Bula do Ketosteril produzido pelo laboratorio Fresenius Kabi Brasil Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Ketosteril_Bula_Profissional
set/2014
KETOSTERIL
aminoácidos + análogos
Comprimido revestido
Fabricação: Portugal
Forma farmacêutica e apresentações:
Comprimido revestido.
Caixa com 20 ou 100 comprimidos revestidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido revestido contém:
3-metil-2-oxo-valerato de cálcio (α-ceto-análogo da isoleucina)................................................... 67 mg
4-metil-2-oxo-valerato de cálcio (α-ceto-análogo da leucina) ..................................................... 101 mg
2-oxo-3-fenil-propionato de cálcio (α-ceto-análogo da fenilalanina)............................................. 68 mg
3-metil-2-oxo-butirato de cálcio (α-ceto-análogo da valina) ......................................................... 86 mg
2-hidróxi-4-metil-tio-butirato de cálcio (α-hidróxi-análogo da metionina) ................................... 59 mg
monoacetato de lisina (lisina 75 mg)............................................................................................ 105 mg
treonina........................................................................................................................................... 53 mg
triptofana ........................................................................................................................................ 23 mg
histidina .......................................................................................................................................... 38 mg
tirosina............................................................................................................................................ 30 mg
Excipientes q.s.p...................................................................................................... ...........1 comprimido
(amido, crospovidona, talco, dióxido de silício, estearato de magnésio, macrogol, amarelo de quinolina E
– 104, poli-(butimetacrilato [2- dimetil- aminoetil]- metacrilato, metilmetacrilato) 1:2:1, triacetina,
dióxido de titânio, povidona)
Teor de nitrogênio / comprimido revestido ....................................................... 36 mg
Cálcio / comprimido revestido ....................................................... 1,25 mmol = 50 mg
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Ketosteril®
é usado na prevenção e tratamento de danos causados pelo metabolismo falho ou deficiente de
proteínas, na doença renal crônica em conjunto com uma ingestão proteica limitada a 40 g/dia ou menos
(adulto). Normalmente, isto se aplica a pacientes que apresentem taxa de filtração glomerular menor que
25 mL/min.
Nos últimos anos, uma grande quantidade de dados experimentais sugeriu que a restrição proteica, na
forma de LPD (dieta hipoproteica) (0.6 g proteína/kg peso corporal ideal/dia) ou VLPD (dieta muito
pobre em proteínas) (0.3 g de proteína/kg peso corporal ideal/dia) suplementada com cetoácidos e
aminoácidos (Ketosteril®
: 1 comprimido/5 kg de peso corporal ideal/dia ou 0.1 g/kg/peso corporal
ideal/dia) retardariam a progressão da DRC (Doença Renal Crônica)(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
.
Especialmente a VLPD suplementada com Ketosteril®
foi definida como o melhor tratamento para
reduzir a progressão do DRC (9,10,11,12,13,14)
Existe uma enorme variedade de estudos a respeito das restrições proteicas, que podem ser classificados
de acordo com diversas características, tais como número de pacientes, resultado do estudo e diferenças
de método.
Diversas pequenas investigações clínicas mostraram o beneficio terapêutico da VLPD suplementada com
cetoácidos e aminoácidos na progressão da insuficiência renal (15, 16, 17, 18, 19, 20, 21)
, bem como sua
superioridade em relação à LPD(22,19).
O maior estudo, multicêntrico, prospectivo (nunca feito antes) – Estudo da Modificação da Dieta na
Doença Renal (MDRD) foi realizado nos EUA. O efeito da restrição proteica e o controle da pressão
sanguínea, na progressão da doença renal, foram estudados de uma maneira randomizada, em 840
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pacientes com insuficiência renal causada por fatores diversos. No estudo A, que incluiu 585 pacientes
com insuficiência renal moderada (25 a 55 mL/min/1.73 m2), a restrição proteica de 0.58 g/kg de peso
corporal ideal/dia, não levou a diminuição significativa da taxa de declínio da TFG (taxa de filtração
glomerular), em 3 anos, quando comparada a pacientes recebendo uma dieta sem restrição proteica (1.3
g/kg de peso corporal ideal/dia). O declínio da TFG no grupo de pouca proteína foi 10.9, comparada aos
12.1 no grupo sem restrição. Entretanto, a taxa de declínio na TFG estava significativamente mais
vagarosa, 4 meses após a introdução da LPD (p = 0.009) e no último seguimento (138, 156). Além disto,
houve uma correlação positiva entre a ingestão protéica e a redução da TFG, 4 meses após a introdução
da LPD quando comparada com o grupo sem restrição23
No estudo B, que incluiu 255 pacientes com doença renal mais grave (13 a 24 mL/
min/1.73 m2
), houve um declínio mais lento na função renal no grupo indicado para VLPD suplementada
com cetoácidos e aminoácidos (0.28 g de proteína/kg peso corporal ideal/dia) comparado àqueles que
ingeriram uma dieta de 0.58 g de proteína/ kg de peso corporal ideal/dia23
. Por causa da falta de
significância estatística convincente, uma análise secundária foi iniciada (Feasibility Study). Este estudo
tinha o propósito primário de testar os procedimentos e estratégias de recrutamento de toda a escala do
MDRD-Study. Após o re-exame do critério de exclusão, 63 pacientes com doença renal avançada foram
indicados para LPD ou para VLPD suplementada com aminoácidos essenciais, ou uma mistura de
aminoácidos essenciais e cetoácidos. A comparação dos pares mostrou que a média de perda da TFG para
o grupo VLPD suplementada com cetoácidos e aminoácidos (3.0 ± 0.9 mL/min/ano) foi 53% mais lento
que a taxa de perda no grupo VLPD suplementada com aminoácidos (6.4 ± 0.9 mL/min/ano) em
pacientes com doença renal avançada (7.5 a 24 mL/min/1.73 m2).
Resultados similares foram previamente observados durante a comparação de VLPD suplementada com
aminoácidos essenciais ou uma mistura de cetoácidos e aminoácidos (Ketosteril®
) (24, 17, 25, 13, 26, 27, 21).
Schmicker et al25
observaram que os valores de creatinina sérica caíram significativamente mais rápidos
no grupo com suplementação de aminoácidos que no grupo suplementado com Ketosteril®
. Deste modo,
parece que a composição do suplemento pode influenciar o declínio da TFG adicionalmente ao nível de
ingestão proteica (24, 28, 13, 27, 21).
Quando os resultados do MDRD-Study foram combinados com relatos anteriores e comparados com
diferentes meta-análises, os dados suportaram fortemente a efetividade da restrição protéica no retardo do
início da doença renal em fase terminal, tanto na insuficiência renal diabética como na não diabética (18, 29,
30, 3, 4)
. Uma recente meta-análise publicada pela Cochrane Library, concluiu que a redução da ingestão
protéica em pacientes com DRC, reduz em 40 % a ocorrência de morte renal quando comparada com a
ingestão elevada ou irrestrita de proteína. Por este motivo, a intervenção nutricional deve ser proposta
para os pacientes com DRC o mais breve possível30
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30. Kasiske, B.L.; Lakatua, J.D.A. (1997): The effect of dietary protein restriction on chronic progressive
renal disease. Miner. Electrolyte Metab., 23, 296-300
Propriedades farmacodinâmicas
Ketosteril® permite a ingestão de aminoácidos essenciais enquanto minimiza a ingestão de amino-
nitrogênio.
Após a ingestão, os ceto e/ou hidroxi-análogos são transaminados pela retirada de nitrogênio dos
aminoácidos não-essenciais, diminuindo assim a formação de ureia pela reutilização do grupo amina.
Portanto, o acúmulo dos níveis das toxinas urêmicas são reduzidos. Os ceto e/ou hidróxi ácidos não
provocam hiperfiltração dos néfrons residuais. Suplementos contendo cetoácidos tem uma influência
positiva na hiperfosfatemia renal e hiperparatireoidismo secundário, podendo melhorar a osteodistrofia
renal. O uso do Ketosteril® em associação com uma dieta pobre em proteínas, permite uma redução na
ingestão de nitrogênio, enquanto evita as conseqüências deletérias da ingestão inadequada da dieta
protéica e desnutrição.
Os α-cetoácidos dos aminoácidos de cadeia ramificada têm propriedades importantes. A economia de
nitrogênio se deve à transferência do grupo amino para os cetoácidos que está associada com a inibição
direta da ureagênese. A inibição da ureagênese persiste por 8 dias após a descontinuação da administração
de cetoácidos (fenômeno carryover). Esta inibição é relacionada ao aumento da atividade da BCAATase,
resultando em menor disponibilidade de cetoácidos ramificados para descarboxilação oxidativa.
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Efeitos sobre a síntese e degradação proteica
Além do seu papel como substrato para a síntese proteica, amino e cetoácidos, têm papel importante na
regulação dos processos de estimulação da síntese protéica e na inibição de sua degradação. Dos
aminoácidos (ceto) de cadeia ramificada, demonstrou-se que a (ceto) leucina tem importância
fundamental em promover a síntese protéica muscular, in vitro e in vivo. Por outro lado, o fornecimento
de isoleucina e valina é significativamente menos efetivo. Entretanto, os mecanismos envolvidos na
estimulação da síntese proteica pela leucina, só começaram a ser definidos recentemente. A administração
oral de leucina favorece a síntese proteica em associação com aumento de fosforilação de duas proteínas
(fator eucariótico de iniciação e IF4E ligado à proteína (4E-BP)1 e proteína ribossômica S6 quinase
S6K1) que controlam, em parte, o processo de início da tradução envolvendo o ligante do mRNA à
subunidades ribossômicas 40S. Neste contexto, dependendo do tecido (por exemplo músculo, fígado),
pelo menos duas vias de sinalização foram sugeridas: um alvo da rapamicina sensitiva (mTOR) e uma via
desconhecida mTOR-resistência. De acordo com MITCH, a ceto (leucina) tem importância no
metabolismo proteico, não somente em condições fisiológicas normais, mas também em pacientes
urêmicos, pelo aumento da síntese proteica e/ou diminuição da degradação proteica. Além disso, deve ser
enfatizado que a administração de cetoácidos pode levar a correção parcial do perfil de aminoácidos em
pacientes urêmicos, fato que é favorecido pela correção simultânea da acidose metabólica por causa da
redução da ingestão de aminoácidos contendo enxofre.
Pode ocorrer uma diminuição da excreção urinária de proteína devido às dietas pobres em proteína e
suplementadas com ceto/aminoácidos, o que contribui para o aumento da albumina sérica e manutenção
dos diversos índices de estado nutricional dentro do padrão normal.
Hemodinâmica/hiperfiltração
Como resultado da adaptação funcional dos néfrons, a maioria das doenças renais que causam perda
crítica de néfrons, progride para insuficiência renal. Tais alterações incluem hiperfiltração glomerular e
hipertensão dos néfrons remanescentes, com o objetivo de minimizar as consequências funcionais da
perda de néfrons. Entretanto, estas adaptações, com o passar do tempo, são deletérias. A carga excessiva
de aminoácidos causa uma hiperfiltração glomerular significativa e um aumento do fluxo plasmático dos
rins. Dietas pobres em proteína se opõem ao aumento adaptativo da pressão capilar glomerular que ocorre
nos pacientes com DRC. Devido a isto, pelo menos um fator de risco que leva a esclerose glomerular
pode ser reduzido. A suplementação da dieta com BCAA e seus cetoácidos não exerce efeito estimulador
de hiperfiltração nos néfrons remanescentes. Seguindo o suprimento de cetoácidos de BCAA associados a
VLPD, a estimulação pancreática de glucagon e a subsequente secreção hepática de cAMP induzida pelo
glucagon, que é típica para aminoácidos, é impedida. Portanto, os mediadores estimulantes da
hiperfiltração glomerular mais importantes são inibidos e a progressão da insuficiência renal pode ser
retardada. Outro aspecto associado é que uma filtração glomerular de proteína aumentada acelera a perda
progressiva e natural de néfrons que ocorre em todas as doenças crônicas do rim. A proteinúria dá início
aos mecanismos que produzem a nefrite intersticial progressiva. Sempre que a excreção urinária de
proteína é reduzida, a diminuição da TFG diminui ou cessa. Assim, uma dieta pobre em proteína limita,
efetivamente, o progressivo declínio da TFG, por causa de sua habilidade de diminuir a taxa de excreção
urinária de proteína.
Acidose metabólica
A acidose metabólica que é muito frequente nos pacientes com DRC, resulta da dificuldade de excreção
de íons hidrogênio. Uma grande proporção de íons hidrogênio provém do metabolismo de aminoácidos
que contém enxofre. Esta acidose tem diversos efeitos deletérios, principalmente no metabolismo de
proteínas, intolerância à glicose e metabolismo ósseo. Como a proteína animal é a principal fonte de
ácidos fixos, somente a sua supressão (ou redução acentuada) é capaz de corrigir a acidose metabólica.
Uma vez que a acidose metabólica aumenta a degradação dos BCAA, o catabolismo proteico suprime a
síntese de albumina, o controle desta desordem é especialmente importante em pacientes com uma
ingestão proteica reduzida.
Efeitos sobre o metabolismo cálcio/fosfato e hiperparatireoidismo secundário (sHPT)
Dietas hipoproteicas, que não contêm proteína de origem animal, reduzem substancialmente, a ingestão
diária de fósforo. Ketosteril® tem um efeito no metabolismo cálcio/fosfato, devido à ação de impedir a
absorção dos fosfatos, graças à formação de complexos insolúveis cálcio/fosfato no intestino, portanto, a
ingestão adicional de cálcio, tem efeito benéfico no metabolismo cálcio/fosfato.
Efeitos nas desordens do metabolismo de lipídeos
Investigações clínicas demonstraram que as dietas hipoproteicas, suplementadas com ceto/aminoácidos
(Ketosteril®) não afetam adversamente os lipídeos séricos seja nos pacientes diabéticos com DRC, seja
nos não-diabéticos.
Propriedades farmacocinéticas
A cinética plasmática dos aminoácidos e sua integração nos processos metabólicos são bem estabelecidas.
No entanto, deve-se observar que, em pacientes urêmicos, os distúrbios plasmáticos não parecem
depender da ingestão de aminoácidos digeridos, e a cinética pós-absorção parece ser afetada logo que a
doença se desenvolve.
Em indivíduos saudáveis, há um aumento no nível plasmático dos cetoanálogos 10 minutos após a
ingestão oral. Estes níveis atingem valores que são aproximadamente 5 vezes maiores do que o nível
inicial. O pico máximo é atingido dentro de 20 – 60 minutos e os níveis normais são atingidos novamente
após 90 minutos. Assim, a abosrção gastrointestinal é muito rápida. No plasma, um aumento simultâneo
nos níveis de cetoanálogos e a correspondência aos aminoácidos mostram que a transaminação dos
cetoanálogos é muito rápida. Devido às vias naturais de eliminação dos α-cetoácidos no organismo, é
provável que o consumo exógeno seja rapidamente integrado aos ciclos metabólicos. Os cetoácidos
seguem a mesma via catabólica dos aminoácidos clássicos. Não foi realizado nenhum estudo específico
sobre a eliminação dos cetoácidos.
Este medicamento é contraindicado nas seguintes situações:
- Hipersensibilidade a algum dos princípios ativos ou excipientes;
- Nos estados de hipercalcemia;
- Distúrbios no metabolismo de aminoácidos.
Ketosteril®
não deve ser usado quando houver contraindicação do tratamento conservador nos pacientes
com DRC (Doença Renal Crônica)
Contraindicações do tratamento conservador nos pacientes com Doença Renal Crônica:
Contraindicações absolutas:
▫ Anorexia grave e vômitos; ingestão calórica inadequada;
▫ Hipertensão arterial grave resistente ao tratamento conservador;
▫ Baixa tolerância à restrição alimentar;
▫ Função renal residual crítica (CrCl < 5 mL/min), particularmente com oligúria que não responde a
terapia adequada com diuréticos;
▫ Grande cirurgia;
▫ Doenças infecciosas graves;
▫ Complicações como pericardite ou neurite, com manifestação clínica;
Contraindicações relativas
▫ Desnutrição existente ao início da terapia nutricional
▫ Proteinúria grave (síndrome nefrótica, por exemplo) que persista mesmo após restrição protéeca
Em caso de indicação do tratamento conservador, os pacientes que não devem usar este medicamento são
aqueles que:
▫ não possuem habilidades de adaptação à restrição proteica
▫ não seguem adequadamente a nutrição de uma dieta pobre em proteína e rica em energia
▫ não aderem à posologia prescrita.
Atenção fenilcetonúricos: contém fenilalanina
A administração simultânea de Ketosteril®
com outros medicamentos contendo cálcio ou a ingestão de
mais de 25 comprimidos/dia podem levar à hipercalcemia.
Ketosteril®
deve ser tomado durante as refeições para permitir uma boa absorção e o metabolismo nos
aminoácidos correspondentes. O nível sérico de cálcio deve ser monitorado regularmente.
Ketosteril_Bula_Profissional
set/2014
Caso o paciente use hidróxido de alumínio ou carbonato de cálcio, deve-se atentar à possível necessidade
de diminuição da dose dos mesmos, uma vez que com o uso de Ketosteril®
consegue-se uma melhora nos
sintomas urêmicos.
Recomenda-se ainda o monitoramento de uma possível hiperfosfatemia ou hipofosfatemia no decurso do
tratamento.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de riscos
Ainda não são conhecidas a intensidade e freqüência de riscos em pacientes pediátricos.
Não há recomendações específicas para pacientes idosos ou para quaisquer outros grupos de risco.
Gravidez
A paciente deve informar seu médico sobre uma possível gravidez, uma vez que ainda não existem
estudos disponíveis quanto ao uso de Ketosteril®
por gestantes.
CATEGORIA DE RISCO NA GRAVIDEZ: C
ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM
ORIENTAÇÃO MÉDICA OU DO CIRURGIÃO DENTISTA.
A administração simultânea de medicamentos contendo cálcio pode levar a um aumento patológico dos
níveis séricos de cálcio ou intensificação destes.
Para que não ocorram interferências na absorção de Ketosteril®
, não devem ser administrados
concomitantemente com Ketosteril®
, medicamentos que formem complexos com cálcio, como por
exemplo as tetraciclinas ou quinolonas (tais como ciprofloxacino e norfloxacino), bem como
medicamentos que contém ferro, fluoreto ou estramustina. Entre a ingestão dos comprimidos de
Ketosteril®
e destes medicamentos deve-se ter um intervalo de no mínimo 2 horas.
Devido à melhora dos sintomas urêmicos promovida por Ketosteril®
, uma possível administração de
hidróxido de alumínio pode ser reduzida.
Deve-se atentar para a redução de fosfato sérico.
Se Ketosteril produzir níveis séricos elevados de cálcio, o risco de arritmia irá aumentar em pacientes
suscetíveis aos glicosídeos cardioativos.
Conservar em temperatura ambiente (15°C - 30°C). Desde que armazenado sob condições adequadas, o
medicamento tem prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Ketosteril®
é um comprimido revestido de coloração amarela.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Ketosteril®
deve ser administrado exclusivamente por via oral, sob o risco de danos de eficácia
terapêutica.
Posologia
Doença Renal Crônica
Caso não seja prescrito de outra forma, a dose é de 4 a 8 comprimidos, 3 vezes ao dia, durante as
refeições.
Retenção Compensada
Ketosteril_Bula_Profissional
set/2014
Utilizar 3 vezes ao dia, de 4 a 6 comprimidos revestidos, em conjunto com uma dieta pobre em proteínas
e rica em calorias com 0,5 a 0,6 g de proteína/kg de peso/dia ~ 35 a 45 g e 35 a 40 Kcal/kg de peso/dia.
Retenção Descompensada
Utilizar 3 vezes ao dia, de 4 a 8 comprimidos revestidos, em conjunto com uma dieta pobre em proteínas
e rica em calorias com 0,3 a 0,4 g de proteína/kg de peso/dia ~ 20 a 30 g e 35 a 40 Kcal/kg de peso/dia.
As dosagens propostas levam em consideração indivíduos com peso corporal de 70 Kg. A ingestão
durante as refeições facilita a absorção e a metabolização adequada nos aminoácidos correspondentes.
Duração da administração
Ketosteril é administrado enquanto a taxa de filtração glomerular é inferior a 25 mL/min e,
concomitantemente a dieta proteica é restrita a 40 g/dia ou menos.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
É possível que ocorra aumento de cálcio no plasma sanguíneo (hipercalcemia).
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –
NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/ notivisa/index.htm, ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Não há conduta específica descrita para os casos de superdose. No entanto, sabe-se que a administração
de 25 comprimidos/dia de Ketosteril®
pode levar a hipercalcemia.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.