Bula do Hipertil para o Profissional

Bula do Hipertil produzido pelo laboratorio Chiesi Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento

O conteúdo abaixo foi extraído automaticamente da bula original disponibilizada no portal da ANVISA.

Bula do Hipertil
Chiesi Farmacêutica Ltda - Profissional

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BULA COMPLETA DO HIPERTIL PARA O PROFISSIONAL

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Anexo A

HIPERTIL®

cloridrato de delapril + dicloridrato de manidipino

Chiesi Farmacêutica Ltda.

Comprimido

30 mg + 10 mg

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

cloridrato de delapril

dicloridrato de manidipino

APRESENTAÇÃO

Cada comprimido contém 30 mg de cloridrato de delapril e 10 mg de dicloridrato de

manidipino. Cartucho com 28 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido contém:

cloridrato de delapril.........................................................................30 mg

dicloridrato de manidipino ............................................................... 10 mg

Excipientes: lactose monoidratada, hiprolose de baixa substituição, hiprolose, estearato de

magnésio, riboflavina, laca de alumínio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

Tratamento da hipertensão arterial essencial.

A terapia com a associação é também indicada, quando for necessária uma redução

adicional da pressão arterial, em comparação com a monoterapia, somente com delapril ou

manidipino.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

A eficácia terapêutica do tratamento com a combinação fixa com delapril/manidipino em

pacientes com hipertensão essencial leve a moderada foi avaliada em vários estudos

clínicos incluindo mais de 1.700 pacientes.1

Em um dos estudos, as reduções médias em relação ao basal na PAS/PAD após 12 semanas

de tratamento com a combinação foram de 16/11 mmHg para pacientes que não

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responderam ao tratamento com a monoterapia com manidipino, e 16/11 mmHg para os

que não responderam à monoterapia com delapril (ambos, p< 0,01 em comparação com o

basal). A proporção de pacientes com boa resposta (redução da PAD ≥ 10 mmHg) e/ou

normalização da PAD (PAD ≤ 90 mmHg) variou de 78% a 82%.2

A eficácia de delapril/manidipino 30 mg/10 mg, administrado uma vez ao dia, foi avaliada

durante longo prazo, em um estudo clínico não comparativo, multicêntrico, no qual 309

pacientes adultos com idades entre 20 e 75 anos, portadores de hipertensão essencial leve a

moderada, receberam tratamento ativo por 50 semanas. Os pacientes não idosos com PAD

> 95 mm Hg após 4 semanas de tratamento ativo, e pacientes idosos com PAD > 95 mmHg

após 8 semanas de tratamento ativo, receberam tratamento adicional com HCTZ 12,5 mg

uma vez ao dia (n = 93).3

A eficácia anti-hipertensiva de delapril/manidipino 30 mg/10 mg uma vez ao dia foi

mantida ao longo de todo o tratamento de 50 semanas. Foram obtidas reduções médias

significativas da PAS/PAD (17/9 mmHg) após 4 semanas de tratamento, atingindo 22/14

mmHg após 50 semanas. A pressão média de pulso foi reduzida de 61 mmHg no basal para

54 mmHg após 1 mês de tratamento, nível em que permaneceu após 50 semanas. Após 50

semanas, a proporção de pacientes que responderam ao tratamento (redução da PAD ≥ 10

mmHg) ou tiveram normalização da PAD (PAD ≤ 90 mmHg) foi de 86,4%, enquanto foi

obtida normalização da PAD em 80,6% dos pacientes. Obteve-se controle sisto-diastólico

(PAS/PAD ≤ 140/90 mmHg) em 55,3% dos pacientes e controle ótimo da PAD (PAD ≤ 85

mmHg) em 53,7% dos pacientes.3

Durante o tratamento prolongado por 50 semanas com delapril/manidipino, a combinação

foi considerada bem tolerada, apresentando os seguintes eventos.3

M 10 mg + D 30 mg

M 10 mg + D 30 mg +

HCTZ 12,5 mg

Pacientes

expostos a dose:

263 96

Nº Paciente

E.A.

% Nº

Paciente

%

Dor de cabeça 3 1,1% 1 1,0%

Tosse 7 2,7% 1 1,0%

Tontura 3 1,1% 3 3,1%

Palpitações 3 1,1% 1 1,2%

Edema 5 1,9% 3 3,1%

Taquicardia 2 0,8% 0 0,0%

Fraqueza 1 0,4% 0 0,0%

D = delapril; HCTZ = hidroclorotiazida; M=manidipino; E.A.= Evento Adverso.

A hipertensão aumenta significativamente o já alto risco de complicações cardiovasculares

em pacientes com diabetes mellitus. Menos de um em oito pacientes com hipertensão e

diabetes do tipo II tem controle adequado da pressão sanguínea. Como resultado,

combinações anti-hipertensivas são amplamente utilizadas no controle da hipertensão em

pacientes com diabetes tipo II. Em um estudo duplo cego, foi investigada a eficácia da

combinação fixa do antagonista do canal de cálcio manidipino 10 mg, e o inibidor da

enzima conversora de angiotensina (IECA), delapril 30 mg, comparado com a combinação

de um bloqueador do receptor da angiotensina, losartana 50 mg, e o diurético

hidroclorotiazida 12,5 mg. Paciente hipertensos (PA > 130/80 mmHg) com diabetes do tipo

II controlada (HBA1c < 7,5%) foram randomizados para receber manidipino/delapril

(n=153) ou losartana/hidroclorotizida (n=161), administrados uma vez ao dia, por 12

semanas. Os pacientes foram submetidos ao monitoramento para avaliação da pressão

arterial. Como resultados, foram obtidos decréscimos de pressão arterial nos dois grupos

testados. Além disso, a combinação manidipino/delapril apresentou benefícios adicionais

como aumento da função fibrinolítica em pacientes com diabetes e hipertensão, diminuição

da quantidade de pacientes com HbA1c aumentada ou que necessitaram de tratamento

adicional com hipoglicemiantes orais e também a diminuição do risco de aparecimento de

novos casos de diabetes em comparação com a losartana/HCTZ. A conclusão do estudo foi

de que a combinação de manidipino e delapril é tão efetiva quanto a combinação de

losartana e hidroclorotiazida no tratamento da hipertensão em pacientes com diabetes do

tipo II, porém com benefícios adicionais.4

Referências Bibliográficas:

1. McCormack PL, Keating GM. Delapril/Manidipine. Drugs. 2006;66(7):961-9.

2 - Zoppi A, Mugellini A. Preti P, et a1. Effects of the fixed combination of manidipine

plus delapril in the treatment of hypertension inadequately controlled by monotherapy with

either component: a phase III, multicenter, open-label, clinical trial. Curr Ther Res. 2003

Jul; 64 (7); 422-33.

3. Karpati P, Alberici M, Tocci G, et al. Long-term tolerability and efficacy of the fixed

combination of manidipine and delapril in patients with essential hypertension. High Blood

Press Cardiovasc Prev. 2003;10 (2):81–86.

4. Roca-Cusachs A, Schmieder RE, Triposkiadis F, Wenzel RR, Laurent S, Kohlmann O Jr,

Fogari R. Efficacy of manidipine/delapril versus losartan/hydrochlorothiazide fixed

combinations in patients with hypertension and diabetes. MORE Study Group. J

Hypertens. 2008 Apr; 26(4):813-8.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

Hipertil®

é uma associação de delapril, inibidor da enzima de conversão da angiotensina, e

do manidipino, um cálcio-antagonista diidropiridínico com atividade anti-hipertensiva e

com propriedades nefroprotetoras.

A associação destes princípios ativos, através de mecanismos de ação complementares,

produz um efeito anti-hipertensivo sinérgico, reduzindo a pressão arterial de modo superior

aos componentes isolados.

Delapril determina o efeito anti-hipertensivo pela inibição da enzima de conversão da

Angiotensina I em Angiotensina II. Devido à lipofilia do composto, a inibição ocorre

principalmente ao nível da parede vascular. Delapril diminui a resistência periférica e

aumenta a eliminação de sódio e água por bloqueio do sistema renina-angiotensina-

aldosterona.

Manidipino, cuja característica fundamental é a longa duração da atividade anti-

hipertensiva, manifesta uma elevada seletividade vascular pelo aparelho renal, com

aumento do fluxo sanguíneo renal, redução da resistência vascular das arteríolas

glomerulares aferente e eferente e consequente diminuição da pressão intraglomerular. Os

efeitos benéficos sobre a hemodinâmica renal permitem a manutenção da fração de filtração

glomerular a longo prazo. Esta característica se integra com a propriedade diurética, devido

à inibição da reabsorção hídrica e de sódio ao nível tubular.

Em estudos de patologia experimental, o manidipino determina, com uma dose apenas, um

efeito protetor contra o desenvolvimento de dano glomerular da hipertensão e sobre a

formação da lesão aterosclerótica.

A associação dos dois princípios ativos produziu, em estudos farmacodinâmicos, efeitos

anti-hipertensivos de potência e duração significativamente mais elevados do que os

componentes isolados.

Em pacientes hipertensos, a redução clinicamente significante da pressão arterial

permanece por 24 horas após uma única dose diária.

Nos estudos clínicos, Hipertil®

manifestou atividade anti-hipertensiva superior aos

componentes isolados. Em pacientes não controlados adequadamente pela monoterapia

com inibidores da ECA ou com cálcio-antagonistas, a associação de delapril e manidipino

determinou redução clinicamente importante da pressão arterial sistólica e diastólica (-16/-

10 mmHg). O efeito anti-hipertensivo do Hipertil®

se mantém no tratamento a longo prazo.

A diminuição da pressão arterial não induz um aumento clinicamente relevante da

frequência cardíaca, nem a curto nem a longo prazo.

Propriedades Farmacocinéticas

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Os estudos farmacocinéticos demonstraram que delapril, após rápida absorção no trato

gastrintestinal, é metabolizado na forma ativa delapril-diácido (M-I) e 5-hidroxi-delapril-

diácido (M-III).

O principal metabólico sérico é o M-I, seguido do M-III, enquanto que os níveis séricos de

M-II, um metabólito cíclico inativo, e de delapril inalterado são reduzidos. O metabólito M-

I apresenta, com relação às outras espécies circulantes, os mais elevados valores de

concentração sanguínea com um tempo de pico de cerca de 1,3 – 1,6 h.

A absorção de delapril não é influenciada pela presença de alimento no trato gastrintestinal.

Delapril e M-I se ligam às proteínas séricas humanas numa média superior a 95%. O

produto é eliminado em cerca de 60% na urina de 24 horas, prevalentemente sob a forma

dos metabólitos M-I e M-III e em mínima quantidade como delapril inalterado e M-II. A

excreção fecal parece complementar a urinária. A administração repetida não dá lugar ao

fenômeno de acúmulo de delapril e dos metabólitos.

Após administração oral, o manidipino apresenta um pico de concentração plasmática em 2

- 3,5 h, e está sujeito a um efeito de primeira passagem. A ligação com as proteínas

plasmáticas é de 99%. O produto se distribui amplamente nos tecidos e é intensamente

metabolizado, principalmente ao nível hepático. A eliminação ocorre prevalentemente por

via fecal (63%) e parcialmente pela via urinária (31%). Após administração repetida, não

se verifica acúmulo. A absorção gastrintestinal do manidipino é aumentada pela presença

de alimento no trato digestivo.

A administração concomitante de delapril e manidipino não evidenciou interferência

recíproca sobre as características farmacocinéticas dos componentes isolados. A

administração repetida dos dois princípios ativos em associação não deu lugar ao fenômeno

de acúmulo.

DADOS PRÉ-CLÍNICOS DE SEGURANÇA

Os resultados dos estudos de toxicidade por administração repetida em ratos e em cães

evidenciaram adequadas margens de segurança em relação às doses terapêuticas

recomendadas.

A manifestação de tosse observada, imputável à exacerbação dos efeitos farmacológicos,

corresponde ao verificado com os componentes isolados, excluindo interação toxicológica.

Os estudos de reprodução conduzidos em ratos e em coelhos demonstraram a ausência de

efeitos teratogênicos.

Não foram encontradas alterações sobre a função reprodutiva nem sobre o desenvolvimento

fetal com doses amplamente superiores às da exposição clínica.

O produto não evidenciou atividade mutagênica e é desprovido de potencial carcinogênico.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Hipertil®

é contraindicado:

• Para pacientes com hipersensibilidade ao delapril ou a outros inibidores da ECA, ao

manidipino ou a outros diidropiridínicos e aos demais componentes do produto;

• Histórico de edema angioneurótico associado com a utilização de inibidores da

ECA;

• Edema angioneurótico hereditário ou idiopático;

• Insuficiência renal grave (clearance de creatina < 10 mL/min);

• Diálise;

• Transplante de rim;

• Insuficiência hepática grave;

• Estenose bilateral da arteríola renal ou estenose unilateral em caso de rins solitários;

• Estenose da válvula mitral ou aórtica hemodinamicamente relevante / Hipertrofia

cardiomiopática;

• Choque cardiogênico;

• Insuficiência cardíaca congestiva não tratada;

• Angina pectoris instável ou infarto do miocárdio (durante as primeiras 4 semanas);

• Hiperaldosteronismo primário;

• Segundo e terceiro trimestre de gravidez;

• Lactação;

• Uso em crianças e adolescentes (< 18 anos).

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças e adolescentes (< 18 anos).

Gravidez e Lactação

O produto é contraindicado durante o período de gravidez ou de lactação.

A terapia com inibidores da ECA não deve ser iniciada durante a gravidez. A não ser que a

terapêutica com IECA seja considerada essencial, nas pacientes que planejam engravidar a

medicação deve ser substituída por terapia anti-hipertensora que possua perfil de segurança

estabelecido para utilização na gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada, o tratamento

com IECA deve ser interrompido imediatamente e, se for o caso, a terapia alternativa deve

ser iniciada.

Categoria de Risco B - Os estudos em animais não demonstraram risco fetal, mas também

não há estudos controlados em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais

revelaram riscos, mas que não foram confirmados em estudos controlados em mulheres

grávidas.

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Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação

médica ou do cirurgião-dentista.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Hipotensão: ocasionalmente, a administração de Hipertil®

pode induzir uma hipotensão

sintomática. No início do tratamento com Hipertil®

, os pacientes com maior risco de

hipotensão sintomática devem ser cuidadosamente monitorados durante as duas primeiras

semanas de tratamento. A ocorrência de uma resposta hipotensora marcante é mais

provável em algumas categorias de pacientes de risco, como naqueles com insuficiência

cardíaca congestiva grave com ou sem insuficiência renal associada, hipertensão

renovascular, diálise renal, intensa depleção salina e/ou hídrica de qualquer etiologia (p. ex.

intensa terapia com diuréticos de alça). Nestes pacientes, antes de iniciar a terapia com

Hipertil®

, é prudente reduzir ou suspender a terapia diurética e instituir um adequado

tratamento de reidratação. Em pacientes com cardiopatia isquêmica ou doenças

cerebrovasculares, nos quais uma queda pressórica excessiva pode determinar infarto do

miocárdio ou apoplexia, a terapia deve ser iniciada sob estrito controle médico e a dose

deve ser reduzida. Depleção de sódio e hipovolemia devem ser corrigidas antes do inicio do

tratamento com Hipertil®

. Considerações similares devem ser aplicadas a pacientes com

isquemia cardíaca ou doenças cerebrovasculares nos quais uma queda elevada dos níveis

pressóricos pode resultar em um infarto do miocárdio ou um acidente vascular cerebral

(AVC).

A pressão arterial e os parâmetros laboratoriais devem ser cuidadosamente monitorados

especialmente em pacientes com:

• Depleção de sódio ou hipovolemia;

• Descompensação cardíaca grave;

• Insuficiência renal;

• Hipertensão grave;

• Idosos.

Nestes pacientes a terapia deve ser iniciada, de preferência, em um ambiente hospitalar.

Em caso de hipotensão, é oportuno colocar o paciente em posição supina e, se necessário,

administrar uma solução fisiológica normal por infusão endovenosa.

Pediatria: o produto não deve ser usado na idade pediátrica porque não existe experiência

clínica suficiente no tratamento de pacientes pediátricos.

Geral: a dose fixa de Hipertil®

contém lactose monoidratada. Pacientes com problemas

hereditários de intolerância a galactose, deficiência da enzima Lapp lactase ou má absorção

de glicose e galactose não devem tomar este medicamento. Hipertil®

contém o corante laca

de alumínio (alumínio lake E110) que pode causar reações alérgicas.

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Pacientes com hipertensão renovascular: há um aumento do risco de hipotensão grave e

insuficiência renal quando pacientes com hipertensão renovascular e estenose bilateral da

arteríola renal pré-existente ou estenose da arteríola renal de rins solitários são tratados com

associações fixas. O tratamento com diuréticos pode agravar o quadro. Uma redução da

função renal pode ocorrer, com mudanças menores da creatina sérica, também em pacientes

com estenose unilateral da arteríola renal. Nesses pacientes o tratamento deve ser iniciado

em um hospital sob supervisão médica, iniciando com doses menores do medicamento. Os

tratamentos com diuréticos devem ser descontinuados e a função renal deve ser monitorada

durante a primeira semana de tratamento.

Angioedema: têm sido relatados casos de angioedema com o emprego de inibidores da

ECA, especialmente após as primeiras administrações. Pode ocorrer angioedema nas

primeiras semanas de tratamento. Entretanto, em raras ocasiões o angioedema pode surgir

depois de um uso prolongado. Em tais casos, a terapia deve ser imediatamente

descontinuada e, se necessário, a terapia anti-hipertensiva deve ser continuada utilizando

um medicamento de outra classe terapêutica. O paciente deve ser tratado apropriadamente e

mantido sob estrito controle até a resolução do edema. Quando o edema está limitado aos

olhos e aos lábios, a resolução é geralmente obtida sem tratamento, sendo os anti-

histamínicos úteis como tratamento sintomático. O angioedema com envolvimento da

língua, glote e laringe pode ser fatal, necessitando, portanto, de adoção imediata de uma

terapia adequada como a injeção subcutânea de uma solução 1:1000 de adrenalina (0,3 –

0,5 mL).

Os pacientes devem ser informados da necessidade de comunicar imediatamente ao próprio

médico qualquer sinal ou sintoma relacionados com angioedema (distúrbios da visão,

alterações oculares, dos lábios, da língua, dificuldade de respirar) e de consultar o médico

antes de uma nova administração do fármaco.

Reações anafiláticas durante dessensibilização a himenópteros: em raros casos foram

reportadas reações anafiláticas que ameacem a vida em pacientes que receberam inibidores

da ECA. Estas reações foram evitadas através da interrupção temporária do tratamento com

o inibidor da ECA antes de cada dessensibilização.

Reações anafilactoides durante a aférese de LDL: os pacientes tratados com inibidores

da ECA durante a aférese da lipoproteína de baixa densidade (LDL) com sulfato de

dextrano, raramente apresentaram reações anafilactoides com risco de morte. Estas reações

são evitadas através da interrupção temporária do tratamento com inibidor da ECA antes de

cada aférese.

Diferenças étnicas: em pacientes da raça negra foi observada maior frequência de casos de

angioedema. Assim como outros inibidores da ECA, Hipertil®

pode ser menos efetivo na

redução pressórica em pacientes da raça negra, possivelmente devida à baixa presença de

renina.

Proteinuria: proteinuria pode ocorrer, particularmente em pacientes com presença de

insuficiência renal.

Alteração da função renal: em presença de insuficiência renal, são necessários ajustes

posológicos e a função renal deve ser cuidadosamente controlada, ainda que geralmente

não ocorra uma deterioração ulterior. No tratamento com inibidores da ECA, pacientes com

preexistente descompensação cardíaca congestiva, estenose mono ou bilateral da artéria

renal, hipertensão renovascular e intensa depleção hídrica ou salina, apresentam um risco

aumentado de desenvolver sinais de disfunção renal (aumento da creatinina, nitrogênio

ureico e potássio séricos; proteinuria; alteração do volume urinário) e, raramente,

insuficiência renal aguda.

Níveis aumentados de nitrogênio ureico e da creatinina podem ocorrer ocasionalmente,

mesmo em pacientes com função renal íntegra, particularmente quando em tratamento

concomitante com diuréticos. Embora não tenham sido descritos tais

eventos com Hipertil®

, caso ocorram é aconselhável a suspensão da eventual terapia

diurética seguida da redução da dose ou suspensão da administração do produto.

Pacientes em hemodiálise: têm sido observadas reações anafiláticas em pacientes tratados

com inibidores da ECA durante o curso de hemodiálise com membrana em poliacrilonitrila

de alto fluxo (AN69), sendo recomendável, portanto, não se empregar esta membrana em

pacientes tratados com Hipertil®

.

Alteração da função hepática: o produto deve ser usado com cautela em pacientes com

insuficiência hepática, uma vez que pode ocorrer um aumento do efeito anti-hipertensivo

(ver Posologia e Modo de Administração e Uso).

Muito raramente, os inibidores da ECA foram associados com uma síndrome que se inicia

com icterícia e progride para necrose fulminante e, em alguns casos, até morte. O

mecanismo da síndrome não é conhecido. Pacientes recebendo Hipertil®

que desenvolvem

icterícia ou elevação dos níveis de enzimas hepáticas devem descontinuar o tratamento e

receber cuidados médicos apropriados.

Pacientes com diabetes: em pacientes diabéticos tratados com agentes hipoglicemiantes

orais ou insulina e que fazem uso de IECAs, os níveis de glicose devem ser cuidadosamente

monitorados durante os primeiros meses de tratamento.

Estenose da válvula mitral/aórtica e cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva: assim

como outros vasodilatadores, cuidados especiais são indicados para pacientes que sofrem

de estenose aórtica ou mitral, ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Hiperpotassemia: a presença das seguintes condições pode determinar um maior risco de

hiperpotassemia: insuficiência renal e/ou insuficiência cardíaca, uso concomitante de

diurético poupador de potássio, suplemento de potássio e/ou substituto salino contendo

potássio. Caso a utilização concomitante dos agentes mencionados anteriormente seja

considerada apropriada, estes devem ser utilizados com frequente monitoramento do

potássio sérico.

Tosse: durante o tratamento com inibidores da ECA pode aparecer tosse seca, não

produtiva, que desaparece com a suspensão da terapia. Tosse induzida por inibidores da

ECA deve ser considerada como parte do diagnóstico diferencial da tosse.

Cirurgia/anestesia: Hipertil®

pode aumentar os efeitos hipotensores dos fármacos

anestésicos. A hipotensão que se manifesta nestes casos pode ser corrigida mediante

expansão da volemia e reidratando o paciente pela via parenteral.

Neutropenia/agranulocitose: o tratamento com outros inibidores da ECA tem sido, em

raros casos, associado com agranulocitose e depressão medular, particularmente em

pacientes com insuficiência renal e/ou colagenopatia associada. Em pacientes com função

renal normal e sem outras complicações, a neutropenia ocorre raramente. Embora não tenha

sido verificada esta ocorrência com o uso do produto, é aconselhável controle periódico dos

leucócitos em pacientes com insuficiência renal e/ou colagenopatia ou em tratamento com

corticosteroides.

deve ser utilizado com extrema precaução em pacientes com doença vascular do

colágeno como, por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, com terapia

imunossupressora, tratamento com alopurinol ou procainamida, ou uma combinação desses

fatores, especialmente no caso de insuficiência renal pré-existente. Alguns destes doentes

desenvolveram infecções graves que, em alguns casos, não responderam a terapia

antibiótica intensiva. Se Hipertil®

é usado em tais pacientes, é recomendado o

acompanhamento regular da contagem de células brancas do sangue e os pacientes devem

ser instruídos a relatar qualquer sinal de infecção. Os efeitos são reversíveis após a

descontinuação do inibidor da ECA.

Pacientes com doenças do coração: Hipertil®

deve ser utilizado com precaução em

pacientes que apresentam disfunção ventricular esquerda, em pacientes que sofrem de

estenose da aorta ou obstrução do canal do fluxo de saída do ventrículo esquerdo, em

pacientes com insuficiência cardíaca direita isolada ou com nódulo sinusal (caso um

marcapasso não esteja in situ). Como não estão disponíveis nenhum dos resultados de

estudos em pacientes coronarianos estáveis, é necessária precaução nesses pacientes por

causa do possível aumento do risco coronariano.

Gravidez e lactação:

Gravidez:

A evidência epidemiológica em relação ao risco de teratogenicidade após a exposição a

inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez, não é conclusiva; no entanto,

um pequeno aumento no risco não pode ser excluído. A menos que a continuação do

tratamento com IECA seja considerado essencial, as pacientes que planejam engravidar

devem ter a medicação substituída por uma terapia anti-hipertensiva que apresente perfil de

segurança estabelecido para utilização na gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada, o

tratamento com IECA deve ser interrompido imediatamente e, se for o caso, deve ser

iniciado um tratamento alternativo.

A exposição à terapia com IECA durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está

reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da

função renal, oligoidrâmnio, ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência

renal, hipotensão, hipercalemia). No caso da exposição ao IECA ter ocorrido a partir do

segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a realização de ultrassonografia da função

renal e dos ossos do crânio. As crianças cujas mães tenham tomado inibidores da ECA

devem ser cuidadosamente monitoradas quanto à hipotensão.

Não existem dados suficientes sobre a utilização de Hipertil®

em mulheres grávidas.

Estudos em animais que receberam a combinação de delapril/manidipino (proporção 3:1)

demonstraram toxicidade reprodutiva.

Lactação:

Devido à ausência de informações disponíveis sobre o uso de Hipertil®

durante a

amamentação o seu uso não é recomendado e, neste caso, são preferíveis tratamentos

alternativos com um perfil de segurança melhor estabelecido, especialmente durante a

amamentação em recém-nascidos ou prematuros.

Não deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentação, exceto sob orientação

médica. Informe ao seu médico se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o

uso deste medicamento.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas: Devido à possibilidade da

ocorrência de tonturas em consequência da redução pressórica, a capacidade de atenção na

condução de veículos e no uso de maquinário pode estar reduzida.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco:

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Diuréticos: como acontece com outros inibidores da ECA, uma resposta hipotensora

acentuada pode ocorrer com o uso do produto em pacientes tratados anteriormente com

altas doses de diuréticos. Este evento pode ser evitado pela suspensão ou redução da terapia

diurética, por um adequado tratamento de reidratação, aumentando o volume e a ingestão

de sal antes da administração, e pelo início do tratamento com doses mais baixas do

inibidor da ECA. Novos aumentos na dosagem devem ser realizados com cautela. O uso

concomitante de trinitrato de glicerol e outros nitratos, ou outros vasodilatadores, pode

reduzir ainda mais a pressão arterial.

Agentes anti-hipertensivos: o efeito anti-hipertensivo de Hipertil®

pode ser

potencializado pela associação com outros agentes anti-hipertensivos, especialmente

diuréticos e β-bloqueadores. O efeito anti-hipertensivo geralmente é aditivo e pode

ocasionar hipotensão sintomática excessiva.

Outros tratamentos concomitantes: barbitúricos, narcóticos administrados conjuntamente

com inibidores da ECA podem determinar uma potencialização da queda pressórica em

ortostatismo.

Álcool: como ocorrem com todos os anti-hipertensivos vasodilatadores, precauções devem

ser tomadas quando se ingere álcool simultaneamente com Hipertil

®

, pois este pode

potencializar o seu efeito hipotensor.

Cloreto de sódio: A administração concomitante de Hipertil

com altas doses de cloreto de

sódio pode reduzir a eficácia do medicamento.

Potássio e diuréticos poupadores de potássio: o tratamento com Hipertil®

pode reduzir a

perda de potássio causada pelos diuréticos tiazídicos. Diuréticos poupadores de potássio

(espironolactona, amilorida, triantereno e outros) ou a administração de sais de potássio,

podem aumentar o risco de hipercalemia. O emprego destes fármacos, se necessário, deve

ser praticado com cautela e os níveis de potássio no sangue devem ser controlados com

frequência.

Heparina: Aumenta o risco de hipercalemia.

Lítio: em pacientes sob tratamento concomitante com inibidores da ECA e lítio, têm sido

relatados o aumento das concentrações sanguíneas de lítio e sintomas de intoxicação por

lítio. Desta forma, a administração concomitante dos dois fármacos deve ser

cuidadosamente controlada e as concentrações séricas de lítio devem ser monitoradas com

frequência. A administração simultânea de um diurético pode elevar a toxicidade do lítio.

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Rua Giacomo Chiesi, 151, km 39,2 Rua Alexandre Dumas, 1658, 12º/13º. And

Estrada dos Romeiros - Santana de Parnaíba Chácara Santo Antonio

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Telefone: 11 4622-8500 Telefone: 11 3095-2300

Fax: 11 4154-1679 Fax: 11 3095-2350

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE). Como ocorrem com outros inibidores da

ECA, os agentes anti-inflamatórios não esteroidais podem reduzir o efeito anti-hipertensivo

do produto em alguns pacientes. A administração de inibidores da ECA concomitantemente

com medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais pode aumentar o risco de piora da

função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda e aumento do potássio sérico,

especialmente em pacientes com insuficiência renal pré-existente. Estes medicamentos

devem ser coadministrados com precaução, particularmente em pacientes idosos. Deve ser

fornecido adequadamente aos pacientes suplementação de volume e deve ser considerado o

monitoramento da função renal no início da terapia concomitante,.

Antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos e anestésicos: O uso concomitante com

inibidores da ECA pode resultar em uma maior redução da pressão arterial.

Simpatomiméticos: Podem reduzir o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA.

Alopurinol, procainamida, citostáticos, agentes imunossupressores, corticoides

sistêmicos e outros medicamentos que causam alterações sanguíneas: O tratamento

concomitante com inibidores da ECA aumenta o risco de reações hematológicas,

especialmente leucocitose e leucopenia.

Hipoglicemiantes: a utilização simultânea de inibidores da ECA e fármacos antidiabéticos

(hipoglicemiantes orais ou insulina) pode potencialmente causar um aumento do efeito

hipoglicemiante, com elevado risco de ocorrer hipoglicemia, sobretudo durante a primeira

semana de tratamento combinado e em pacientes com função renal comprometida.

Antiácidos: A utilização concomitante com antiácidos pode levar a uma diminuição da

absorção do componente delapril.

Inibidores, indutores e substratos do citocromo P450 (CYP3A4): Estudos in vitro

mostram que o potencial inibidor do manidipino no citocromo P450 pode ser clinicamente

insignificante. À semelhança de outros bloqueadores do canal de cálcio diidropiridinas, é

provável que o metabolismo do manidipino seja catalisado pelo citocromo P4503A4. Como

não estão disponíveis estudos in vivo de interação sobre o efeito de drogas que inibem ou

induzem o CYP3A4 na farmacocinética do manidipino, Hipertil®

não deve ser

administrado com inibidores do citocromo P450 como: antiproteases, cimetidina,

cetoconazol, itraconazol, eritromicina e claritromicina assim como os indutores do

citocromo P450 como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e rifampicina. Cuidados

devem ser tomados na administração de Hipertil®

com outros substratos do CYP3A4,

como terfenadina, astemizol e antiarrítmicos da classe III como amiodarona e quinidina.

Digoxina: a administração de antagonistas de cálcio associada com digoxina pode

determinar um aumento dos níveis do glicosídeo.

Suco de toranja (grapefruit): as diidropiridinas parecem ser particularmente sensíveis à

inibição do metabolismo pelo suco de toranja, com o consequente aumento da sua

disponibilidade sistêmica e aumento do efeito hipotensor. Portanto, Hipertil®

tomado simultaneamente com suco de toranja.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Hipertil®

deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 25ºC), protegido da luz

e umidade.

O prazo de validade é de 36 meses. O período de validade indicado se refere ao produto em

embalagem íntegra, corretamente conservado.

O produto deve ser utilizado dentro do período de 2 meses após a primeira abertura do

frasco.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use

medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, válido por 60 dias.

Os comprimidos de Hipertil®

são redondos, alaranjados e inodoros.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Instruções para a abertura e fechamento do frasco:

Para evitar o uso impróprio por parte de crianças que casualmente tenham contato com o

produto, a embalagem contém uma tampa especial com abertura racional e não instintiva.

É necessário:

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A) Para abrir – apertar e girar a tampa ao

mesmo tempo.

B) Para fechar – pressionar e girar a tampa

de volta.

POSOLOGIA

A posologia habitual é de 1 comprimido de Hipertil®

(30 mg de cloridrato de delapril e 10

mg de dicloridrato de manidipino), uma vez ao dia (a cada 24 horas).

Hipertil®

é um medicamento de uso oral e seus comprimidos devem ser deglutidos com um

pouco de água, pela manhã, após o desjejum.

Insuficiência renal: Considerando que ocorre uma redução da excreção do componente

delapril em presença de insuficiência renal, são necessários ajustes posológicos para os

pacientes com concentração sérica de creatinina >3 mg/dL; é aconselhável alcançar a dose

apropriada começando com doses reduzidas adequadas (p. ex. ½ comprimido/dia).

Insuficiência hepática: Devido à intensa metabolização hepática do componente

manidipino, deve ser considerada uma redução posológica em pacientes com

comprometimento hepático, de acordo com a gravidade da patologia concomitante.

Pacientes idosos: Considerando-se um possível comprometimento fisiológico da função

renal e diminuição dos processos metabólicos em pacientes idosos, é recomendável iniciar-

se a terapia com ½ comprimido diário de Hipertil®

em pacientes com idade superior a 65

anos. De acordo com a evolução dos parâmetros pressóricos, a posologia pode ser mantida

ou aumentada para 1 comprimido/dia.

9. REAÇÕES ADVERSAS

A boa tolerabilidade do produto foi confirmada pela discreta incidência de reações adversas

durante o uso terapêutico.

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As reações adversas de Hipertil®

são consistentes com as conhecidas para seus

componentes ou suas respectivas classes terapêuticas. Aproximadamente 10% dos

pacientes tratados com Hipertil®

apresentaram reações adversas durante os estudos

clínicos. As reações adversas relatadas com maior frequência (> 1%) foram tosse, edema e

cefaleia.

Durante os estudos clínicos realizados com Hipertil®

foram observados e notificados os

seguintes efeitos indesejáveis:

Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10): redução dos glóbulos brancos, apatia, cefaleia,

perturbações do equilíbrio, vertigem, tontura, palpitação, hipotensão grave com efeitos

ortostáticos, fogachos, bronquite, tosse, náusea, dor abdominal, dispepsia, edema, fadiga e

aumento TGO, TGP, gama-GT, LDH, fosfatase alcalina e potássio no sangue.

Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100): anemia aplástica, agranulocitose, trombocitopenia,

neutropenia, anemia, diminuição da hemoglobina e hematócrito, anorexia, confusão mental,

insônia, alterações de humor, nervosismo, ansiedade, parestesia, disgeusia, visão turva,

taquicardia, síncope, dispneia, sinusite, rinite, faringite, vômitos, diarreia, constipação, boca

seca, colelitíase, especialmente com colecistete existente, erupções cutâneas, prurido,

eczema, hiperidrose, rigidez musculoesquelética, dor nas extremidades, insuficiência renal,

proteinuria, impotência, astenia, mal-estar e aumento de nitrogênio ureico sanguíneo.

Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1/1.000): hipersensibilidade, diminuição da libido, sonolência,

infarto do miocárdio, arritmia, angina pectoris, dor no peito (muito raramente, pacientes

com existência prévia de angina pectoris, podem apresentar aumento da frequência,

duração e da severidade desses ataques. Casos isolados de infarto do miocárdio podem ser

observados), acidente vascular cerebral, gastralgia, urticária, eritema, edema angioneurótico

(face, extremidades, lábios, língua, glote ou laringe), cãibras musculares, insuficiência renal

aguda, uremia, irritabilidade, aumento da bilirrubina e CPK.

Reação muito rara (< 1/10.000): anemia hemolítica, fenômeno de Raynaud,

broncoespasmo, pancreatite, obstrução intestinal, glossite, síndrome de Stevens-Johnson,

alopecia e psoríase.

Durante tratamento com delapril e outros inibidores da ECA os seguintes efeitos

indesejáveis foram observados e notificados:

Infecções e infestações: infecção.

Distúrbios do sangue e sistema linfático: redução dos glóbulos brancos, diminuição da

hemoglobina e hematócrito, depressão da medula óssea, agranulocitose, trombocitopenia,

anemia hemolítica, neutropenia, anemia, linfoadenopatia.

Distúrbios do sistema imune: hipersensibilidade, doença autoimune.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: anorexia, gota, hipoglicemia.

Distúrbios psiquiátricos: depressão, insônia, desorientação.

Distúrbios do sistema nervoso: vertigem, tontura, dor de cabeça, sonolência, parestesia,

perturbações da atenção, disgeusia.

Distúrbios oculares: visão turva.

Distúrbios do labirinto e ouvido: zumbido.

Distúrbios cardíacos: extrassístoles, taquicardia, palpitações, dor no peito, infarto do

miocárdio, arritmia, angina pectoris, bradicardia.

Distúrbios vasculares: hipotensão ortostática, fogachos, fenômeno de Raynaud, frieza

periférica, síncope.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: tosse, dispneia, dor faringolaríngea,

espirros, rinite, broncoespasmo, sinusite.

Distúrbios gastrointestinais: náuseas, vômitos, epigastralgia, diarreia, dispepsia,

constipação, dor abdominal, boca seca, pancreatite.

Distúrbios hepatobiliares: insuficiência hepática, hepatite (tóxica ou colestática), icterícia.

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo: erupção cutânea, hiperidrose, prurido, eritema,

edema angioneurótico, urticária, psoríase, alopecia, necrose epidérmica tóxica, síndrome de

Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Distúrbios do tecido conectivo e musculoesquelético: mialgia, cãibras musculares, dor nas

costas, rigidez musculoesquelética, inchaço das articulações, dor nas extremidades.

Distúrbios renais e urinários: insuficiência renal, enurese, polaciúria, disúria, insuficiência

renal aguda, oligúria.

Distúrbios do aparelho reprodutor e da mama: disfunção erétil, menorragia, ginecomastia.

Distúrbios gerais e condições do local de administração: fadiga, astenia, irritabilidade.

Investigações: aumento de TGO, TGP, ureia, ácido úrico no sangue, potássio no sangue,

aumento da creatinina sérica, aumento da bilirrubina sérica.

Durante o tratamento com manidipino e outras diidropiridinas, os seguintes efeitos

Distúrbios do sistema nervoso: vertigem, tontura, dor de cabeça, parestesia, sonolência.

Distúrbios cardíacos: palpitações, taquicardia, dor no peito, angina pectoris, infarto do

miocárdio. Algumas diidropiridinas podem, raramente, levar a dor precordial. Muito

raramente, pacientes com angina pectoris pré-existente, podem experimentar aumento da

frequência, duração ou gravidade destes ataques.

Distúrbios vasculares: rubor, hipotensão, hipertensão.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dispneia.

Distúrbios gastrointestinais: náuseas, vômitos, constipação, boca seca, distúrbio

gastrointestinal, gastralgia, dor abdominal. Casos muito raros de gengivite e hiperplasia

gengival foram relatados, que muitas vezes regride com a retirada da terapia e que exigem

uma minuciosa atenção dental.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: erupção cutânea, eczema, eritema, prurido.

Distúrbios gerais e alterações no local de administração: edema, astenia, irritabilidade.

Investigações: aumentos reversíveis de TGO, TGP, LDH, gama-GT, fosfatase alcalina,

nitrogênio ureico sanguíneo e creatinina sérica.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações

indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu

serviço de atendimento.

Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária - NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm , ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE

Como possíveis sintomas da superdose podem ocorrer choque, estupor, bradicardia,

distúrbios eletrolíticos, desidratação e insuficiência renal. Devido à importante

vasodilatação, podem ocorrer hipotensão severa e taquicardia. Eletrólitos séricos e

creatinina devem ser monitorizados frequentemente.

Após a ingestão de uma dose excessiva, o paciente deve ser acompanhado de perto, de

preferência em uma unidade de cuidados intensivos. Em caso de superdosagem recente,

recomenda-se indução de vômito, administração de carvão ativo, administração de laxantes

e/ou lavagem gástrica e medidas gerais de suporte (monitorização cardíaca e respiratória,

aferições frequentes da pressão arterial), infusão de fluidos e substâncias vasopressoras. A

desidratação, os distúrbios no equilíbrio de eletrólitos e a hipotensão devem ser tratados de

forma adequada, por exemplo, com substituição plasmática ou, se o resultado for

insuficiente, com catecolaminas. Devido ao efeito farmacológico prolongado do

manidipino, as funções cardiovasculares de pacientes que tiveram overdose devem ser

monitoradas por pelo menos 24 horas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.