Bula do Imuran produzido pelo laboratorio Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
IMURAN®
comprimidos
Modelo de texto de bula profissional de saúde
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I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO
(azatioprina) apresentado em:
Caixa contendo blísteres com 50 e 100 comprimidos revestidos de 50mg.
USO ORAL
USO ADULTO E USO PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém:
azatioprina ......................................................................................................................... 50 mg
excipientes (lactose, amido de milho, amido pré-gelatinizado, ácido esteárico, estearato de magnésio,
hipromelose, macrogol e água purificada) ........................................................q.s.p. 1 comprimido
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
IMURAN®
é usado como antimetabólito imunossupressor isolado ou, com mais frequência, em combinação
com outros agentes (normalmente corticosteroides), em procedimentos que influenciam a resposta
imunológica. O efeito terapêutico pode ser evidente apenas após semanas ou meses, assim como pode
compreender um efeito poupador de esteroide, reduzindo, dessa forma, a toxicidade associada com altas doses
e o uso prolongado de corticosteroides.
, em combinação com corticosteroides e/ou outros agentes ou em procedimentos
imunossupressores, é indicado no controle de pacientes submetidos a transplantes de órgãos, como transplante
renal, cardíaco ou hepático, e na redução da quantidade de corticosteroides necessária aos pacientes que
receberam transplante renal.
, isolado ou mais comumente em combinação com corticosteroides e/ou em outros procedimentos,
tem sido usado com benefício clínico (que pode abranger redução de dose e/ou descontinuação do uso de
corticosteroides) para certo número de pacientes com as seguintes patologias:
- artrite reumatoide grave;
- lúpus eritematoso sistêmico;
- dermatomiosite/polimiosite;
- hepatite crônica ativa autoimune;
- pênfigo vulgar;
- poliarterite nodosa;
- anemia hemolítica autoimune;
- púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) refratária crônica.
Resultados do estudo mostram que sessenta pacientes (83 %) permaneceram em remissão ao receber o
azatioprina, isolada, para uma média de 67 meses (variação 12-128). Das 48 biópsias de fígado de
acompanhamento em 42 pacientes, 45 mostraram a doença inativa ou mínima, e 3 mostraram doença
moderada (2, após um ano de terapia e 1 depois de oito anos). O efeito adverso mais comum foi artralgia (em
38 pacientes). Em um grupo que utilizou maior dose de azatioprina, quatro pacientes apresentaram
mielossupressão, definida como uma diminuição nos leucócitos e plaquetas para menos de 4000 e 150 mil por
milímetro cúbico, respectivamente. Dois destes pacientes (ambos com pancitopenia) apresentaram recaida
quando a azatioprina foi retirada, nos outros dois, a remissão foi mantida com a reintrodução de prednisona.
Desenvolveu-se linfopenia em 32 dos 56 pacientes tratados com 2 mg de azatioprina / kg / dia por mais de
dois anos. Durante a fase de acompanhamento, nove pacientes evoluíram à óbito: um por insuficiência
hepática e oito de causas não diretamente relacionadas à doença hepática. Conclui-se, então, que muitos
pacientes com hepatite autoimune que tenham estado em remissão completa por pelo menos um ano com a
prednisona e azatioprina podem permanecer em remissão através da administração de uma maior dose de
azatioprina, isolada. [1]
Em outro estudo, foi feita uma revisão de literatura, indicando que a remissão é uma normalização completa
de todos os parâmetros inflamatórios incluindo histologia. Isto é, de fato, o objetivo de todos os regimes de
tratamento e que garante o melhor prognóstico. A remissão pode ser sustentada com monoterapia com
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azatioprina de 2 mg/kg. A remissão pode ser alcançada em 65 de 75% dos pacientes após 24 meses de
tratamento. [2]
[1] Johnson PJ, McFarlane IG, Williams R.Azathioprine for long-term maintenance of remission in
autoimmune hepatitis.N Engl J Med. 1995 Oct 12;333(15):958-63.
[2] Strassburg CP, Manns MP, Treatment of Autoimmune Hepatitis.Semin Liver Dis 2009;293273–285.
Propriedades farmacodinâmicas
A azatioprina é um derivado imidazólico da mercaptopurina. Não se definiu claramente a atividade do radical
metilnitroimidazol, um metabólito da azatioprina. Todavia, em vários sistemas, ele parece modificar a
atividade desse fármaco em comparação com a molécula de mercaptopurina.
As concentrações plasmáticas da azatioprina e da mercaptopurina não estão bem correlacionadas com a
eficácia terapêutica e a toxicidade da azatioprina e, portanto, não têm valor prognóstico.
Embora os mecanismos precisos de ação ainda não tenham sido elucidados, alguns desses mecanismos
sugeridos incluem:
- liberação da mercaptopurina, que age como antimetabólito da purina;
- possível bloqueio de grupos SH por alquilação;
- inibição de diversas vias na biossíntese de ácidos nucleicos, o que impede a proliferação de células
envolvidas na determinação e na ampliação da resposta imunológica;
- dano ao ácido desoxirribonucleico (DNA) pela incorporação de tioanálogos da purina.
Devido a esses mecanismos, o efeito terapêutico de IMURAN®
pode tornar-se evidente apenas após semanas
ou meses de tratamento.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Na administração oral, a azatioprina é bem absorvida no trato gastrintestinal superior.
Distribuição
Estudos em camundongos com a 35S-azatioprina não mostraram concentrações anormalmente elevadas em
nenhum tecido em particular; entretanto, uma pequena concentração de 35S foi encontrada no cérebro.
Os nucleotídeos formados pela metabolização da azatioprina não atravessam as membranas celulares e, por
essa razão, não circulam nos fluidos corporais.
Metabolismo
A azatioprina é rapidamente metabolizada in vivo, gerando mercaptopurina e um radical de
metilnitroimidazol. A molécula de mercaptopurina cruza prontamente as membranas celulares e se converte
intracelularmente em uma série de tioanálogos da purina, que incluem seu principal nucleotídeo ativo, o ácido
tioinosínico. A taxa de conversão varia de um indivíduo para outro. A oxidação da mercaptopurina ao
metabólito inativo, o ácido tiúrico, é catalisada pela xantina oxidase, enzima inibida pelo alopurinol.
Eliminação
A mercaptopurina é eliminada principalmente como metabólito oxidado inativo, na forma de ácido tiúrico,
independentemente de ser administrada de forma direta ou de ser derivada in vivo da azatioprina.
IMURAN®
é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida à azatioprina ou a qualquer
outro componente da fórmula. A hipersensibilidade à mercaptopurina deve alertar o médico quanto à provável
hipersensibilidade a IMURAN®
.
Gravidez e lactação
não deve ser administrado a pacientes grávidas, ou que pretendam engravidar, a não ser que os
benefícios se sobreponham aos riscos. A evidência de teratogenicidade de IMURAN®
é duvidosa. Assim
como em todas as quimioterapias citotóxicas, deve-se adotar medidas contraceptivas adequadas quando um
dos parceiros recebe IMURAN®
A mercaptopurina tem sido identificada no colostro e no leite de mães tratadas com azatioprina.
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Categoria D de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe
imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que
acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas à possibilidade de surgimento de
doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.
Existem riscos potenciais no uso de IMURAN®
, que deve ser prescrito somente se houver possibilidade de
controlar adequadamente seus efeitos tóxicos sobre o paciente durante todo o período de tratamento.
Durante as oito primeiras semanas de tratamento, se forem usadas doses altas da medicação ou se houver
manifestação de distúrbios renais e/ou hepáticos graves, deve-se realizar, semanalmente ou com maior
frequência, hemogramas completos, inclusive plaquetometria. Posteriormente, no decorrer do tratamento,
pode-se reduzir a frequência dos hemogramas, mas se recomenda a repetição mensal ou no mínimo trimestral
desses exames.
Deve-se instruir os pacientes em tratamento com IMURAN®
a relatar imediatamente toda evidência de
infecção, contusão ou sangramento inesperados ou quaisquer outras eventuais manifestações de depressão da
medula óssea.
Há indivíduos com deficiência hereditária da enzima tiopurina metiltransferase (TPMT) que, em geral, podem
ser mais sensíveis ao efeito mielossupressor da azatioprina e, desse modo, demonstram predisposição ao
desenvolvimento rápido de depressão da medula óssea após o início do tratamento com IMURAN®
. Esse
problema poderia agravar-se pela coadministração de drogas que inibem a TPMT, como olsalazina,
mesalazina ou sulfassalazina. Relatou-se a possibilidade de haver relação entre a diminuição da atividade da
TPMT e a existência de leucemias secundárias e de mielodisplasia em indivíduos que recebem
mercaptopurina (metabólito ativo da azatioprina) em combinação com outros agentes citotóxicos (ver a seção
Reações Adversas). Alguns laboratórios oferecem testes de deficiência de TPMT, que, entretanto, não se
mostram eficientes na identificação de todos os pacientes sob risco de toxicidade grave. Dessa forma, é
necessário efetuar monitoramento constante e hemogramas contínuos.
Pacientes com insuficiência renal
Há sugestões de que a toxicidade de IMURAN®
pode aumentar com a presença de insuficiência renal, mas
estudos controlados não confirmaram essa possibilidade.
Todavia, recomenda-se reduzir as dosagens usadas ao limite mínimo da faixa de doses terapêuticas e
monitorar cuidadosamente a resposta hematológica. As dosagens devem ser reduzidas novamente caso ocorra
toxicidade hematológica.
Pacientes com insuficiência hepática
É necessário ter cuidado durante a administração de IMURAN®
a pacientes com disfunção hepática. Deve-se
realizar regularmente hemogramas completos e testes de função hepática. Nesses pacientes, o metabolismo de
IMURAN®
pode ser prejudicado e sua dosagem deve, portanto, reduzir-se ao limite mínimo da faixa de doses
terapêuticas. A dosagem deve ser novamente reduzida caso ocorra toxicidade hepática ou hematológica.
Evidências limitadas sugerem que IMURAN®
não é benéfico para os pacientes com deficiência de
hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase (HGFRT), ou síndrome de Lesch-Nyhan. Portanto, devido ao
metabolismo anormal desses pacientes, não é prudente prescrever IMURAN®
.
Infecção pelo vírus da varicela-zóster
A infecção pelo vírus da varicela-zóster (VZV) pode ser grave durante a administração de agentes
imunossupressores.
Antes de iniciar a administração de imunossupressores, o médico deve checar se o paciente tem histórico de
infecção por varicela-zóster. Testes sorológicos podem ser úteis para determinar a existência de exposição
anterior. Pacientes que não têm histórico de exposição ao vírus devem evitar contato com indivíduos que
apresentam varicela-zóster ou herpes-zóster. Se o paciente for exposto ao VZV, deve-se tomar cuidados
especiais para evitar que desenvolva varicela-zóster ou herpes-zóster, além de considerar a imunização
passiva com imunoglobulina de varicela-zóster (VZIG).
Se o paciente for infectado por VZV, deve-se tomar medidas apropriadas, como terapia antiviral e outras
medidas de suporte.
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Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP)
Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), uma infecção oportunista causada pelo vírus JC, foi
relatada em alguns pacientes que receberam azatioprina em combinação com outro agente imunossupressor.
A terapia imunossupressora deve ser suspensa ao primeiro sinal ou sintomas de LMP e adequada avaliação
médica deve ser realizada com o objetivo de estabelecer o diagnóstico.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e de operar máquinas
Não existem dados disponíveis sobre o efeito de IMURAN®
na habilidade de dirigir veículos ou operar
máquinas. Não está previsto nenhum efeito prejudicial relativo à farmacologia da droga.
Gravidez e lactação
O tratamento da insuficiência renal crônica por meio de transplante renal com a administração de IMURAN®
tem sido relacionado ao aumento da fertilidade tanto dos homens quanto das mulheres que recebem
transplante.
não deve ser administrado a pacientes grávidas ou que pretendem engravidar, a não ser que os
benefícios se sobreponham aos riscos.
A azatioprina e seus metabólitos têm sido encontrados, em baixas concentrações, no sangue fetal e no fluido
amniótico após a administração de IMURAN®
à futura mãe.
Há ocorrências de leucopenia e/ou trombocitopenia em certo número de neonatos cujas mães utilizaram
durante a gravidez. Deve-se ressaltar a necessidade de cuidados adicionais no monitoramento
hematológico no período de gestação.
A mercaptopurina tem sido identificada no colostro e no leite de mães tratadas com azatioprina.
Categoria D de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe
imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Teratogenicidade, mutagenicidade e reprodução
A evidência de teratogenicidade de IMURAN®
é duvidosa. Assim como em todas as quimioterapias
citotóxicas, deve-se adotar medidas contraceptivas adequadas quando um dos parceiros recebe IMURAN®
Houve relatos de nascimentos prematuros ou de bebês que nasceram abaixo do peso após a exposição materna
a IMURAN®
, particularmente em combinação com corticosteroides. Também houve relatos de abortos
espontâneos após a exposição materna ou paterna a IMURAN®
Demonstrou-se a ocorrência de anormalidades cromossômicas em pacientes de ambos os sexos tratados com
. É difícil analisar o papel desse medicamento no desenvolvimento de tais anormalidades.
Registraram-se também anormalidades cromossômicas em linfócitos de descendentes de pacientes tratados
com IMURAN®
que, porém, desaparecem com o tempo. Exceto em casos extremamente raros, não se
observou nenhuma evidência conhecida de anormalidade física em descendentes de pacientes tratados com
A azatioprina e a radiação ultravioleta tiveram efeitos clastogênicos sinérgicos sobre pacientes que usaram
esse fármaco para tratar uma variedade de doenças.
Carcinogenicidade (ver a seção Reações Adversas)
Os pacientes que recebem tratamento imunossupressor correm risco maior de desenvolver linfomas não-
Hodgkin e outras malignidades, principalmente câncer de pele (melanoma e não melanoma), sarcoma (Kaposi
e não-Kaposi) e câncer de colo de útero in situ. O risco parece relacionar-se mais à intensidade e à duração da
imunossupressão do que ao uso de algum agente específico. Houve relatos de que a redução ou a
descontinuação da imunossupressão pode estar ligada à regressão parcial ou completa de linfomas não-
Hodgkin e sarcomas de Kaposi.
Os pacientes que recebem múltiplos agentes imunossupressores podem correr risco de imunossupressão
excessiva; portanto, deve-se manter a terapia com a dosagem mínima eficaz. Como geralmente acontece com
os pacientes sob risco maior de desenvolver câncer de pele, a exposição aos raios solares e à luz ultravioleta
deve ser evitada, assim como se recomenda o uso de roupas protetoras e de bloqueador solar com alto fator de
proteção.
Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que
acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas à possibilidade de surgimento de
doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.
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Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol
A atividade da xantina oxidase é inibida por alopurinol, oxipurinol e/ou tiopurinol, o que resulta na redução
da conversão do ácido tioinosínico, biologicamente ativo, em ácido 6-tioúrico, biologicamente inativo.
Quando se administram o alopurinol, o oxipurinol e/ou o tiopurinol concomitantemente com a
mercaptopurina ou com IMURAN®
, a dose de ambos deve ser reduzida para um quarto da original.
Agentes de bloqueio neuromuscular
IMURAN®
pode potencializar o bloqueio neuromuscular produzido por agentes despolarizantes, como a
succinilcolina, e reduzir o bloqueio produzido por agentes não despolarizantes, como a tubocurarina. Há
considerável variação da potência dessa interação.
Varfarina
Segundo relatos, o efeito anticoagulante da varfarina é inibido na administração conjunta com IMURAN®
.
Agentes citostáticos/mielossupressores
Quando possível, deve-se evitar a administração concomitante de drogas citostáticas e de drogas que possam
ter efeito mielossupressor, como a penicilamina. São conflitantes os dados clínicos sobre a interação entre
e cotrimoxazol, que poderia resultar em grave anormalidade hematológica.
Um relato sugeriu a possibilidade de ocorrência de anormalidades hematológicas com a administração
concomitante de IMURAN®
com captopril.
Sugeriu-se também que a cimetidina e a indometacina podem ter efeitos mielossupressores que talvez
aumentem com a administração concomitante com IMURAN®
Aminossalicilatos
Existem evidências in vitro de que os derivados de aminossalicilatos (por exemplo olsalazina, mesalazina e
sulfassalazina) inibem a enzima TPMT (tiopurina metiltransferase), portanto eles devem ser administrados
com cuidado a pacientes em terapia com IMURAN®
(ver a seção Advertências e Precauções).
Vacinas
A atividade imunossupressora de IMURAN®
pode resultar em resposta atípica e potencialmente deletéria a
vacinas vivas. Dessa forma, a administração de vacinas vivas a pacientes sob terapia com IMURAN®
é,
teoricamente, contraindicada.
Observou-se redução da resposta a vacinas com agentes inativos, semelhante à resposta à vacina contra
hepatite B, em alguns pacientes tratados com uma combinação de azatioprina com corticosteroides.
Um pequeno estudo clínico apontou que as doses terapêuticas habituais de IMURAN®
não afetam de forma
deletéria a resposta a vacinas polivalentes contra pneumococos, de acordo com a avaliação da concentração
média de anticorpos específicos anticapsulares.
Outras interações
Há evidências de que a furosemida pode prejudicar in vitro o metabolismo da azatioprina pelo tecido hepático
humano. A relevância clínica desse achado ainda é desconhecida.
Mantenha o medicamento na embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegido da
luz. O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do
produto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas
Comprimido amarelo, revestido por filme, redondo.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Modo de usar
Uso exclusivamente oral.
Posologia
Adultos
Transplante
A posologia depende do regime imunossupressor adotado. Em geral, recomenda-se uma dose de até 5 mg por
quilo de peso corporal no primeiro dia, administrada por via oral.
A dose de manutenção pode variar entre 1 e 4 mg por quilo de peso corporal por dia, também por via oral, e
deve ser ajustada de acordo com as necessidades clínicas e com a tolerância hematológica. As evidências
disponíveis parecem indicar que o tratamento com IMURAN®
deve ser mantido indefinidamente, mesmo que
sejam necessárias apenas doses baixas, devido ao risco de rejeição ao transplante.
Outras indicações
A dose inicial, geralmente, é de 1 a 3 mg por quilo de peso corporal por dia e deve ser ajustada dentro desses
limites, conforme a resposta clínica (que pode evidenciar-se em semanas ou meses) e a tolerância
hematológica.
Quando a resposta terapêutica for evidente, deve-se considerar a redução da dose de manutenção até o nível
mais baixo compatível com a continuidade da resposta. Se não ocorrer nenhuma melhora das condições do
paciente em três meses, deve-se considerar a suspensão de IMURAN®
. A dose de manutenção necessária
pode variar de menos de 1 a 3 mg por quilo de peso corporal por dia, conforme a condição clínica do paciente
durante o tratamento e a resposta individual, o que inclui a tolerância hematológica.
Crianças: Transplantes e outras indicações.
Deve-se seguir as mesmas dosagens indicadas para adultos.
Idosos
Não existem muitos dados relativos à experiência clínica de uso de IMURAN®
em pacientes idosos. Embora
os dados disponíveis não gerem evidências de que a incidência de reações adversas em pacientes idosos seja
maior do que entre os demais pacientes tratados com IMURAN®
, recomenda-se que as dosagens usadas
sejam as menores possíveis dentro da faixa indicada.
Deve-se tomar cuidado especial ao monitorar a resposta hematológica e ao reduzir a dose de manutenção até
o mínimo necessário para obtenção da resposta clínica.
Pacientes com insuficiência renal e/ou hepática
Para os pacientes com insuficiência renal e/ou hepática, as doses devem estar no limite mínimo da faixa
recomendada (ver a seção Advertências e Precauções).
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Não existem documentações clínicas atuais sobre o efeito de IMURAN®
que possam servir como base para
determinar com precisão a frequência da ocorrência de efeitos adversos.
Os seguintes parâmetros têm sido utilizados na classificação das reações adversas:
Reações muito comuns ≥ 1/10
Reações comuns ≥ 1/100 e < 1/10
Reações incomuns ≥ 1/1.000 e < 1/100
Reações raras ≥ 1/10.000 e < 1/1.000
Reações muito raras < 1/10.000
Reações muito comuns (≥ 1/10)
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- infecções virais, fúngicas e bacterianas (inclusive infecções graves e atípicas, como varicela e herpes-zóster,
e as causadas por outros agentes infecciosos) em pacientes transplantados que recebem IMURAN®
como
monoterapia ou em combinação com outros imunossupressores, particularmente corticosteroides;
- depressão da função da medula óssea, mais frequentemente expressa como leucopenia*.
Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10)
- trombocitopenia*.
Reações incomuns (≥ 1/1.000 e < 1/100)
- infecções virais, fúngicas e bacterianas em outros grupos de pacientes (não transplantados)
- anemia*;
- hipersensibilidade;
- pancreatite, particularmente em pacientes que receberam transplante renal e apresentam doença inflamatória
intestinal;
- colestase e deterioração das provas de função hepática.
Reações raras (≥ 1/10.000 e < 1/1.000)
- neoplasias, inclusive linfomas não-Hodgkin, câncer de pele (melanoma e não melanoma), sarcomas (Kaposi
e não-Kaposi), câncer de colo de útero in situ, leucemia mieloide aguda e mielodisplasia;
- agranulocitose, pancitopenia, anemia aplástica*;
- anemia megaloblástica, hipoplasia eritrocítica. IMURAN®
está associado a aumentos reversíveis e
dependentes de dose do volume médio corpuscular e do conteúdo de hemoglobina dos glóbulos vermelhos
- danos hepáticos potencialmente fatais, associados à administração crônica de IMURAN®
e raramente
descritos entre pacientes transplantados;
- alopecia.
Reações muito raras (< 1/10.000)
- síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica;
- pneumonite reversível;
- náusea, que pode ser aliviada com a administração dos comprimidos após as refeições;
- colite, diverticulite e perfuração do intestino (em pacientes transplantados);
- diarreia grave (em pacientes com doenças inflamatórias intestinais);
- relatos de JC vírus associado à leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) foi relatada após o uso de
azatioprina em combinação com outros agentes imunossupressores (ver Precauções e Advertências).
* IMURAN®
pode estar associado à depressão dependente de dose, em geral reversível, da função da medula
óssea, expressa com mais frequência como leucopenia, algumas vezes como anemia e trombocitopenia e
raramente como agranulocitose, pancitopenia e anemia aplástica. Isso ocorre particularmente em pacientes
predispostos a mielotoxicidade, assim como em pacientes com deficiência da enzima tiopurina metiltranferase
(TPMT) e insuficiência renal ou hepática e em pacientes que não responderam à redução da dose de
quando em terapia concomitante com alopurinol.
Em casos de eventos adversos, notifique o Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou a Vigilância Sanitária
Estadual ou Municipal.