Bula do Kadcyla para o Profissional

Kadcyla®

(trastuzumabe entansina)

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Pó liofilizado para solução injetável

100 mg / 160 mg

Roche

trastuzumabe entansina

Agente antineoplásico: conjugado de anticorpo-medicamento

APRESENTAÇÕES

100 mg e 160 mg. Pó liofilizado para solução injetável. Cada embalagem contém um frasco-ampola de uso

único com 100 mg ou 160 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para solução injetável para infusão via

intravenosa após reconstituição e diluição.

INFUSÃO VIA INTRAVENOSA

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

100 mg

Princípio ativo: cada frasco-ampola de uso único contém 100 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para

solução injetável, destinado a veicular 5 mL (20 mg/mL).

160 mg

Princípio ativo: cada frasco-ampola de uso único contém 160 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para

solução injetável, destinado a veicular 8 mL (20 mg/mL).

Excipientes: sacarose, ácido succínico, hidróxido de sódio e polissorbato 20.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

As informações disponíveis nessa bula aplicam-se exclusivamente a Kadcyla®

.

Câncer de mama metastático

Kadcyla®

é indicado em monoterapia para tratamento de pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou

localmente avançado não ressecável, que tenham recebido tratamento prévio com trastuzumabe e um taxano.

Câncer de mama metastático

Um estudo clínico fase III, randomizado, multicêntrico, internacional, aberto (TDM4370g/BO21977) foi conduzido

com pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado não ressecável que receberam

terapia prévia à base de taxano e trastuzumabe, incluindo pacientes que receberam terapia prévia com trastuzumabe e

um taxano como adjuvantes e que apresentaram recidiva dentro de seis meses após completarem a terapia adjuvante.

Antes da inclusão, era necessário que amostras de tumor de mama fossem confirmadas como doença HER2-positivo,

definida pelo escore de 3+ por IHQ (imuno-histoquímica) ou amplificação genética por ISH (hibridização in situ).

Características basais dos pacientes e do tumor foram bem equilibradas entre os grupos de tratamento. Para pacientes

randomizados para Kadcyla®

, a idade mediana foi de 53 anos, a maioria dos pacientes era mulheres (99,8%), a maioria

era branca (72%) e 57% apresentavam doença positiva para receptor de estrógeno e/ou progesterona. O estudo

comparou a segurança e a eficácia de Kadcyla®

com a de lapatinibe mais capecitabina. No total, 991 pacientes foram

ou lapatinibe mais capecitabina como vemos a seguir:1

• Braço Kadcyla®

: 3,6 mg/kg via intravenosa (IV), em 30 a 90 minutos no Dia 1, de um ciclo de 21 dias,

• Braço controle (lapatinibe mais capecitabina): lapatinibe 1250 mg/dia via oral, uma vez por dia, de um ciclo de

21 dias, mais capecitabina 1000 mg/m2

via oral, duas vezes por dia, nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias.

Os desfechos coprimários de eficácia do estudo foram sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada por um comitê de

revisão independente (CRI) e sobrevida global (SG) e porcentagens de sobrevida de referência (1 ano e 2 anos).1

O tempo até progressão dos sintomas, definido por uma redução de 5 pontos no escore derivado do índice de evolução

dos estudos – subescala mama (TOI-B) do questionário de Avaliação Funcional de Terapia de Câncer de Mama –

Qualidade de Vida (FACT-B QoL) também foi avaliado durante o estudo clínico. Uma alteração de 5 pontos em TOI-B

é considerada clinicamente significativa.1

Tabela 1 Resumo de eficácia do estudo TDM4370g/BO21977 (EMILIA)1,2

lapatinibe + capecitabina

N = 496

trastuzumabe entansina

N = 495

Desfechos primários

SLP avaliada pelo CRI

Número (%) de pacientes com evento 304 (61,3%) 265 (53,5%)

Duração mediana de SLP (meses) 6,4 9,6

Hazard ratio (estratificado*) 0,650

IC 95% para hazard ratio (0,549, 0,771)

Valor de p (teste log-rank, estratificado*) < 0,0001

Sobrevida global (SG)**

Número (%) de pacientes que foram a óbito 182 (36,7%) 149 (30,1%)

Duração mediana de sobrevida (meses) 25,1 30,9

Hazard ratio (estratificado*) 0,682

IC 95% para hazard ratio (0,548, 0,849)

Valor de p (teste log-rank*) 0,0006

Taxa de sobrevida em 1 ano (IC 95%) 78,4%

(74,62, 82,26)

85,2%

(81,99, 88,49)

Taxa de sobrevida em 2 anos (IC 95%) 51,8%

(45,92, 57,73)

64,7%

(59,31, 70,19)

Desfechos-chave secundários

SLP avaliada pelo investigador

Número (%) de pacientes com evento 335 (67,5%) 287 (58,0%)

Duração mediana de SLP (meses) 5,8 9,4

HR (IC 95%) 0,658 (0,560, 0,774)

Valor de p (teste log-rank*) < 0,0001

Taxa de resposta objetiva

Pacientes com doença mensurável 389 397

Número de pacientes com TRO (%) 120 (30,8%) 173 (43,6%)

Diff, (IC 95%) 12,7% (6,0%, 19,4%)

Valor de p (teste qui-quadrado Mantel-Haenszel*) 0,0002

Duração da resposta objetiva (meses)

Número de pacientes com TRO 120 173

IC 95% da mediana 6,5 (5,45, 7,16) 12,6 (8,38, 20,76)

Tempo até a progressão do sintoma

Número de pacientes passíveis de avaliação 445 450

Número (%) de pacientes com evento 257 (57,8%) 246 (54,7%)

Tempo mediano até o evento (meses) 4,6 7,1

HR, IC 95% 0,796 (0,667, 0,951)

Valor de p (teste log-rank*) 0,0121

SLP = sobrevida livre de progressão; TRO = taxa de resposta objetiva

*Estratificado por região do mundo (Estados Unidos, Europa Ocidental, outra), número de esquemas quimioterápicos

prévios para doença localmente avançada ou metastática (0-1 vs. > 1) e doença visceral vs. não visceral.

**A primeira análise interina de sobrevida global (SG) foi realizada durante a análise primária de SLP. Efeito

terapêutico foi observado, mas o limite de eficácia pré-especificado ainda não havia sido ultrapassado. A segunda

análise interina para SG foi conduzida quando 331 eventos de SG foram observados. Os resultados são apresentados

nessa tabela.2

O benefício do tratamento observado no subgrupo de pacientes que não haviam recebido, anteriormente, nenhuma

terapia antineoplásica sistêmica no contexto metastático (n = 118), com hazard ratio para SLP de 0,51 (IC 95%: 0,30,

0,85) e para SG 0,61 (IC 95%: 0,32, 1,16). A mediana de SLP foi de 10,8 meses e de SG ainda não foi atingida para o

grupo Kadcyla®

, quando comparadas com os 5,7 e 27,9 meses, respectivamente, para o grupo lapatinibe e

capecitabina.1,2

Figura 1 Curva de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão avaliada pelo CRI

Figura 2 Curva de Kaplan-Meier de sobrevida global

Um estudo randomizado, multicêntrico, aberto, fase II (TDM4450g/BO21976) avaliou os efeitos de Kadcyla®

versus

trastuzumabe mais docetaxel em pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático que não receberam

quimioterapia prévia para doença metastática. Os pacientes foram randomizados para receber Kadcyla®

3,6 mg/kg IV a

cada 3 semanas (n = 67) ou trastuzumabe 8 mg/kg IV em dose de ataque seguida por 6 mg/kg IV a cada 3 semanas mais

docetaxel 75-100 mg/m2

IV a cada 3 semanas (n = 70).3

O desfecho primário foi SLP avaliada pelo investigador. A SLP mediana foi de 9,2 meses no braço trastuzumabe mais

docetaxel e 14,2 meses no braço Kadcyla®

(hazard ratio, 0,59; p = 0,035), com acompanhamento mediano de,

aproximadamente, 14 meses nos dois braços. A TRO (taxa de resposta objetiva) foi de 58,0%, com trastuzumabe mais

docetaxel e 64,2% com Kadcyla®

. A duração mediana de resposta no braço controle foi de 9,5 meses e ainda não foi

atingida com Kadcyla®

.3

A queda dos escores FACT-B TOI foi menor no braço com Kadcyla®

em comparação com o braço controle (tempo

mediano até a progressão dos sintomas foi de 7,5 meses no braço com Kadcyla®

e 3,5 meses no braço controle; hazard

ratio, 0,58; p = 0,022).3

Um estudo fase II, aberto, de braço único (TDM4374g) avaliou os efeitos de Kadcyla®

em pacientes com câncer de

mama HER2-positivo localmente avançado não ressecável ou metastático. Todos os pacientes foram previamente

tratados com terapias específicas para HER2 (trastuzumabe ou lapatinibe) e quimioterapia (antraciclina, taxano ou

capecitabina) no contexto neoadjuvante, adjuvante, localmente avançado ou metastático. O número mediano de agentes

antineoplásicos que os pacientes tinham recebido em qualquer contexto foi de 8,5 (intervalo de 5 a 19) e no contexto

metastático foi de 7,0 (intervalo de 3 a 17), incluindo todos os agentes destinados ao tratamento do câncer de mama.4

Os pacientes (n = 110) receberam 3,6 mg/kg de Kadcyla®

via intravenosa a cada 3 semanas até a progressão da doença

ou toxicidade inaceitável.4

As análises-chave de eficácia foram TRO baseada na revisão radiológica independente e duração de resposta objetiva. A

TRO foi de 32,7% (IC 95%: 24,1, 42,1), n = 36 respondedores, de acordo com revisão do CRI e do investigador. A

duração mediana de resposta de acordo com o CRI ainda não foi atingida (IC 95%, 4,6 meses até não estimável).4

Imunogenicidade1

Assim como em todas as proteínas para fins terapêuticos, existe o potencial para uma resposta imune ao trastuzumabe

entansina. Dos 836 pacientes de seis estudos clínicos testados em diversos momentos para a resposta de anticorpos

antiterapêuticos (ATAs) para Kadcyla®

, 44 pacientes (5,3%) apresentaram teste positivo para anticorpos anti-Kadcyla®

em um ou mais momentos após a infusão, sendo que 28 desses tiveram amostras de referência negativas. A significância

clínica de anticorpos contra o trastuzumabe entansina é ainda desconhecida.

Os resultados dos ensaios de imunogenicidade são altamente dependentes de diversos fatores, incluindo a sensibilidade,

especificidade e metodologia dos ensaios, o manuseio das amostras, o tempo de coleta das amostras, o uso concomitante

de medicamentos e a doença subjacente. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra Kadcyla®

com a de anticorpos contra outros produtos pode ser equivocada.

Referências bibliográficas

1

Relatório de Estudo Clínico – TDM4370g/BO21977: Um Estudo Fase III, Randomizado, Aberto, Multicêntrico sobre

Eficácia e Segurança de Trastuzumabe-MCC-DM1 vs. Capecitabina + Lapatinibe em Pacientes com Câncer de Mama

HER2-Positivo Localmente Avançado ou Metastático que Tinham Recebido Terapia Prévia à Base de Trastuzumabe.

Relatório de Pesquisa CSR TDM4370g/BO201977, agosto 2012. (CDS v1.0).

2

Verma S., Miles D., Gianni L., Krop I. E., Welslau M., Baselga J., Pegram M., Oh D.Y., Diéras V., Guardino, E.,

Fang L., Lu M. W., Olsen S., and Blackwell K.. Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. N

Engl J Med, v.367, n.19, p.1783 – 1791, 2012.

3

Relatório de Estudo Clínico – TDM4450g: Um Estudo Fase II, Randomizado, Multicêntrico sobre Eficácia e

Segurança de Trastuzumabe-MCC-DM1 vs. Trastuzumabe (Herceptin®

) e Docetaxel (Taxotere®

) em Pacientes com

Câncer de Mama Metastático HER2-Positivo que Não Tinham Recebido Quimioterapia Prévia para Doença

Metastática. Relatório de Pesquisa CSR TDM4450g/BO21976, julho 2012. (CDS v1.0).

4

Relatório de Estudo Clínico – TDM4374g: Um Estudo Fase II, Braço Único, Aberto de Trastuzumabe-MCC-DM1

Administrado por Via Intravenosa em Pacientes com Câncer de Mama Metastático HER2-Positivo. Relatório de

Pesquisa CSR TDM4374g, 20 maio 2010 (CDS v1.0).

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Kadcyla®

, trastuzumabe entansina, é um conjugado de anticorpo-medicamento que tem HER2 como alvo e contém a

IgG1 anti-HER2 humanizada, trastuzumabe, ligada de forma covalente com a droga inibitória de microtúbulo DM1 (um

derivado de maitansina) por meio do ligante tioéter estável MCC (4-[N-maleimidometil] ciclohexano-1-carboxilato).

Entansina diz respeito ao complexo MCC-DM1. Em média, 3,5 moléculas de DM1 são conjugadas a cada molécula de

trastuzumabe.

A conjugação de DM1 a trastuzumabe confere seletividade do agente citotóxico para células tumorais que

superexpressam HER2, aumentando assim a veiculação intracelular de DM1 diretamente às células malignas. Com a

ligação ao HER2, trastuzumabe entansina sofre internalização mediada por receptor e subsequente degradação

lisossomal, resultando na liberação de catabólitos citotóxicos contendo DM1 (principalmente lisina-MCC-DM1).

tem os mecanismos de ação de trastuzumabe e DM1.

• Trastuzumabe entansina, como o trastuzumabe, liga-se ao subdomínio IV do domínio extracelular HER2

(DEC), bem como a receptores Fcγ e complemento C1q. Além disso, Kadcyla®

, como trastuzumabe, inibe a

dispersão do DEC de HER2, inibe a sinalização por meio da via da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3-K) e faz a

mediação de citotoxicidade celular por meio de anticorpos (ADCC) em células de câncer de mama humano que

superexpressam HER2.

• DM1, o componente citotóxico de Kadcyla®

, liga-se à tubulina. Pela inibição da polimerização da tubulina,

tanto DM1 quanto Kadcyla®

fazem com que as células parem na fase G2/M do ciclo celular, finalmente

levando à apoptose da célula. Os resultados de ensaios de citotoxicidade in vitro mostram que DM1 é de 20 a

200 vezes mais potente que os taxanos e alcaloides da vinca.

• O ligante MCC é projetado para limitar a liberação sistêmica e aumentar e direcionar a veiculação de DM1,

como demonstrado pela detecção de níveis muito baixos de DM1 livre no plasma.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

é administrado por via intravenosa. Não foram feitos estudos com outras vias de administração.

Distribuição

, quando administrado por via intravenosa a cada 3 semanas, apresentou farmacocinética linear entre doses,

variando de 2,4 a 4,8 mg/kg. Pacientes que receberam doses menores ou iguais a 1,2 mg/kg apresentaram uma

depuração plasmática mais rápida.

Pacientes no estudo TDM4370g/BO21977 que receberam 3,6 mg/kg de Kadcyla®

via intravenosa a cada 3 semanas

apresentaram concentração sérica máxima (Cmáx) de trastuzumabe entansina de 83,4 (+ 16,5) µg/mL. Com base em

análise de farmacocinética populacional, depois da administração intravenosa, o volume central de distribuição de

trastuzumabe entansina foi de 3,13 L e se aproximou do volume plasmático.

Metabolismo

Espera-se que trastuzumabe entansina sofra catabolismo por meio de proteólise em lisossomos celulares, sem nenhum

envolvimento significativo de isoenzimas do citocromo P450. Catabólitos, incluindo Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 e

DM1, são detectados em baixos níveis em plasma humano. No Estudo TDM4370g/BO21977, a média dos níveis

máximos de DM1 no Ciclo 1, depois da administração de Kadcyla®

, foi constantemente baixa e foi em média 4,61 +

1,61 ng/mL.

Estudos de metabolismo in vitro em microssomos hepáticos humanos sugerem que DM1, um componente de

trastuzumabe entansina, seja metabolizado principalmente por CYP3A4 e, em menor extensão, por CYP3A5.

Eliminação

Com base na análise farmacocinética (PK) populacional, depois da administração intravenosa de Kadcyla®

em

pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático, a eliminação de Kadcyla®

foi de 0,68 L/dia e a meia-vida

de eliminação (t1/2) foi de, aproximadamente, 4 dias. Nenhum acúmulo de Kadcyla®

foi observado depois de

administração repetida de infusão intravenosa a cada 3 semanas.

Com base em análise de PK populacional (n = 671), peso corpóreo, albumina, soma de maior diâmetro de lesões-alvo

por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), domínio extracelular de dispersão HER2

(DEC), concentrações basais de trastuzumabe e AST foram identificados como covariáveis estatisticamente

significativas para parâmetros farmacocinéticos de trastuzumabe entansina. No entanto, a magnitude do efeito dessas

covariáveis sobre exposição a trastuzumabe entansina sugere que, com exceção do peso corpóreo, é improvável que

essas covariáveis tenham algum efeito clinicamente significativo sobre a exposição a Kadcyla®

. Portanto, o peso

corpóreo, baseado na dose de 3,6 mg/kg a cada 3 semanas sem a correção para as outras covariáveis, é considerado

apropriado. Em estudos não clínicos, catabólitos de trastuzumabe entansina, incluindo DM1, Lys-MCC-DM1 e MCC-

DM1, são principalmente excretados na bile com eliminação mínima na urina.

Farmacocinética em populações especiais

A análise farmacocinética populacional de Kadcyla®

mostrou que a etnia não parece influenciar a farmacocinética de

. Como a maioria dos pacientes nos estudos clínicos de Kadcyla®

era mulheres, o efeito do sexo sobre a

farmacocinética de Kadcyla®

não foi avaliado formalmente.

Uso em idosos

mostrou que a idade não afetou a farmacocinética de Kadcyla®

.

Nenhuma diferença significativa foi observada na farmacocinética de Kadcyla®

entre pacientes < 65 anos (n = 577),

pacientes entre 65 e 75 anos (n = 78) e pacientes > 75 anos (n = 16).

Insuficiência renal

mostrou que a depuração plasmática de creatinina não afeta a

. A farmacocinética de Kadcyla®

em pacientes com insuficiência renal leve [depuração

plasmática de creatinina (CLcr) 60 – 89 mL/min, n = 254] ou moderada (CLcr 30 a 59 mL/min, n = 53) foi similar à de

pacientes com função renal normal (CLcr > 90 mL/min, n = 361). Dados farmacocinéticos em pacientes com

insuficiência renal grave (CLcr 15 a 29 mL/min) são limitados (n = 1); portanto, nenhuma recomendação de dose pode

ser feita.

Insuficiência hepática

Nenhum estudo farmacocinético formal foi conduzido em pacientes com insuficiência hepática.

Segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

O trastuzumabe entansina não foi testado para carcinogenicidade.

Mutagenicidade

Não se observou nenhuma evidência de atividade mutagênica em um ensaio de mutação bacteriana reversa in vitro de

DM1. Em um ensaio de micronúcleo in vivo de trastuzumabe entansina em macacos cynomolgus, não foi observada

nenhuma evidência de dano cromossômico em células de medula óssea. No entanto, em ensaio de micronúcleo em

medula óssea de rato, DM1 foi positivo para formação de micronúcleos depois de uma dose única baixa na faixa de

concentração de DM1 medida em seres humanos que recebiam trastuzumabe entansina, confirmando que trastuzumabe

entansina é um aneugênio e/ou clastogênio.

Comprometimento da fertilidade

Estudos dedicados a fertilidade não foram conduzidos com trastuzumabe entansina. No entanto, com base nos resultados

de estudos de toxicidade geral em animais, podem ser esperados efeitos adversos sobre a fertilidade.

Teratogenicidade

Estudos dedicados ao desenvolvimento embriofetal não foram conduzidos com trastuzumabe entansina em animais.

Toxicidade de trastuzumabe para o desenvolvimento foi identificada no contexto clínico, embora não fosse prevista no

programa não clínico. Além disso, a toxicidade de maitansina para o desenvolvimento foi identificada em estudos não

clínicos, o que sugere que DM1, o componente maitansinoide citotóxico de trastuzumabe entansina, inibidor de

microtúbulos, será também teratogênico e potencialmente embriotóxico.

Kadcyla®

é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a trastuzumabe entansina ou a qualquer um dos

excipientes contidos no medicamento.

Gerais

Pacientes tratados com Kadcyla®

precisam ter tumores confirmados como HER2-positivos de acordo com avaliação da

superexpressão da proteína HER2 ou amplificação de gene.

Toxicidade pulmonar

Casos de pneumopatia intersticial (PPI), incluindo pneumonite, alguns levando à síndrome do desconforto respiratório

agudo ou evolução fatal, foram reportados em estudos clínicos com Kadcyla®

(vide item “Reações Adversas”). Sinais e

sintomas incluem dispneia, tosse, fadiga e infiltrados pulmonares.

Recomenda-se que o tratamento com Kadcyla®

seja definitivamente descontinuado em pacientes com diagnóstico de

PPI ou pneumonite.

Pacientes com dispneia ao repouso causada por complicações de doença maligna avançada e comorbidades podem

apresentar risco maior de eventos pulmonares.

Hepatotoxicidade

Hepatotoxicidade, predominantemente na forma de aumentos assintomáticos das concentrações de transaminases séricas

(elevações de transaminases Graus 1-4), foi observada durante tratamento com Kadcyla®

em estudos clínicos (vide item

“Reações Adversas”). As elevações de transaminases foram geralmente transitórias, com um pico de elevação no Dia 8

após o tratamento e subsequente recuperação ao Grau 1 ou menor antes do próximo ciclo. Observou-se também efeito

cumulativo de Kadcyla®

sobre as transaminases. Na maioria dos casos, pacientes com níveis elevados de transaminases

apresentaram melhora para Grau 1 ou normal dentro de 30 dias, a partir da última dose de Kadcyla®

. Distúrbios

hepatobiliares graves, incluindo alguns com desfecho fatal causados por lesões no fígado induzidas por medicamentos e

hiperplasia nodular regenerativa (HNR) do fígado, foram observados, em estudos clínicos, em pacientes tratados com

Kadcyla®

. Casos observados podem ter sido confundidos por comorbidades e/ou administração concomitante de

medicamentos com conhecido potencial de hepatotoxicidade.

A função hepática deve ser monitorada antes da introdução do tratamento e a cada dose de Kadcyla®

. Reduções de dose

ou descontinuação para transaminases séricas e bilirrubina total aumentadas são especificadas no item “Posologia e

Modo de Usar – Modificações de dose”.

não foi estudado em pacientes com transaminases séricas > 2,5 x LSN (limite superior da normalidade) ou

bilirrubina total > 1,5 x LSN antes da introdução do tratamento. O tratamento com Kadcyla®

em pacientes com

transaminases séricas > 3 x LSN e bilirrubina total concomitante > 2 x LSN deve ser definitivamente descontinuado.

Foram identificados casos de HNR do fígado a partir de biópsias hepáticas em pacientes tratados com Kadcyla®

. HNR

é uma condição hepática rara, caracterizada por transformação benigna disseminada de parênquima hepático em

pequenos nódulos regenerativos, que pode levar à hipertensão portal não cirrótica. O diagnóstico de HNR pode ser

confirmado apenas por histopatologia. HNR deve ser considerada em todos os pacientes com sintomas clínicos de

hipertensão portal e/ou cirrose do tipo padrão observada na tomografia computadorizada (TC) do fígado, mas com

transaminases normais e sem outras manifestações de cirrose. Com um diagnóstico de HNR, Kadcyla®

precisa ser

descontinuado definitivamente.

Disfunção ventricular esquerda

apresentam risco aumentado para desenvolvimento de disfunção ventricular esquerda.

Fração de ejeção de ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% foi observada em pacientes tratados com Kadcyla®

e, portanto,

insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática é um potencial risco. Testes padrão de função cardíaca

[ecocardiograma ou angiografia radioisotópica e cintilografia sincronizada das câmaras cardíacas (MUGA)] devem ser

realizados antes do início e em intervalos regulares (por exemplo, a cada três meses) durante o tratamento com

. O tratamento com Kadcyla®

não foi estudado em pacientes com FEVE < 50% antes do início do tratamento.

Orientações específicas relativas às modificações de dose e descontinuação são fornecidas no item “Posologia e Modo

de Usar – Modificações de dose”.

Reações relacionadas à infusão

O tratamento com Kadcyla®

não foi estudado em pacientes que tinham descontinuado definitivamente trastuzumabe por

causa de reações relacionadas à infusão (RRI); o tratamento com Kadcyla®

não é recomendado a esses pacientes.

Reações relacionadas à infusão, caracterizadas por um ou mais dos seguintes sintomas – rubor, calafrios, febre, dispneia,

hipotensão, sibilos, broncoespasmo e taquicardia – foram reportadas em estudos clínicos de Kadcyla®

. Em geral, esses

sintomas não foram graves (vide item “Reações Adversas”). Na maioria dos pacientes, essas reações foram resolvidas

durante várias horas ou um dia depois de encerrada a infusão. O tratamento com Kadcyla®

deve ser interrompido em

pacientes com RRI graves. O tratamento com Kadcyla®

deve ser definitivamente descontinuado em caso de reação

relacionada à infusão potencialmente fatal (vide item “Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose”).

Reações de hipersensibilidade

Os pacientes devem ser observados cuidadosamente para verificar o aparecimento de reações de hipersensibilidade,

especialmente durante a primeira infusão. Hipersensibilidade, incluindo reações tipo anafilactoides graves, foi

observada em estudos clínicos durante tratamento com Kadcyla®

. As medicações para tratar essas reações, bem como

equipamento de emergência, devem estar disponíveis para uso imediato.

Trombocitopenia

Trombocitopenia, ou número reduzido de plaquetas, foi reportada em pacientes em estudos clínicos com Kadcyla®

. A

maioria desses pacientes apresentou eventos Grau 1 ou 2 (> 50.000/mm3

), sendo que o ponto mais baixo ocorre em

torno do Dia 8 e, geralmente, regridem para grau 0 ou 1 (> 75.000/mm3

), por ocasião da dose seguinte programada. Em

estudos clínicos, a incidência e gravidade da trombocitopenia foram maiores em pacientes asiáticos.

Casos de eventos de hemorragia com desfecho fatal têm sido observados. Casos graves de eventos hemorrágicos,

incluindo hemorragia do sistema nervoso central, têm sido relatados em estudos clínicos com Kadcyla®

; esses eventos

foram independentes da etnia. Em alguns dos casos observados, os pacientes também estavam recebendo terapia

anticoagulação.

Pacientes com trombocitopenia (< 100.000/mm3

) e pacientes recebendo tratamento anticoagulante devem ser

monitorados cuidadosamente durante o tratamento com Kadcyla®

. Recomenda-se que o número de plaquetas seja

monitorado antes de cada aplicação de Kadcyla®

. Kadcyla®

não foi estudado em pacientes com número de plaquetas <

100.000/mm3

antes do início do tratamento. No caso de número de plaquetas diminuído para Grau 3 ou maior (<

50.000/mm3

), não administre Kadcyla®

até que o número de plaquetas se recupere para Grau 1 (> 75.000/mm3

). Por

favor, vide item “Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose”.

Neurotoxicidade

Neuropatia periférica, principalmente Grau 1 e predominantemente sensorial, foi reportada em estudos clínicos com

deve ser temporariamente descontinuado em pacientes que apresentarem

neuropatia periférica Graus 3 ou 4 até que os sintomas sejam resolvidos ou regridam para < Grau 2. Os pacientes devem

ser monitorados clinicamente de forma contínua para sinais/sintomas de neurotoxicidade.

Extravasamento

Em estudos clínicos com Kadcyla®

, foram observadas reações secundárias a extravasamento. Essas reações foram

geralmente leves e constituídas de eritema, sensibilidade, irritação cutânea, dor ou edema no local de infusão. Essas

reações foram observadas mais frequentemente dentro de 24 horas de infusão. O tratamento específico para

extravasamento de Kadcyla®

não é conhecido até o momento. O local de infusão deve ser monitorado cuidadosamente,

verificando-se possível infiltração subcutânea durante a administração da droga.

Capacidade para dirigir veículos e operar máquinas

Estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas não foram realizados.

Exames laboratoriais

Vide item “Advertências e Precauções - Hepatotoxicidade e Trombocitopenia”.

Uso em populações especiais

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem

orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não existem estudos clínicos com Kadcyla®

em gestantes. Nenhum estudo reprodutivo e de toxicologia para

desenvolvimento foi conduzido com Kadcyla®

.

Trastuzumabe, um componente de Kadcyla®

, pode provocar dano ou óbito fetal quando administrado à gestante. No

contexto pós-comercialização, casos de oligoidrâmnio, alguns associados com hipoplasia pulmonar fatal, foram

reportados em gestantes recebendo trastuzumabe. Estudos em animais de laboratório com maitansina, uma entidade

química estreitamente relacionada à mesma classe maitansinoide de DM1, sugerem que se pode esperar que DM1, o

componente citotóxico de Kadcyla®

, inibidor de microtúbulos, seja teratogênico e potencialmente embriotóxico.

A administração de Kadcyla®

a gestantes não é recomendada. Mulheres que engravidarem precisam entrar em contato

com seu médico e devem ser orientadas sobre a possibilidade de dano fetal. Se uma gestante for tratada com Kadcyla®

,

recomenda-se monitoramento e cuidados por uma equipe multidisciplinar.

As pacientes com possibilidade de engravidar devem ser orientadas sobre o uso efetivo de contracepção durante

tratamento com Kadcyla®

e por, pelo menos, sete meses depois da conclusão do tratamento.

Não se sabe se Kadcyla®

é excretado no leite humano. Como muitas drogas são excretadas no leite humano e como

existe potencial para reações adversas graves por Kadcyla®

em lactentes em aleitamento materno, as mulheres precisam

descontinuar a amamentação antes de iniciar o tratamento com Kadcyla®

. As mulheres podem iniciar o aleitamento sete

meses depois de concluído o tratamento.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Kadcyla®

não foram estabelecidas em crianças abaixo dos 18 anos de idade.

Uso em idosos

Existem dados insuficientes para estabelecer a segurança e a eficácia de Kadcyla®

em pacientes com 75 anos de idade

ou mais.

Insuficiência renal

Vide item “Características Farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais”.

Insuficiência hepática

em pacientes com insuficiência hepática não foram estabelecidas.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Até o momento, não há informações de que Kadcyla®

Não foram conduzidos estudos formais em humanos sobre interação medicamentosa com Kadcyla®

. Estudos sobre

metabolismo in vitro em microssomos hepáticos humanos sugerem que DM1, um componente do trastuzumabe

entansina, é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 e, em menor extensão, por CYP3A5. DM1 não induz nem inibe

o metabolismo mediado por P450 in vitro. Deve-se tomar cuidado quando Kadcyla®

é coadministrado com inibidores

potentes de CYP3A.

Recomenda-se sempre consultar a bula dos medicamentos utilizados concomitantemente pelo paciente, devido às

potenciais interações medicamentosas.

Armazenamento

Frascos-ampola

Armazenar os frascos-ampola sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8ºC).

Prazo de validade do pó em frasco-ampola fechado

Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Prazo de validade da solução reconstituída

Os frascos-ampola do produto reconstituído com água estéril para injetáveis devem ser utilizados imediatamente depois

da reconstituição. Se não forem utilizados imediatamente, os frascos-ampola reconstituídos podem ser armazenados

durante até 24 horas em temperatura entre 2 e 8ºC, e devem ser descartados depois desse período.

Não congelar a solução reconstituída.

Após aberto e reconstituído com água estéril para injetáveis, válido por até 24 horas, se mantido sob refrigeração

em temperatura entre 2 e 8ºC. Não pode ser congelado.

Prazo de validade da solução para infusão contendo o produto reconstituído

A solução reconstituída de trastuzumabe entansina, diluída em bolsas de cloreto de polivinila (PVC) ou de poliolefina

sem látex e sem PVC, contendo solução de cloreto de sódio 0,9% ou cloreto de sódio 0,45%, pode ser armazenada em

temperatura entre 2 e 8ºC, durante até 24 horas antes do uso. Material particulado pode ser observado durante o

armazenamento, se diluído em solução de cloreto de sódio 0,9%; portanto, é necessário um filtro em linha de

polietersulfona (PES) de 0,2 ou 0,22 µm para administração (vide item “Posologia e Modo de Usar – Instruções

especiais para uso e manipulação”).

Não congelar a solução para infusão contendo o produto reconstituído.

Após reconstituição e diluição em bolsa com solução de cloreto de sódio 0,9% ou 0,45%, válido por até 24 horas,

se mantido em temperatura entre 2 e 8ºC. Não pode ser congelado.

Características físicas e organolépticas

Kadcyla®

apresenta-se sob forma de pó branco a quase branco.

A cor da solução reconstituída varia de incolor a marrom-clara e deve estar livre de partículas visíveis, límpida a

discretamente opalescente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no

esgoto e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Para evitar erros na medicação, é importante verificar os rótulos do frasco-ampola para garantir que a droga que está

sendo preparada e administrada é Kadcyla®

(trastuzumabe entansina) e não trastuzumabe.

A terapia com Kadcyla®

deve ser administrada exclusivamente sob a supervisão de um profissional de saúde com

experiência no tratamento de pacientes com câncer.

Os pacientes tratados com Kadcyla®

devem apresentar tumores HER2-positivo, definidos como um escore de 3+ pela

imuno-histoquímica (IHQ) ou uma razão > 2,0 por hibridização in situ (ISH) em um teste validado.

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial do produto administrado deve ser

claramente registrado (ou declarado) no prontuário médico do paciente.

A substituição de Kadcyla®

por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do médico prescritor.

Kadcyla®

precisa ser reconstituído e diluído por um profissional de saúde e administrado na forma de infusão

intravenosa (vide item “Posologia e Modo de Usar - Instruções especiais para uso e manipulação”). Não administre

como injeção intravenosa direta ou em bolus.

Instruções especiais para uso e manipulação

Deve ser usada técnica asséptica adequada. Procedimentos adequados para preparação de drogas quimioterápicas devem

ser empregados.

O produto reconstituído não contém conservante e se destina exclusivamente a uso único. Despreze qualquer porção não

utilizada.

• Utilizando uma seringa estéril, injete lentamente 5 mL de água estéril para injetáveis no frasco-ampola de 100

mg ou 8 mL de água estéril para injetáveis no frasco-ampola de 160 mg de trastuzumabe entansina. A

concentração final da solução reconstituída será de, aproximadamente, 20 mg/mL.

• Faça movimentos circulares suaves com o frasco-ampola até que esteja completamente dissolvido. NÃO

AGITE!

• Armazene trastuzumabe entansina reconstituído em temperatura entre 2 e 8ºC. Descarte o trastuzumabe

entansina não utilizado após 24 horas.

A solução reconstituída deve ser inspecionada visualmente na busca de material particulado e alterações de cor antes da

administração. A solução reconstituída deve estar livre de partículas visíveis, límpida a discretamente opalescente. A cor

da solução reconstituída deve ser incolor a marrom-clara. Não utilize o medicamento se a solução reconstituída contiver

partículas visíveis ou estiver turva ou com alteração de cor.

Instruções para diluição

Determine o volume necessário de solução com base na dose de 3,6 mg de trastuzumabe entansina/kg de peso (vide item

“Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose” para esquema de redução de dose):

Volume (mL) = Peso corpóreo (kg) x dose (mg/kg)

20 mg/mL (concentração de solução reconstituída)

A quantidade apropriada da solução deve ser retirada do frasco-ampola e adicionada a uma bolsa de infusão contendo

250 mL de cloreto de sódio 0,45% ou cloreto de sódio 0,9%. Não deve ser usada solução de dextrose (5%). O cloreto de

sódio 0,45% pode ser usado sem um filtro em linha de polietersulfona (PES) de 0,2 ou 0,22 µm. Se for usado cloreto de

sódio 0,9% para infusão, é necessário um filtro em linha de polietersulfona (PES) de 0,2 ou 0,22 µm. Assim que a

infusão for preparada, ela deve ser aplicada imediatamente. Se não for utilizada imediatamente, a infusão pode ser

armazenada durante até 24 horas em um refrigerador em temperatura entre 2 e 8 o

C. A infusão não pode ser congelada

nem agitada durante o armazenamento.

Incompatibilidades

A solução de dextrose (5%) não deve ser usada, porque provoca agregação de proteínas. Trastuzumabe entansina não

deve ser misturado nem diluído com outras drogas.

Esquema de dosagem

A dose recomendada de Kadcyla®

é de 3,6 mg/kg, administrada em infusão intravenosa, a cada 3 semanas (ciclo de 21

dias), até a progressão da doença ou ocorrência de toxicidade inaceitável.

A dose inicial deve ser administrada na forma de infusão intravenosa durante 90 minutos. Os pacientes devem ser

observados durante a infusão e por, pelo menos, 90 minutos depois da dose inicial para verificar o eventual

aparecimento de febre, calafrios ou outras reações relacionadas à infusão. O local de infusão deve ser monitorado

cuidadosamente para verificar possível infiltração subcutânea durante a administração da droga (vide item

“Advertências e Precauções - Extravasamento”).

Se as primeiras infusões forem bem toleradas, as doses subsequentes de Kadcyla®

podem ser administradas em infusões

de 30 minutos e os pacientes devem ser observados durante as infusões e por, pelo menos, 30 minutos depois delas.

A velocidade de infusão de Kadcyla®

deve ser diminuída ou interrompida se o paciente desenvolver sintomas

relacionados à infusão (vide item “Advertências e Precauções”). Descontinue Kadcyla®

na presença de reações à

infusão potencialmente fatais.

A dose máxima de Kadcyla®

que pode ser administrada é 3,6 mg/kg a cada 3 semanas. O medicamento não deve ser

administrado em doses maiores que essa quantidade.

Dose atrasada ou perdida

Se uma dose programada for perdida, ela deve ser administrada o mais brevemente possível. Não aguarde até o próximo

ciclo planejado. O esquema de administração deve ser ajustado para manter um intervalo de 3 semanas entre as doses. A

infusão pode ser administrada na velocidade que o paciente tolerou a infusão mais recente.

Modificações de dose

O manejo de eventos adversos sintomáticos pode exigir interrupção temporária, redução de dose ou descontinuação de

tratamento com Kadcyla®

, conforme as orientações fornecidas nas Tabelas 2-6.

A dose de Kadcyla®

não deve ser reescalonada depois de ter sido feita uma redução de dose.

Tabela 2 Esquema de redução da dose

Esquema de redução da dose Nível de dose

Dose inicial 3,6 mg/kg

Primeira redução de dose 3 mg/kg

Segunda redução de dose 2,4 mg/kg

Necessidade de nova redução de dose Descontinue o tratamento

Tabela 3 Orientações para modificação de dose por aumento das transaminases (AST/ALT) (vide

item “Advertências e Precauções - Hepatotoxicidade”)

Grau 2

(> 2,5 a < 5 x LSN)

Grau 3

(> 5 a < 20 x LSN)

Grau 4

(> 20 x LSN)

Trate com o mesmo nível de dose Não administre Kadcyla®

até que

AST/ALT se recupere para Grau < 2

e depois reduza um nível de dose

Descontinue Kadcyla®

ALT = alanina transaminase; AST = aspartato transaminase; LSN = limite superior do normal.

Tabela 4 Orientações para modificação de dose por hiperbilirrubinemia (vide item “Advertências

e Precauções - Hepatotoxicidade”)

(> 1,5 a < 3 x LSN)

(> 3 a < 10 x LSN)

(> 10 x LSN)

Não administre Kadcyla®

até que a

bilirrubina total se recupere para

Grau < 1 e depois trate com o mesmo

nível de dose

bilirrubina total se recupere até Grau

< 1 e depois reduza um nível de dose

Tabela 5 Orientações para modificação de dose por trombocitopenia (vide item “Advertências e

Precauções - Trombocitopenia”)

Grau 3 Grau 4

25.000 a < 50.000/mm3

< 25.000/mm3

até que o número de plaquetas

se recupere para < Grau 1 (> 75.000/mm3

) e depois trate

com o mesmo nível de dose

) e depois

reduza um nível de dose

Tabela 6 Modificações de dose por disfunção ventricular esquerda (vide item “Advertências e

Precauções - Disfunção Ventricular Esquerda”)

ICC sintomática FEVE < 40% FEVE 40% a <

45% e a redução é >

10 pontos

percentuais em

relação ao valor

basal

FEVE 40% a <

45% e a redução é <

FEVE > 45%

Descontinue

Não administre

.

Repita avaliação de

FEVE dentro de 3

semanas. Se for

confirmado que

FEVE < 40%,

descontinue

Repita a avaliação de

semanas. Se FEVE

não tiver se

recuperado para o

intervalo de 10

pontos percentuais

em relação ao valor

basal, descontinue

Continue o

tratamento com

semanas.

ICC = insuficiência cardíaca congestiva; FEVE = fração de ejeção de ventrículo esquerdo.

Instruções posológicas especiais

Idosos

Não é necessário nenhum ajuste de dose de Kadcyla®

em pacientes com idade > 65 anos (vide item “Advertências e

Precauções – Uso em idosos”).

Crianças

A segurança e a eficácia de Kadcyla®

não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Insuficiência renal

Não é necessário nenhum ajuste da dose inicial de Kadcyla®

em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada

(vide item “Características Farmacológicas - Farmacocinética em populações especiais”). A potencial necessidade para

ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal grave não pode ser determinada porque os dados são insuficientes.

Insuficiência hepática

não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática.

Estudos clínicos

A segurança de Kadcyla®

foi avaliada em mais de 880 pacientes em estudos clínicos. A Tabela 7 resume as reações

adversas à droga (RADs) que foram reportadas em associação com o uso de Kadcyla®

em estudos clínicos.

Nesta seção, as seguintes categorias de frequência foram usadas: muito comuns (>1/10), comuns (> 1/100 a < 1/10),

incomuns (> 1/1.000 a < 1/100).

Tabela 7 Resumo de RADs que ocorreram em pacientes tratados com Kadcyla®

RAD (MedDRA) Kadcyla®

Classe de sistema orgânico Todos os graus (%)

N = 884

Graus 3-5 (%)

Categoria de

frequência

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Trombocitopenia 32,1 11,9 Muito comum

Anemia 17,3 3,5 Muito comum

Neutropenia 7,7 2,1 Comum

Distúrbios cardíacos

Disfunção do ventrículo esquerdo 2,1 0,3 Comum

Distúrbios oculares

Olho seco 5,8 0,0 Comum

Lacrimejamento aumentado 4,8 0,0 Comum

Borramento da visão 5,1 0,0 Comum

Conjuntivite 4,2 0,0 Comum

Distúrbios gastrintestinais

Náusea 43,0 1,1 Muito comum

Obstipação 26,5 0,6 Muito comum

Vômito 20,9 0,8 Muito comum

Diarreia 21,3 1,0 Muito comum

Boca seca 18,7 0,0 Muito comum

Dor abdominal 18,8 0,9 Muito comum

Estomatite 15,0 0,1 Muito comum

Dispepsia 9,3 0,1 Comum

Distúrbios gerais e do local de administração

Fadiga 46,4 3,2 Muito comum

Febre 23,6 0,3 Muito comum

Astenia 14,1 0,9 Muito comum

Calafrios 10,7 0,0 Muito comum

Edema periférico 9,2 0,1 Comum

Distúrbios hepatobiliares

Insuficiência hepática 0,5 0,5 Incomum

Hiperplasia regenerativa nodular 0,1 0,0 Incomum

Hipertensão portal 0,2 0,1 Incomum

Distúrbios do sistema imunológico

Hipersensibilidade à droga 2,8 0,0 Comum

Infecções e infestações

Infecção do trato urinário 13,8 0,3 Muito comum

Lesões, envenenamentos e procedimentos

Reação relacionada à infusão 4,5 0,1 Comum

Exames

Transaminases aumentadas 28,6 7,2 Muito comum

Fosfatase alcalina aumentada no sangue 6,4 0,5 Comum

Distúrbios de metabolismo e nutrição

Hipocalemia 16,1 3,3 Muito comum

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo

Dor musculoesquelética 40,8 3,2 Muito comum

Artralgia 20,1 0,9 Muito comum

Mialgia 12,4 0,3 Muito comum

Distúrbios do sistema nervoso

Cefaleia 29,4 0,6 Muito comum

Neuropatia periférica 22,5 1,7 Muito comum

Tontura 10,0 0,3 Comum

Disgeusia 7,9 0,0 Comum

Distúrbios psiquiátricos

Insônia 11,9 0,2 Muito comum

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Epistaxe 25,2 0,5 Muito comum

Tosse 20,5 0,1 Muito comum

Dispneia 14,8 1,5 Muito comum

Pneumonite 0,8 0,1 Incomum

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Erupção cutânea 13,0 0,0 Muito comum

Prurido 5,5 0,1 Comum

Distúrbios vasculares

Hemorragia 36,5 2,0 Muito comum

Hipertensão 6,6 1,0 Comum

Alterações laboratoriais

A tabela a seguir mostra alterações laboratoriais observadas em pacientes tratados com Kadcyla®

no estudo clínico

TDM4370g/BO21977.

Tabela 8 Alterações laboratoriais de pacientes no estudo TDM4370g/BO21977

Parâmetro Trastuzumabe entansina

Todos os Graus % Grau 3 % Grau 4 %

Hepático

Bilirrubina aumentada 20 <1 0

AST aumentada 98 7 < 1

ALT aumentada 82 5 < 1

Hematológico

Plaquetas diminuídas 84 14 3

Hemoglobina diminuída 62 4 1

Neutrófilos diminuídos 39 4 < 1

Potássio

Potássio diminuído 34 3 < 1

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança

aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos.

Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo sistema Vigilância – NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.