min/kg (n = 10). A meia-vida variou de 3,06 ± 0,78 hora
a 7,34 ± 1,46 (n = 2) após a administração oral.
Farmacocinética em situações clínicas especiais
Pacientes com disfunção renal
A farmacocinética, após a administração de ganciclovir, foi avaliada em 8 receptores de transplante de órgãos sólidos; a dose foi
modificada de acordo com o clearance de creatinina estimado.
Pacientes em hemodiálise
A hemodiálise reduz a concentração plasmática do ganciclovir em cerca de 50%, após administração oral (vide "Superdose"). Durante a
hemodiálise intermitente, o clearance estimado do ganciclovir variou de 42 a 92 mL/min, resultando em uma meia-vida de 3,3 a 4,5
horas.
Crianças
A farmacocinética do ganciclovir foi estudada em 27 neonatos com idade entre 2 - 49 dias com dose intravenosa de 4 mg/kg (n = 14) e 6
mg/kg (n = 13). A Cmáx média foi de 5,5 ± 6 mcg/mL e 7,0 ± 1,6 mcg/mL para os níveis mais baixos e mais altos de dose,
respectivamente. Os valores médios para o Vss (0,7 L/kg) e o clearance sistêmico (3,15 ± 0,47 mL/min/kg com 4 mg/kg e 3,55 ± 0,35
mL/min/kg com 6 mg/kg) foram comparáveis àqueles observados em adultos com função renal normal.
A farmacocinética do ganciclovir foi também avaliada em 10 crianças com função renal normal, idade de 9 meses a 12 anos. As
características farmacocinéticas do ganciclovir foram as mesmas após dose única ou múltipla (a cada 12 horas) de administração
intravenosa (5 mg/kg). A exposição medida pela AUC média nos dias 1 e 14 foi de 19,4 ± 7,1 e 24,1 ± 14,6 mcgh/mL, respectivamente e
os valores correspondentes de Cmáx foram 7,59 ± 3,21 mcg/mL (dia 1) e 8,31 ± 4,9 mcg/mL (dia 14). Os respectivos valores médios para
o clearance renal (0 - 12h) foram 3,49 ± 2,40 mL/min/kg no dia 1 e 3,49 ± 1,19 mL/min/kg no dia 14. Os valores médios correspondentes
para meia-vida foram 2,49 ± 0,57 h (dia 1) e 2,22 ±0,76 h (dia 14).
Idosos
Não existem dados disponíveis para adultos com idade acima de 65 anos.
Ganvirax®
(ganciclovir) é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao ganciclovir, valganciclovir ou qualquer outro
componente da fórmula.
Devido à semelhança entre a estrutura química do Ganvirax®
(ganciclovir), aciclovir e valaciclovir, uma reação de sensibilidade cruzada
entre estas drogas é possível.
Em estudos em animais o ganciclovir mostrou-se mutagênico, teratogênico e carcinogênico. Ganciclovir deve ser considerado, portanto,
um medicamento potencialmente teratogênico e carcinogênico em humanos com risco de causar defeitos de nascimento e câncer. É
provável que o ganciclovir cause inibição, temporária ou permanente, da espermatogênese (vide "Dados de segurança pré-clínicos",
"Gravidez e lactação" e "Reações adversas").
Leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, mielossupressão, anemia aplástica foram observadas em
pacientes tratados com ganciclovir.
A terapia com ganciclovir não deve ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos for inferior a 500 células/mcL ou a contagem de
plaquetas for inferior a 25.000 células/mcL ou hemoglobina menor que 8 g/dL (vide "Posologia e Modo de usar”, “Dosagens especiais" e
"Reações adversas").
É recomendado que as células sanguíneas e as plaquetas fossem monitoradas durante a terapia com ganciclovir. Em pacientes com
leucopenia grave, neutropenia, anemia e/ou trombocitopenia, é recomendado que o tratamento com fatores de crescimento
hematopoiético e/ou interrupção da dose seja considerado (vide "Posologia e Modo de usar”, “Dosagens especiais" e "Reações
adversas").
Em pacientes com alteração da função renal, ajustes na dose baseados no clearance de creatinina são necessários (vide "Posologia e
Modo de usar”, “Dosagens especiais" e "Farmacocinética em situações clínicas especiais").
Convulsões, sedação, tonturas, ataxia e/ou confusão podem ocorrer em pacientes recebendo ganciclovir. Se ocorrerem, tais efeitos
poderão alterar tarefas que necessitem de concentração incluindo habilidade para dirigir automóveis e operar máquinas.
Convulsões têm sido relatadas em pacientes tomando imipenem-cilastatina e ganciclovir. O ganciclovir não deve ser utilizado
concomitantemente com imipenem-cilastatina, a menos que os potenciais benefícios superem os riscos (vide "Interações
medicamentosas").
Zidovudina e ganciclovir podem, em uso isolado, causar neutropenia e anemia. Alguns pacientes podem não tolerar a terapia
concomitante com dose plena (vide "Interações medicamentosas").
Blau Farmacêutica S/A.
A concentração plasmática de didanosina pode aumentar durante o tratamento concomitante com o ganciclovir; portanto, os pacientes
devem ser cuidadosamente monitorados quanto a toxicidade da didanosina (vide "Interações medicamentosas").
O uso concomitante de outras drogas sabidamente mielossupressoras ou associadas com lesão renal e ganciclovir pode resultar em
toxicidade adicional (vide "Interações medicamentosas").
Gravidez e lactação
Estudos experimentais em animais têm mostrado toxicidade reprodutiva, com defeitos de nascimento ou outros efeitos no
desenvolvimento do embrião/feto, no curso da gestação ou no desenvolvimento peri ou pós-natal.
Como a teratogenicidade tem sido observada em estudos em animais, mulheres em idade fértil devem ser orientadas para a utilização de
algum método anticoncepcional efetivo durante o tratamento. Pacientes do sexo masculino devem ser orientados para a utilização de um
método anticoncepcional de barreira durante o tratamento, por pelo menos 90 dias após o término do tratamento com ganciclovir.
A segurança do ganciclovir para uso na gravidez não está estabelecida. O uso de ganciclovir deve ser evitado em mulheres grávidas, a
não ser que os benefícios para a mãe superem os potenciais de risco para o feto. O desenvolvimento peri e pós-natal do recém-nascido
não tem sido estudado com o valganciclovir ou com o ganciclovir, mas a possibilidade do ganciclovir ser excretado no leite materno não
pode ser descartada. Entretanto, a decisão entre a descontinuação da droga ou da amamentação, deve ser tomada levando-se em
consideração os potenciais benefícios do ganciclovir para a mãe.
Categoria de risco na gravidez: C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Idosos
Não existem dados disponíveis da farmacocinética do ganciclovir em pacientes idosos (idade acima de 65 anos).
Como pacientes idosos têm disfunção renal com frequência, ganciclovir deve ser administrado a pacientes idosos com especial
consideração pela sua condição renal (vide "Posologia, Dosagens especiais: pacientes com disfunção renal").
Crianças
A eficácia e segurança do ganciclovir em pacientes pediátricos não estão estabelecidas, incluindo o uso de Ganvirax®
(ganciclovir) para
tratamento de infecções congênitas ou neonatais por citomegalovírus (CMV). O uso do Ganvirax®
(ganciclovir) em crianças requer
extremo cuidado devido ao potencial carcinogênico a longo prazo e toxicidade na reprodução. Os benefícios do tratamento devem ser
considerados em relação aos riscos (vide "Farmacocinética em situações clínicas especiais").
Pacientes com insuficiência renal
Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.
Durante o tratamento com Ganvirax® (ganciclovir), o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e
A adesão do ganciclovir às proteínas plasmáticas é de apenas 1% a 2%, interações de drogas envolvendo reposição de sítios de adesão
não são esperadas.
Probenecida
A probenecida administrada conjuntamente com o ganciclovir por via oral resulta numa diminuição importante do clearance do
ganciclovir (20%) levando a um aumento estatisticamente significante na exposição (40%). Estas alterações resultam de uma interação
entre as drogas com uma competição pela excreção tubular renal. Assim os pacientes em uso de probenecida e ganciclovir devem ser
monitorados de perto quanto à toxicidade do ganciclovir.
Zidovudina
Quando a zidovudina foi administrada junto com o ganciclovir por via oral, houve um aumento pequeno, mas estatisticamente
significante da AUC da zidovudina. Houve também, tendência a uma diminuição na concentração do ganciclovir, embora não tenha sido
estatisticamente significante. Entretanto, a zidovudina assim como o ganciclovir podem causar neutropenia e anemia, alguns pacientes
podem não tolerar a terapia concomitante com doses plenas (vide "Advertências e Precauções").
Didanosina
A concentração plasmática da didanosina aumentou de forma importante quando administrado junto com o ganciclovir (tanto oral quanto
IV). Com doses de ganciclovir oral de 3 e 6 g/dia, observou-se um aumento da AUC da didanosina que variou de 84% a 124%, e da
mesma forma com doses IV de 5 e 10 mg/kg/dia, observou-se um aumento da AUC da didanosina que variou de 38% a 67%. Este
aumento não pode ser explicado pela competição pela excreção tubular renal, uma vez que há um aumento na dose de didanosina
excretada. Este aumento pode ser devido a um aumento da biodisponibilidade e/ou diminuição do metabolismo. Não há nenhum efeito
clinicamente significante na concentração do ganciclovir. Entretanto, devido ao aumento na concentração plasmática da didanosina na
presença do ganciclovir, os pacientes devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade da didanosina (ex. pancreatite) (vide
"Advertências e Precauções").
Imipenem-cilastatina
Convulsões têm sido relatadas em pacientes que receberam imipenem-cilastatina e ganciclovir. Essas drogas não devem ser utilizadas
concomitantemente a menos que os benefícios potenciais sobreponham-se aos riscos (vide "Advertências e Precauções").
Zalcitabina
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A zalcitabina aumentou a AUC0-8 do ganciclovir por via oral em 13%. Não houve nenhuma mudança estatisticamente significante em
outros parâmetros farmacocinéticos avaliados. Adicionalmente, não houve nenhuma mudança clinicamente relevante na farmacocinética
da zalcitabina na presença do ganciclovir oral, embora um pequeno aumento na taxa de eliminação constante tenha sido observado.
Estavudina
Nenhuma interação estatisticamente significante foi observada quando a estavudina e o ganciclovir foram administrados conjuntamente.
Trimetoprima
A trimetoprima diminuiu de forma estatisticamente significante o clearance renal do ganciclovir em 16,3% e isto estava associado com
uma diminuição estatisticamente significante na taxa de eliminação terminal, com correspondente aumento na meia-vida de 15%. No
entanto, estas alterações provavelmente não são clinicamente significantes, uma vez que a AUC0-8 e a Cmáx não foram alteradas. A única
mudança estatisticamente significante nos parâmetros farmacocinéticos da trimetoprima quando administrado juntamente com o
ganciclovir, foi um aumento na Cmín. Entretanto, isto provavelmente não é clinicamente significante e nenhum ajuste na dose é
recomendado.
Ciclosporina
Não há evidências de que a administração do ganciclovir afete a farmacocinética da ciclosporina baseado numa comparação das
concentrações de vale da ciclosporina. Entretanto, houve alguma evidência de aumento nos valores máximos de creatinina sérica após o
início da terapia com ganciclovir.
Micofenolato de mofetila
Baseado nos resultados de estudos com a administração de micofenolato de mofetila (MMF) e ganciclovir IV e dos efeitos conhecidos da
lesão renal na farmacocinética do MMF e do ganciclovir, podemos antecipar que a co-administração destas duas drogas (as quais tem o
potencial para competir pela excreção tubular renal) resultará num aumento das concentrações do ácido micofenólico (MPAG) e do
ganciclovir. Nenhuma alteração substancial na farmacocinética do ácido micofenólico é prevista e nenhum ajuste na dose do MMF é
necessária. Em pacientes com lesão renal nos quais o MMF e o ganciclovir são co-administrados, a dose recomendada do ganciclovir
deve ser estabelecida de acordo com as dosagens especiais e os pacientes monitorados cuidadosamente.
Outras potenciais interações medicamentosas
A toxicidade deve ser considerada quando o ganciclovir é co-administrado com outras drogas mielossupressoras ou associadas com lesão
renal (tais como dapsona, pentamidina, fluocitosina, vincristina, vimblastina, adriamicina, anfotericina B, análogos nucleosídicos e
hidroxiureia). Entretanto, estas drogas devem ser consideradas para uso concomitante quando os potenciais benefícios superam os riscos
(vide "Advertências e Precauções").
Cuidados de conservação
Este medicamento deve ser armazenado em temperatura ambiente entre 15°C e 30°C.
Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas
Ganvirax® (ganciclovir) é constituído por cápsula gelatinosa dura, com o corpo da cápsula na cor branca e a tampa da cápsula na cor
azul, contendo um pó branco em seu interior.
Ganvirax® (ganciclovir) não possui características organolépticas marcantes.
Antes de usar observe o aspecto do medicamento
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Ganvirax® (ganciclovir) deve ser administrado por via oral.
Ganvirax® (ganciclovir) deve ser ingerido junto com a alimentação.
Consulte seu médico antes de tomar outros medicamentos.
Como o Ganvirax®
(ganciclovir) é considerado um medicamento potencialmente teratogênico e carcinogênico em humanos, precauções
devem ser tomadas na manipulação de cápsulas quebradas (vide "Advertências e Precauções"). Evite inalação ou contato direto com o pó
contido nas cápsulas de Ganvirax®
(ganciclovir).
Posologia para pacientes com retinite por citomegalovírus (CMV) estável
A dose usual para pacientes com retinite por citomegalovírus (CMV) estável, após a terapia de indução, como dose de manutenção,
administrada por via oral é de 1000 mg (4 cápsulas), 3 vezes ao dia, junto com a alimentação.
Alternativamente, o regime de 500 mg (2 cápsulas), 6 vezes ao dia, pode ser usado.
Posologia para prevenção da doença por citomegalovírus (CMV)
A dose recomendada é de 1000 mg (4 cápsulas), 3 vezes ao dia, junto com a alimentação.
Dosagens especiais
Pacientes com disfunção renal
A dose do Ganvirax®
(ganciclovir) deve ser modificada como mostrado na tabela abaixo:
Blau Farmacêutica S/A.
Clearance de creatinina Dose
≥ 70 mL/min 1000 mg 3x/dia ou 500 mg 6x/dia
50-69 mL/min 1500 mg/dia ou 500 mg 3x/dia
24-49 mL/min 1000 mg/dia ou 500 mg 2x/dia
10-24 mL/min 500 mg/dia
< 10 mL/min 500 mg 3x/semana, depois da hemodiálise
Como as modificações de dosagem são recomendadas em pacientes com disfunção renal, a creatinina sérica ou o clearance de creatinina
deve ser monitorado cuidadosamente.
Pacientes com leucopenia, leucopenia grave, anemia e trombocitopenia
Leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, mielossupressão e anemia aplástica são observados em pacientes tratados com
ganciclovir. A terapia com ganciclovir oral não deve ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos for menor que 500 células/mcL ou
contagem de plaqueta menor que 25000/mcL ou hemoglobina menor que 8 g/dL.
Idosos
Como pacientes idosos têm disfunção renal com frequência, ganciclovir deve ser administrado neste grupo de pacientes com especial
atenção em sua condição renal (vide "Dosagens especiais: pacientes com disfunção renal").
Crianças
A eficácia e segurança do ganciclovir em pacientes pediátricos não está estabelecida, incluindo o uso de ganciclovir para tratamento de
infecções congênitas ou neonatais por citomegalovírus (CMV). O uso do ganciclovir em crianças requer extremo cuidado devido ao
potencial carcinogênico a longo prazo e toxicidade reprodutiva. Os benefícios do tratamento devem ser considerados em relação aos
riscos (vide "Farmacocinética em situações clínicas especiais").
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Experiência dos estudos clínicos
Experiência com ganciclovir oral
Pacientes HIV-positivo
A segurança do ganciclovir em pacientes aidéticos foi avaliada em vários estudos clínicos. As informações sobre a segurança do uso do
ganciclovir (3 g/dia) para o tratamento de doença citomegálica em pacientes HIV-positivo em seis estudos clínicos estão expostas abaixo,
em comparação com um grupo controle. Eventos adversos, que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes que tomaram ganciclovir oral
nestes estudos, estão sumarizados na tabela 1.
Tabela 1. Eventos adversos, que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes que tomaram ganciclovir oral
Sistemas Eventos adversos ganciclovir oral n = 536 Controle n = 119
Sistema linfático e hematológico
Neutropenia 22,6% 11,8%
Anemia 17,2% 16,8%
Trombocitopenia 6,9% 5,0%
Leucopenia 3,4% 0,8%
Sistema gastrintestinal
Diarreia 31,2% 24,4%
Náusea 24,6% 21,8%
Vômitos 12,9% 12,6%
Dor abdominal 9,5% 7,6%
Flatulência 3,5% 1,7%
Candidíase esofágica 2,6% 1,7%
Disfagia 2,2% 1,7%
Incontinência fecal 2,4% 1,7%
Sistêmicos
Candidíase 6,2% 4,2%
Anorexia 5,8% -
Mycobacterium avium complex 5,0% 4,2%
Blau Farmacêutica S/A.
Mal estar 2,6% 0,8%
Astenia 2,4% 0,8%
Toxoplasmose 3,5% -
Sistema nervoso central e periférico
Confusão 4,7% 2,5%
Hipoestesia 2,1% 1,7%
Pele e anexos
Prurido 4,7% 2,5%
Sistema respiratório
Pneumonia por Pneumocystis carinii 6,3% 2,5%
Tosse produtiva 3,5% 2,5%
Infecção do trato respiratório superior 2,4% 0,8%
Congestão nasal 3,7% 2,5%
Infecção do trato respiratório inferior 2,2% 1,7%
Sentidos especiais
Perversão do apetite 2,1% -
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Aumento da fosfatase alcalina 4,5% 4,2%
Aumento da creatinina sérica 2,1% 1,7%
Sistema urogenital
Diminuição do clearance de creatinina renal 2,4% -
A segurança do ganciclovir (3 g/dia) foi avaliada em um estudo randomizado, duplo cego para a prevenção da doença citomegálica em
mais de 700 pacientes HIV-positivo. Os eventos adversos que ocorreram em 5% ou mais dos pacientes estão listados na tabela 2.
Tabela 2. Porcentagem de pacientes com eventos adversos que ocorreram em 5% ou mais dos pacientes que receberam
ganciclovir oral
Sistemas Eventos adversos ganciclovir oral n = 478 Placebo n = 234
Leucopenia 16,5% 8,5%
Anemia 8,8% 6,8%
Linfoadenopatia 5,9% 5,1%
Diarreia 47,7% 41,9%
Vômitos 14,2% 10,7%
Dispepsia 6,9% 6,4%
Febre 34,5% 32,5%
Anorexia 18,8% 16,2%
Dor 12,8% 9,4%
Infecção 7,7% 4,3%
Calafrios 6,5% 4,3%
Neuropatia periférica 20,9% 15,4%
Insônia 10,7% 9,4%
Ansiedade 5,9% 3,8%
Aumento da sudorese 14,4% 11,5%
Prurido 9,6% 8,5%
Infecção de pele 6,1% 3,8%
Sinusite 17,6% 17,1%
Dispneia 15,7% 14,1%
Rinite 8,6% 7,7%
Faringite 5,2% 3,0%
Conjuntivite 5,0% 4,3%
Diminuição do peso 16,1% 13,7%
Alterações laboratoriais observadas em pacientes HIV-positivo
As alterações laboratoriais relatadas em 3 estudos clínicos em pacientes HIV-positivo usando ganciclovir por via oral como tratamento de
manutenção para a retinite por citomegalovírus (CMV) estão listadas abaixo. Trezentos e vinte e seis pacientes foram elegíveis para a
análise das alterações laboratoriais.
Tabela 3. Alterações laboratoriais em pacientes tratados com ganciclovir por via oral
Alterações laboratoriais (n = 326)
Neutropenia (ANC/mm3
)
< 500 18,4%
500 - < 750 16,6%
750 - < 1000 19,1%
Anemia (hemoglobina g/dL)
< 6,5 1,6%
6,5 - < 8,0 10,0%
8,0 - < 9,5 24,7%
Trombocitopenia (plaquetas/mm3
< 25000 1,3%
25000 - < 50000 8,1%
50000 - < 100000 20,0%
Creatinina sérica (mg/dL)
> 2,5 0,9%
> 1,5 – 2,5 12,2%
Pacientes transplantados
Vários estudos avaliaram o ganciclovir para o tratamento ou prevenção da doença por citomegalovírus (CMV) em pacientes
transplantados. Os dados da segurança de um estudo randomizado e controlado de ganciclovir (3 g/dia/via oral) para a prevenção da
doença por citomegalovírus em receptores de transplante hepático são mostrados abaixo. Eventos adversos clínicos que ocorreram em
mais de 5% dos pacientes estão sumarizados na tabela 4.
Tabela 4. Porcentagem de pacientes com eventos adversos que ocorreram em mais de 5% dos pacientes tratados com ganciclovir
por via oral
Pacientes receptores de transplante hepático (AV 040)
Sistemas Eventos adversos ganciclovir oral n = 150 Placebo n = 154
Anemia 20,7% 18,2%
Leucopenia 16,0% 12,3%
Leucocitose 15,3% 9,1%
Dor 32,0% 30,5%
Cefaleia 34,7% 26,6%
Lombalgia 30,0% 25,3%
Ascite 23,3% 15,6%
Astenia 12,0% 9,1%
Distensão abdominal 6,0% 3,2%
Hemorragia 7,3% 1,9%
Peritonite 5,3% 1,9%
Diarreia 30,0% 28,6%
Náusea 22,0% 17,5%
Constipação 22,0% 16,2%
Vômitos 14,0% 12,3%
Dispepsia 10,0% 7,8%
Colangite 6,7% 4,5%
Edema periférico 22,7% 20,8%
Alterações da função hepática 28,0% 26,0%
Hiponatremia 9,3% 6,5%
Diminuição do magnésio sérico 8,7% 6,5%
Diabetes mellitus 8,0% 3,2%
Hipoproteinemia 5,3% 2,6%
Sistema nervoso central
Tremor 22,7% 14,3%
Parestesia 11,3% 9,7%
Depressão 10,0% 6,5%
Ansiedade 8,0% 7,8%
Confusão 9,3% 3,9%
Vertigem 6,0% 3,9%
Derrame pleural 18,0% 16,2%
Dispneia 12,7% 10,4%
Infecção do trato respiratório superior 10,0% 4,5%
Sistema cardiovascular
Vasodilatação 6,0% 3,2%
Taquicardia 5,3% 2,6%
Diminuição da função renal 17,3% 12,3%
Insuficiência renal aguda 10,0% 5,2%
Insuficiência renal 8,0% 3,2%
Ambliopia 6,7% 2,6%
Sistema hepático
Icterícia colestática 12,0% 10,4%
Outros eventos adversos
Eventos adversos importantes não citados anteriormente são listados abaixo.
Anemia aplástica, mielossupressão, esplenomegalia, eosinofilia.
Eructação, esofagite, incontinência fecal, gastrite, distúrbios gastrintestinais, hemorragia gastrintestinal, ulceração bucal, pancreatite,
alterações na língua.
Infecções
Alterações relacionadas com a mielossupressão e comprometimento do sistema imune, tais como, infecções sistêmicas ou locais e sepse.
Complicações hemorrágicas
Sangramento com risco potencial para a vida do paciente associado com a trombocitopenia.
Caquexia, desidratação, fadiga; mal estar geral, reação de fotossensibilidade.
Reações no local da injeção
Trombose, abscesso, dor, edema, hemorragia.
Agitação, convulsão, alucinação, desordens psíquicas, sonhos e pensamentos anormais, amnésia, ataxia, boca seca, distúrbios emocionais,
nervosismo, euforia, síndrome hipercinética, hipertonia, diminuição da libido, contrações mioclônicas, sonolência, coma.
Hepatite, icterícia.
Acne, alopecia, dermatite, pele seca, herpes simples, urticária.
Cegueira, surdez, dor de ouvido, dor ocular, descolamento de retina, zumbido, visão anormal, alterações do humor vítreo.
Arritmia (incluindo arritmia ventricular), enxaqueca, tromboflebite profunda, hipertensão, hipotensão.
Edema, hipopotassemia, hipocalcemia, aumento da creatininofosfoquinase e da desidrogenase láctica, hiperglicemia.
Impotência e aumento da frequência urinária, hematúria.
Sistema músculo-esquelético
Síndrome miastênica, dor musculesquelética.
Experiência após o lançamento
Eventos adversos de relato espontâneo após o lançamento de ganciclovir oral em pacientes HIV-positivo ou outros pacientes
imunodeprimidos como os receptores de transplante, os quais não foram mencionados anteriormente e cuja relação causal não pode ser
excluída, estão citados abaixo:
- Anafilaxia;
- Diminuição da fertilidade em homens;
- Outros eventos adversos relatados após o lançamento de ganciclovir são os mesmos daqueles vistos nos estudos clínicos.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.