Bula do Hepsera produzido pelo laboratorio Glaxosmithkline Brasil Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Hepsera
®
Modelo de texto de bula – Profissionais de Saúde
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Hepsera®
adefovir dipivoxila
APRESENTAÇÃO
é apresentado na forma de comprimidos para uso oral, que contêm 10 mg de adefovir dipivoxila, em embalagens com 30 unidades.
USO ORAL.
USO ADULTO (A PARTIR DE 18 ANOS).
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido contém:
adefovir dipivoxila ............................... 10,0 mg
Excipientes*......................................... q.s.p. 1 comprimido
Excipientes: amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, lactose, talco, estearato de magnésio
* Não contém glúten.
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Hepsera®
é indicado para o tratamento de hepatite B crônica em adultos com evidências de replicação viral do HBV.
Reduções da replicação viral e melhora da função hepática também foram demonstradas em estudos de suporte feitos com número limitado de pacientes
com hepatite B crônica que apresentavam evidências genotípicas de resistência à lamivudina, incluindo-se pacientes com doença hepática compensada ou
descompensada e ainda pacientes coinfectados com o HIV.
No que se refere ao parâmetro de eficácia primária, adefovir dipivoxila 10 mg demonstrou melhora histológica estatisticamente significativa em
comparação com placebo. Os pacientes tratados com esse medicamento tiveram reduções de necroinflamações e fibrose em relação a placebo entre a
biópsia pré-tratamento e a da semana 48. A terapia com adefovir dipivoxila associou-se com melhora histológica em todos os subgrupos demográficos e de
estado pré-tratamento da doença.
Os níveis séricos de DNA do HBV foram rápida e significativamente reduzidos em pacientes tratados com adefovir dipivoxila 10 mg em comparação com
os que receberam placebo, conforme determinado pela alteração mediana, em relação aos valores basais e na proporção de pacientes com DNA do HBV
<400 cópias/ml na semana 48.
Além do benefício antiviral direto, os pacientes tratados com a dose de 10 mg tiveram reduções estatisticamente significativas dos níveis de ALT (alanina
aminotransferase), e uma proporção mais alta deles atingiu a normalização de ALT em comparação com os que receberam placebo.
Entre os pacientes HBeAg positivos, uma proporção significativamente mais alta dos que receberam tratamento com adefovir dipivoxila 10 mg, em
comparação com placebo, atingiu soroconversão de HBeAg e perda de HBeAg.
Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O adefovir dipivoxila é uma pré-droga oral do adefovir, um análogo fosfonato nucleotídeo acíclico do monofosfato de adenosina ativamente transportado
para as células dos mamíferos, onde é convertido por enzimas receptoras difosfato de adefovir. Essa substância inibe as polimerases virais que competem
pela ligação direta com o substrato natural (trifosfato de desoxiadenosina) e, após incorporação ao DNA viral, causa a eliminação da cadeia de DNA. O
difosfato de adefovir inibe seletivamente as polimerases do DNA do vírus da hepatite B (HBV) em concentrações 12, 700 e 10 vezes mais baixas do que as
necessárias para inibir as polimerases do DNA humano α, β e γ respectivamente. O difosfato de adefovir tem meia-vida intracelular de 12 a 36 horas em
linfócitos ativados e em repouso.
Efeitos farmacodinâmicos
O adefovir é ativo contra hepadnavírus in vitro que abrangem todas as formas comuns do HBV resistentes à lamivudina (L528M, M5521, M552V,
L528M/M552V), as mutações associadas ao fanciclovir (V521L, P525L, L528M, TS32S ou V555I) e as mutações de escape da imunoglobulina B (T476N
e W501Q) e em modelos animais in vivo do HBV.
Demonstrou-se que 2 mutações (rtN236T e rtA181V) no domínio da transcriptase reversa do HBV estão associadas à resistência a adefovir.
In vitro, a mutação rtN236T reduz de 4 a 14 vezes a suscetibilidade a adefovir, enquanto com a mutação TTA181V a diminuição é de 2,5 a 4,2 vezes.
In vitro, a mutação rtN236T reduz de 2 a 3 vezes a suscetibilidade à lamivudina, ao passo que com a mutação rtA181V a diminuição é de 1 a 14 vezes.
A resistência a adefovir pode resultar em rebote de carga viral, que por sua vez pode ocasionar exacerbação da hepatite B e, em um cenário de função
hepática diminuída, levar à descompensação hepática, com possíveis consequências fatais.
Para reduzir o risco de resistência em pacientes que não respondem à lamivudina, deve-se utilizar o adefovir dipivoxila em associação com a lamivudina, e
não como monoterapia.
Visando reduzir o risco de resistência em pacientes que recebem adefovir dipivoxila como monoterapia, deve-se considerar a modificação do tratamento se
os níveis séricos de DNA do HBV permanecerem acima de 1.000 cópias/ml.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
A biodisponibilidade oral de adefovir na dose de 10 mg de adefovir dipivoxila é de 59%. Após administração oral de dose única de 10 mg de adefovir
dipivoxila a pacientes com hepatite B crônica, o pico da concentração (Cmáx) sérica mediana (variação) foi atingida após 1,75 hora (variação 0,58-4,0
horas). Os valores medianos de Cmáx e ASC0-∞ foram, respectivamente, de 16,70 (9,66-30,56) ng/ml e 204,40 (109,75-356,05) ng.h/ml. A coadministração
de 10 mg de adefovir dipivoxila com alimentos não afetou a exposição sistêmica ao adefovir.
Distribuição
Estudos pré-clínicos mostram que, após a administração oral do adefovir dipivoxila, o adefovir é distribuído para a maioria dos tecidos, com as
concentrações mais altas ocorrendo nos rins, fígado e tecidos intestinais. A ligação in vitro de adefovir ao plasma humano ou às proteínas séricas humanas
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é ≤4% em concentrações da droga de 0,1 a 25 µg/ml. O volume de distribuição no estado de equilíbrio após administração intravenosa de 1,0 mg/kg/dia é
de 392 ± 75 ml/kg e na dose de 3,0 mg/kg/dia é de 352 ± 9 ml/kg.
Metabolismo
Após administração oral, adefovir dipivoxila é rapidamente convertido em adefovir. Em concentrações substancialmente mais altas (>4.000 vezes) do que
as observadas in vivo, o adefovir não inibiu quaisquer das seguintes isoformas de CYP450: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Não é
substrato dessas enzimas. Com base nos resultados desses experimentos in vitro e da via de eliminação conhecida do adefovir, é baixo o potencial de
interações mediadas por CYP450 que envolvam esse medicamento com outros produtos medicinais.
Eliminação
O adefovir é eliminado por via renal, por uma combinação entre filtração glomerular e secreção tubular ativa. Após a administração repetida de 10 mg de
adefovir dipivoxila, 45% da dose são recuperados como adefovir na urina durante 24 horas. As concentrações plasmáticas de adefovir diminuíram de
maneira biexponencial, e a meia-vida de eliminação terminal mediana foi de 7,22 horas (4,72-10,70 horas).
Quanto à linearidade/não-linearidade, a farmacocinética de adefovir é proporcional à dose, ao longo de uma faixa de doses de adefovir dipivoxila de 10 a
60 mg, e não é influenciada pela administração repetida.
Populações especiais de pacientes
Sexo: a farmacocinética de adefovir foi similar em pacientes de ambos os sexos.
Idosos: não se conduziram estudos farmacocinéticos em idosos.
Crianças: não se conduziram estudos farmacocinéticos em crianças.
Etnia: os dados disponíveis não parecem indicar nenhuma diferença de farmacocinética relacionada à raça.
Insuficiência renal: em pacientes com disfunção renal moderada ou grave, ou com doença renal em estágio terminal (ESRD) que necessitam de diálise, os
valores de Cmáx, ASC0-∞ e t1/2 de adefovir foram maiores. Recomenda-se que o intervalo de administração de adefovir dipivoxila 10 mg seja modificado em
pacientes com clearance de creatinina <50 ml/min ou em pacientes que já têm ESRD e que requerem diálise (ver Posologia e Modo de Usar).
A média (+SD) dos parâmetros farmacocinéticos de adefovir baseou-se na administração de 1 dose de Hepsera®
10 mg a pacientes com vários níveis de
insuficiência renal, como descrito na tabela abaixo.
Grupo de função renal Sem disfunção Leve Moderada Grave
Clearance de
creatinina (ml/min)
basal
>80 (n = 7) 50-80 (n = 8) 30-49 (n = 7) 10-29 (n = 10)
Cmáx (ng/ml) 17,8 + 3,22 22,4 + 4,04 28,5 + 8,57 51,6 + 10,3
ASC0-∞
(ng.h/ml)
201 + 40,8 266 + 55,7 455 + 176 1.240 + 629
CL/F (ml/min) 469 + 99,0 356 + 85,6 237 + 118 91,7 + 51,3
CL renal
(ml/min)
231 + 48,9 148 + 39,3 83,9 + 27,5 37,0 + 18,4
Uma sessão de 4 horas de hemodiálise remove aproximadamente 35% da dose de adefovir. O efeito da diálise peritoneal na remoção de adefovir não foi
avaliado.
Insuficiência hepática: as propriedades farmacocinéticas foram similares em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, em comparação
com voluntários sadios (ver Posologia e Modo de Usar).
Dados clínicos
Surgimento de cepas de HBV resistentes ao adefovir durante os estudos clínicos
Resistência observada em monoterapia
Em um estudo de Fase III controlado com placebo, análises genotípicas e fenotípicas foram realizadas em HBVs isolados de 271 pacientes HBeAg-
positivos ou suspeitos de mutação pré-core, tratados com 10 mg de Hepsera®
por 48 semanas. Não se identificaram mutações da HBV DNA polimerase
associadas à resistência ao adefovir em pacientes em que a genotipagem do HBV foi realizada no início do tratamento e na semana 48.
Em pacientes HBeAg-negativos, a probabilidade acumulada de mutações de resistência associadas ao adefovir foi de 3%, 11%, 18% e 29% em 96, 144,
192 e 240 semanas de uso da droga, respectivamente.
Em pacientes HBeAg-positivos, a incidência de mutações de resistência associadas ao adefovir foi de 3%, 17% e 20% após exposição com duração média
de 135, 189 e 235 semanas, respectivamente.
Resistência em estudos em que Hepsera®
foi adicionado à lamivudina em pacientes resistentes à lamivudina
Em um estudo aberto, pré e pós-transplante de fígado com evidência clínica de HBV resistente à lamivudina, nenhuma mutação de resistência associada ao
adefovir foi observada na semana 48.
Após 3 anos de uso, nenhum paciente em tratamento com Hepsera®
e lamivudina desenvolveu resistência a Hepsera®
. Entretanto, 4 pacientes que
descontinuaram o tratamento com lamivudina desenvolveram mutação rtN236T enquanto recebiam Hepsera®
em monoterapia, e em todos eles o HBV
voltou a ser detectado.
O adefovir dipivoxila é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a adefovir, adefovir dipivoxila ou qualquer um dos excipientes de
Hepsera®
comprimidos.
A segurança e a eficácia em crianças e adolescentes (menores de 18 anos) e pacientes acima de 65 anos não foram estabelecidas.
Os pacientes devem ser informados de que o tratamento com adefovir dipivoxila não comprovou reduzir o risco de transmissão do vírus da hepatite B para
outras pessoas e, portanto, eles devem tomar as precauções necessárias para evitar a transmissão.
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.
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Doses mais altas do que as recomendadas não podem ser administradas.
O ácido piválico, um produto do metabolismo in vivo de adefovir dipivoxila para adefovir, conjuga-se com carnitina, com posterior excreção renal.
Portanto, adefovir dipivoxila deve ser administrado com cautela a pacientes com deficiência (congênita) conhecida de carnitina. A significância clínica da
ligação com a carnitina é desconhecida. Não há dados sobre a administração simultânea de adefovir dipivoxila com agentes que possam reduzir os níveis
de carnitina, tais como ácido valproico ou outros compostos que liberam ácido piválico. Em estudos clínicos com adefovir dipivoxila na dose diária de 10
mg para o tratamento de pacientes com infecção crônica por HBV, as alterações dos níveis séricos de carnitina foram similares entre pacientes tratados
com adefovir dipivoxila e placebo. Portanto, os pacientes não precisam de suplementação de L-carnitina ou monitoramento dos níveis séricos de carnitina
quando tratados com adefovir dipivoxila 10 mg ao dia.
Função renal
O tratamento com adefovir dipivoxila 10 mg pode resultar em insuficiência renal. Embora essa possibilidade seja pequena em termos de risco global em
pacientes com função renal normal, ganha especial importância em pacientes com risco de disfunção renal, naqueles em que essa disfunção é subjacente e
em indivíduos em tratamento com drogas que possam afetar a função renal. É recomendado que o clearance de creatinina seja calculado em todos os
pacientes antes do início do tratamento com Hepsera.
É importante monitorar a função renal de todos os pacientes durante o tratamento com adefovir dipivoxila, particularmente aqueles com doença
preexistente ou sob risco de insuficiência renal.
Naqueles que correm risco de disfunção renal ou têm histórico da doença, recomenda-se o monitoramento de rotina para detecção de alterações tanto nos
níveis de creatinina sérica quanto nos de fosfato sérico.
Como adefovir é eliminado por excreção renal, deve-se ajustar a dose em pacientes com clearance de creatinina <50 ml/min (ver Posologia e Modo de
Usar). Indivíduos com doença renal em estágio terminal tratados com outras formas de diálise que não a hemodiálise (por exemplo a diálise peritoneal
ambulatorial) não foram estudados.
Elevações dos níveis de creatinina sérica e/ou reduções dos níveis de fosfato sérico foram observadas em estudos clínicos quando adefovir dipivoxila foi
administrado em doses 3 a 12 vezes mais altas do que a dose recomendada, de 10 mg, para o tratamento de hepatite B crônica.
Em pacientes no período pós-transplante de fígado, observaram-se alterações – geralmente leves – dos níveis de creatinina sérica. Esses pacientes
apresentavam múltiplos fatores de risco e alterações da função renal (ver o item Reações Adversas).
O adefovir dipivoxila não foi avaliado em pacientes em tratamento com produtos medicinais nefrotóxicos ou produtos medicinais que são segregados pelo
mesmo transportador renal, o transportador de ânion orgânico 1 humano (hOAT1).
Deve-se ter cautela na administração de adefovir dipivoxila 10 mg com produtos medicinais eliminados por secreção tubular ativa. A coadministração,
pode levar a um aumento das concentrações séricas de adefovir ou do outro produto medicinal, devido à competição por esta via de eliminação (ver
Interações Medicamentosas).
Função hepática
Os pacientes com doença hepática avançada ou cirrose devem ser rigorosamente monitorados no início do tratamento.
Após descontinuação do uso do medicamento, deve-se fazer um monitoramento rigoroso por vários meses, porque ocorreram exacerbações da hepatite
após a suspensão de adefovir dipivoxila 10 mg. Essas exacerbações foram observadas na ausência de soroconversão do antígeno HBe (HBeAg) e
apresentaram-se como elevações de ALT e aumentos dos níveis séricos do HBV DNA. As elevações dos níveis séricos de ALT em pacientes com função
hepática compensada tratados com adefovir dipivoxila 10 mg não foram acompanhadas de alterações clínicas ou laboratoriais sugestivas de
descompensação hepática. A maioria das reações pareceu ser autolimitada. Há relatos de que pacientes com doença hepática avançada ou cirrose
apresentam maior risco de descompensação hepática e exacerbação grave de hepatite, o que inclui fatalidades.
Há relatos de ocorrência de acidose láctica (na ausência de hipoxemia), algumas vezes fatal, normalmente associada a hepatomegalia grave e esteatose
hepática, com o uso de análogos nucleosídeos. O tratamento com esses análogos deve ser descontinuado quando os níveis de aminotransferase se elevarem
rapidamente ou ocorrer hepatomegalia progressiva ou acidose láctica metabólica de etiologia desconhecida. Deve-se ter cuidado quando análogos
nucleosídeos forem prescritos a qualquer paciente (particularmente mulheres obesas) com hepatomegalia ou outro fator de risco de doenças hepáticas.
Esses pacientes devem ser monitorados cuidadosamente.
Co-infecção com HIV
O tratamento com adefovir dipivoxila 10 mg não se mostrou eficaz contra a replicação do vírus HIV. Pacientes coinfectados por HIV devem ter seus níveis
de HIV RNA controlados (<400 cópias/ml) com terapia antirretroviral efetiva antes do uso de adefovir dipivoxila 10 mg para a infecção pelo vírus da
hepatite B.
Nos coinfectados que não necessitam de tratamento antiviral, há o risco de mutação do HIV com o uso de adefovir individualmente para tratamento de
hepatite B crônica.
Hepsera não deve administrado concomitantemente com tenofovir ou com outros medicamentos que contenham tenofovir, incluindo o Truvada.
Fertilidade
Estudos em animais não demonstraram nenhum efeito sobre a fertilidade em machos ou fêmeas.
Gravidez
Não há dados adequados sobre o uso de adefovir dipivoxila em mulheres grávidas.
Estudos em animais com adefovir administrado por via intravenosa demonstraram toxicidade reprodutiva. Estudos em animais com Hepsera®
por via oral
não indicaram efeitos teratogênicos e de toxicidade fetal.
Hepsera®
só deve ser usado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Não há dados a respeito do efeito de adefovir dipivoxila na transmissão do HBV da mãe para o bebê. Portanto, deve-se seguir os procedimentos padrão
recomendados para imunização de bebêsde forma a prevenir a transmissão neonatal desse vírus.
Considerando-se que os riscos potenciais para os fetos em desenvolvimento são desconhecidos, as mulheres em idade fértil tratadas com adefovir
dipivoxila têm de usar métodos eficazes de contracepção.
Categoria C de risco de uso na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação
Não se sabe se adefovir é eliminado no leite humano. As mães devem ser instruídas a não amamentar se estiverem tomando Hepsera®
comprimidos.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não houve estudos para investigar o efeito de Hepsera®
sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Com base nos dados farmacológicos
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O adefovir é eliminado por via renal, por uma combinação de filtração glomerular com secreção tubular ativa (ver Propriedades Farmacodinâmicas). Com
exceção de ibuprofeno, lamivudina, paracetamol, sulfametoxazol/trimetoprima e tenofovir DF, não foi avaliado o efeito da coadministração de 10 mg de
Hepsera®
com medicamentos que são excretados pelos rins e outras drogas conhecidas por afetar a função renal.
A administração de 10 mg de Hepsera®
com outros produtos medicinais que são eliminados por secreção tubular ou alteram a secreção tubular pode
aumentar as concentrações séricas de adefovir ou do produto medicinal coadministrado (ver Advertências e Precauções).
O adefovir não altera a farmacocinética de sulfametoxazol/trimetropima, paracetamol, ibuprofeno e lamivudina.
A administração concomitante de 10 mg de Hepsera®
com 800 mg de ibuprofeno 3 vezes ao dia resultou no aumento de 23% na ASC0-∞ e de 33% na Cmáx
de adefovir. Tais aumentos são causados mais pela maior biodisponibilidade do que pela redução do clearance renal do adefovir.
Com base nos resultados de experimentos in vitro e na via de eliminação conhecida de adefovir, é baixo o potencial de interações mediadas por CYP450
envolvendo adefovir com outros produtos medicinais.
A coadministração de 10 mg de Hepsera®
com 100 mg de lamivudina não alterou o perfil farmacocinético desses produtos medicinais.
Cuidados de conservação
Os comprimidos de Hepsera®
têm prazo de validade de 24 meses, a contar da data da fabricação, quando armazenados em sua embalagem original e em
temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto físico/características organolépticas
são redondos, de cor branca a amarelada, com as faces planas e a borda chanfrada.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Deve-se ingerir 1 comprimido de Hepsera®
10 mg 1 vez ao dia (a cada 24 horas) com um copo de água. Pode ser ingerido com ou sem alimentos. A
duração ideal do tratamento ainda é desconhecida.
Adultos (18-65 anos)
A dose recomendada de adefovir dipivoxila é 10 mg (1 comprimido) 1 vez ao dia; a administração deve ser feita por via oral, com ou sem alimentos.
Obteve-se a indicação principalmente com base em estudos clínicos com duração de 48 semanas. O tempo ideal de tratamento é desconhecido.
A relação entre a resposta ao tratamento e os resultados de longo prazo, como no carcinoma hepatocelular e na cirrose descompensada, é desconhecida.
Crianças e adolescentes ( < 18 anos)
A segurança e a eficácia de adefovir dipivoxila em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas.
Idosos ( > 65 anos)
A segurança e a eficácia de adefovir dipivoxila em pacientes com mais de 65 anos de idade não foram estabelecidas. Deve-se tomar cuidado ao prescrever
Hepsera®
para pacientes idosos, já que neles a frequência de disfunção renal e cardíaca é maior e há aumento de comorbidades e do uso de outros
medicamentos.
Insuficiência renal
O adefovir é excretado pelos rins. Portanto, devem ser feitos ajustes do intervalo de administração em pacientes com disfunção renal. Nenhum ajuste do
intervalo de administração é necessário em indivíduos com clearance de creatinina ≥50 ml/min. Já em pacientes valores <50 ml/min há necessidade de
ajustes, conforme detalhado na Tabela abaixo. Não se deve exceder a frequência de administração recomendada de acordo com a função renal (ver os itens
Advertências e Precauções e Propriedades Farmacocinéticas). Embora pacientes com insuficiência renal tenham sido incluídos em um estudo
farmacocinético, a segurança e a eficácia dos intervalos de dose recomendados não foram avaliadas clinicamente. Portanto, nesses casos a resposta clínica
ao tratamento deve ser monitorada com cuidado. Pacientes com clearance de creatinina abaixo de 10 ml/min não foram estudados.
Recomendação de dose em pacientes com insuficiência renal.
Clearance de creatinina (ml/min) Pacientes submetidos à hemodiálise
30-49 10-29
Dose recomendada e
intervalo de
administração
10 mg a cada 48
horas
10 mg a cada 72
10 mg a cada 7 dias após a diálise
* Recomendação de administração obtida em estudo no qual a diálise de alto fluxo foi conduzida 3
vezes por semana.
Insuficiência hepática
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática (ver o item Propriedades Farmacocinéticas).
Descontinuação do tratamento em pacientes com Hepatite B crônica
O tratamento com Hepsera deve ser descontinuado caso haja perda de HBsAg ou soroconversão de HBsAg, uma vez que a duração ótima do tratamento é
desconhecida.
De acordo com a frequência, essas reações são definidas como muito comuns (>1/10), comuns (>1/100 e <1/10) ou incomuns (>1/1.000 e <1/100).
Dados de estudos clínicos
Adultos com doença hepática compensada
A avaliação das reações adversas baseia-se em 2 estudos, nos quais 522 pacientes com hepatite B crônica e doença hepática compensada receberam
tratamento duplo-cego com adefovir dipivoxila 10 mg (n = 294) ou placebo (n = 228) por 48 semanas.
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As reações adversas consideradas possivelmente relacionadas ao tratamento nas 48 primeiras semanas estão listadas a seguir, por frequência absoluta e
sistema orgânico. A frequência das reações adversas observadas no grupo tratado com adefovir dipivoxila 10 mg foi similar à observada com placebo.
Nesses estudos a frequência das anormalidades laboratoriais foi similar entre os dois grupos, com exceção das elevações dos níveis de transaminases
hepáticas, que ocorreram mais vezes no grupo que recebeu placebo.
Reação muito comum (>1/10): astenia
Reações comuns (>1/100 e <1/10): dor abdominal, náuseas, flatulência, diarreia, dispepsia, dor de cabeça, elevação de ALT pós-tratamento
Houve evidências clínicas e laboratoriais de exacerbação da hepatite após a descontinuação do tratamento com Hepsera®
10 mg. Em pacientes
acompanhados por até 6 meses depois da descontinuação, a incidência das elevações de ALT mostrou-se mais alta entre os tratados com Hepsera®
10 mg
do que naqueles que haviam recebido placebo. Essas exacerbações foram de natureza autolimitada e não estavam associadas com evidências laboratoriais
ou clínicas de doença hepática descompensada.
Reação incomum (>1/1.000 e <1/100): aumento da creatinina sérica
Creatinina aumentada foi identificada como uma reação adversa com o tratamento open-label estendido em dois estudos.
Em tratamentos prolongados (de até 226 semanas de duração) com 125 pacientes HBeAg-negativos, 4 pacientes tiveram aumento da creatinina sérica de
no mínimo 0,5 mg/dl em relação ao início do tratamento e 1 paciente descontinuou o estudo devido à concentração elevada de creatinina sérica. Nenhum
paciente confirmou níveis séricos de fósforo <2,0 mg/dl.
Em tratamentos prolongados (de até 234 semanas de duração) com 65 pacientes HBeAg-negativos, 6 pacientes tiveram aumento da creatinina sérica de no
mínimo 0,5 mg/dl em relação ao início do tratamento e 2 pacientes descontinuaram o estudo devido à concentração elevada de creatinina sérica. Níveis
séricos de fósforo <2,0 mg/dl foram observados em 2 pacientes, nenhum dos quais abandonou o estudo.
Doença hepática resistente à lamivudina pré e pós-transplante
Um total de 226 pacientes pré transplante hepático e outros 241 em período pós-transplante hepático, todos com hepatite B crônica e HBV resistente à
lamivudina, receberam tratamento em um estudo aberto que utilizou 10 mg de adefovir dipivoxila 1 vez ao dia por até 203 semanas. O tempo médio de
tratamento dos 2 grupos foi de 51 e 99 semanas, respectivamente. As reações adversas consideradas possivelmente relacionadas ao tratamento foram:
Reações muito comuns (>1/10): aumento da creatinina
Reações comuns (>1/100 e <1/10): astenia, dor abdominal, náuseas, vômito, diarreia, rash, prurido, dor de cabeça, hipofosfatemia, função renal anormal,
insuficiência renal
Ocorreram alterações da função renal em pacientes pré e pós-transplante de fígado com os seguintes fatores de risco de disfunção renal: uso concomitante
de ciclosporina e tacrolimo , presença de insuficiência renal no início do tratamento, hipertensão, diabetes e o fato de o paciente ser candidato a transplante.
Quatro por cento (19/467) dos pacientes descontinuaram o tratamento devido a reações adversas renais.
Dados pós-comercialização
Além das relatadas nos ensaios clínicos, as seguintes reações adversas também foram observadas durante o uso de adefovir dipivoxila pós-aprovação:
- miopatia e osteomalácia (que se manifesta como dor óssea e que, com pouca frequência, pode contribuir para fraturas), ambas associadas à tubulopatia
renal proximal;
- tubulopatia renal proximal, síndrome de Fanconi.
- hipofosfatemia
- pancreatite
Uma vez que esses eventos foram reportados voluntariamente por uma população de tamanho desconhecido, as estimativas de frequência não puderam ser
realizadas.
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.