Bula do Kivexa produzido pelo laboratorio Glaxosmithkline Brasil Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Kivexa
GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Comprimidos revestidos
600mg+300mg
Kivexa®
Modelo de texto de bula – Profissionais de Saúde
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LEIA ATENTAMENTE ESTA BULA ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO.
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
sulfato de abacavir + lamivudina
APRESENTAÇÕES
comprimidos revestidos em forma de cápsula, que contém 600 mg de abacavir e 300 mg de lamivudina, é apresentado em
embalagem com 30 unidades.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de Kivexa®
contém:
abacavir ................................................................................. 600 mg (equivalente a 702 mg de sulfato de abacavir)
lamivudina ................................................................................. 300 mg
excipientes* ..............................q.s.p. ............................. 1 comprimido
* celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, opadry laranja YS-1-13065-A (hipromelose, dióxido de
titânio, polietilenoglicol, polisorbato 80, amarelo crepúsculo), água purificada.
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Kivexa®
é uma combinação de dois análogos de nucleosídeos (abacavir e lamivudina). É indicado na terapia antirretroviral combinada
contra a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em adultos e crianças a partir de 12 anos de idade.
Estudos clínicos
O abacavir e a lamivudina foram usados como componentes de terapia antirretroviral combinada tanto em pacientes que nunca haviam
recebido essa medicação quanto naqueles que já a haviam recebido. A terapia combinada incluiu outros agentes antirretrovirais da mesma
classe ou de classes diferentes, como inibidores da protease (IPs) e inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs).
Demonstrou-se que abacavir e lamivudina como componentes do comprimido de Kivexa®
são bioequivalentes a abacavir e lamivudina
em administração separada (ver, em Características Farmacológicas, o item Propriedades Farmacocinéticas). A eficácia clínica da terapia
antirretroviral combinada que contém abacavir mais lamivudina, administrada uma ou duas vezes por dia, foi confirmada nos estudos
descritos a seguir.
Em um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado (CNA30024), 654 pacientes infectados por HIV nunca antes submetidos a terapia
antirretroviral foram randomizados para receber abacavir, 300 mg duas vezes por dia, ou zidovudina, 300 mg duas vezes por dia, ambos
combinados com lamivudina, 150 mg duas vezes por dia, e efavirenz, 600 mg uma vez por dia. A duração do tratamento duplo-cego foi
de pelo menos 48 semanas.
Na população com intenção de tratar, 70% dos pacientes do grupo de abacavir, em comparação com 69% dos pacientes do grupo de
zidovudina, atingiram resposta virológica representada por níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 inferiores ou iguais a 50 cópias/mL na
semana 48. Os pacientes foram estratificados no início do estudo com base em níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 inferiores ou iguais
a 100.000 cópias/mL ou superiores a 100.000 cópias/mL. Demonstrou-se que o grupo de abacavir é não inferior em comparação com o
grupo de zidovudina nos subgrupos de carga viral geral e do início do estudo. Esse estudo confirma a não inferioridade de um esquema
que contenha abacavir mais lamivudina em comparação com um esquema usado mais amplamente, de zidovudina mais lamivudina.
O esquema de abacavir e lamivudina uma vez por dia foi investigado em um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado (CNA30021),
com 770 adultos infectados por HIV que nunca haviam sido submetidos a terapia. Os pacientes foram randomizados para receber
abacavir, 600 mg uma vez por dia ou 300 mg duas vezes por dia, em ambos os casos em combinação com lamivudina, 300 mg uma vez
por dia, e efavirenz, 600 mg uma vez por dia. A estratificação dos pacientes no início do estudo baseou-se em níveis plasmáticos de RNA
do HIV-1 inferiores ou iguais a 100.000 cópias/mL ou superiores a 100.000 cópias/mL. A duração do tratamento duplo-cego foi de pelo
menos 48 semanas. Os resultados estão resumidos na tabela a seguir.
Tabela 01 - Resposta virológica baseada em níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 <50 cópias/mL na semana 48
(população ITT exposta)
Populações
ABC uma vez por dia
+ 3 TC + EFV
(N=384)
ABC duas vezes por dia
(N=386)
Subgrupo por RNA no início do estudo
100.000 cópias/mL
>100.000 cópias/mL
141/217 (65%)112/167 (67%) 145/217 (67%)116/169 (69%)
População total 253/384 (66%) 261/386 (68%)
ITT: intenção de tratar; ABC: abacavir; 3TC: lamivudina; EFV: efavirenz
Demonstrou-se que o grupo de abacavir uma vez por dia é não inferior em comparação com o grupo de duas vezes por dia nos subgrupos
de carga viral no início do estudo. Conforme relatos, a incidência de eventos adversos foi similar nos dois grupos de tratamento.
Avaliou-se a análise genotípica de todos os indivíduos com falha virológica (confirmada por níveis de RNA do HIV maiores que 50
cópias/mL). Houve baixa incidência geral de falha virológica no grupo de tratamento de uma vez por dia e no de duas vezes (10% e 8%
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respectivamente). Além disso, por motivos técnicos, a genotipagem se restringiu a amostras de RNA do HIV-1 superiores a 500
cópias/mL. Esses fatores resultaram em pequeno tamanho amostral. Portanto, não é possível tirar conclusões sólidas relativas às
diferenças das mutações emergentes do tratamento entre os dois grupos. O resíduo de aminoácido 184 da transcriptase reversa foi
uniformemente a posição mais frequente das mutações associadas à resistência a ITRNs (M184V ou M184I). A segunda mutação mais
frequente foi L74V. As mutações Y115F e K65R se mostraram incomuns.
Antiretroviral Pregnancy Registry
O Antiretroviral Pregnancy Registry recebeu relatórios prospectivos de mais de 2.000 exposições ao abacavir durante a gravidez, que
resultaram em bebês nascidos com vida. Isso consiste em mais de 800 exposições durante o primeiro trimestre, mais de 1.100 exposições
durante o segundo/terceiro trimestre, sendo o número de nascimentos com deficiências congênitas de 27 e 32, respectivamente. A
prevalência (IC 95%) das deficiências congênitas no primeiro trimestre foi de 3,1 % (2,0 - 4,4 %) e no segundo/terceiro trimestre foi de
2,7 % (1,9 - 3,9%). Dentre as grávidas da população de referência, a taxa de base das deficiências congênitas foi de 2,7%. Não houve
associação entre o abacavir e o número geral de deficiências congênitas observadas nos registros (Pregnancy Registry) do abacavir.
O Antiretroviral Pregnancy Registry tem recebido relatos de mais de 11.000 exposições a lamivudina durante a gravidez, resultando em
nascimento. Isto consiste em mais de 4.200 exposições durante o primeiro trimestre, mais de 6.900 exposições durante o segundo/terceiro
trimestre e incluiu 135 e 198 deficiências congênitas, respectivamente. A prevalência (IC 95%) de deficiências no primeiro trimestre foi
de 3,2% (2,6 - 3,7 %) e no segundo/terceiro trimestre foi de 2,8% (2,4 - 3,2 %). Dentre as grávidas da população de referência, a taxa de
base das deficiências congênitas foi de 2,7%. O Antiretroviral Pregnancy Registry não mostra nenhum aumento do risco de deficiências
congênitas graves para a lamivudina em comparação com a taxa de base.
Propriedades farmacodinâmicas
Código ATC
Grupo farmacoterapêutico: inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs); código ATC: J05A R02.
Mecanismo de ação
O abacavir e a lamivudina são ITRNs, além de inibidores potentes e seletivos de HIV-1 e HIV-2. Tanto o abacavir quanto a lamivudina
são metabolizados sequencialmente por quinases intracelulares no respectivo trifosfato (TP), que são metades ativas. Lamivudina-TP e
carbovir-TP (a forma trifosfato ativa do abacavir) são substratos e inibidores competitivos da transcriptase reversa (RT) do HIV.
Contudo, sua principal atividade antiviral se dá por meio da incorporação da forma monofosfato na cadeia do DNA viral, resultando em
término dessa cadeia. Os trifosfatos de abacavir e de lamivudina têm significativamente menos afinidade pelas polimerases do DNA da
célula hospedeira.
Em um estudo feito com 20 pacientes infectados por HIV que recebem 300 mg de abacavir duas vezes por dia, com a administração de
apenas uma dose de 300 mg antes das 24 horas do período de amostragem, a média geométrica terminal de meia-vida de carbovir-TP
intracelular em estado de equilíbrio foi de 20,6 horas em comparação com a média geométrica de meia-vida plasmática de abacavir nesse
estudo, de 2,6 horas. As propriedades farmacocinéticas em estado de equilíbrio do abacavir 600 mg uma vez por dia foram comparadas às
do abacavir 300 mg duas vezes por dia em um estudo cruzado com 27 pacientes infectados por HIV. As exposições intracelulares ao
trifosfato de carbovir em células mononucleares de sangue periférico foram mais altas com o abacavir 600 mg uma vez por dia, com
relação a AUC24,ss (32% maior), Cmáx 24,ss (99% maior) e níveis de vale (18% maiores), em comparação ao abacavir 300 mg duas vezes
por dia. Entre os pacientes que recebem 300 mg de lamivudina uma vez por dia, a meia-vida terminal intracelular de lamivudina-TP se
prolongou até 16 a 19 horas em comparação com a meia-vida plasmática da lamivudina, de 5 a 7 horas. As propriedades farmacocinéticas
em estado de equilíbrio da lamivudina 300 mg uma vez por dia por sete dias em comparação às da lamivudina 150 mg duas vezes por dia
por sete dias foram determinadas em um estudo cruzado com 60 voluntários saudáveis. As exposições intracelulares ao trifosfato de
lamivudina em células mononucleares de sangue periférico foram similares com relação a AUC24,ss e Cmáx, 24,ss. Entretanto, os valores se
mostraram menores em comparação ao regime de 150 mg duas vezes por dia. A variação entre indivíduos foi maior com as
concentrações de trifosfato de lamivudina intracelular em comparação à variação entre os valores das concentrações plasmáticas da
lamivudina. Esses dados apoiam o uso de 300 mg de lamivudina e de 600 mg de abacavir uma vez por dia no tratamento de pacientes
infectados por HIV. Além disso, a eficácia e a segurança da administração diária dessa combinação foram demonstradas em um estudo
clínico pivotal (CNA30021 [ver, em Resultados de Eficácia, o item Estudos Clínicos]).
Efeitos farmacodinâmicos
Em cultura de células, a atividade antiviral do abacavir não foi antagonizada quando em combinação com os inibidores nucleosídeos da
transcriptase reversa (ITRNs), didanosina, entricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina ou zidovudina; nem com o
inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa (ITRNN), nevirapina, ou com o inibidor de protease (IP), amprenavir. Não foram
observados efeitos antagonistas in vitro da lamivudina com outros antirretrovirais (agentes testados: abacavir, didanosina, nevirapina,
zalcitabina e zidovudina).A resistência do HIV-1 à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma mudança do aminoácido M184V perto
do local ativo da RT viral. Essa variante ocorre tanto in vitro quanto nos pacientes infectados por HIV-1 e submetidos a terapia
antirretroviral que contém lamivudina. Os mutantes M184V apresentam grande redução de sensibilidade à lamivudina e mostram menor
capacidade de replicação viral in vitro. Estudos in vitro indicam que os isolados de vírus resistentes à zidovudina podem tornar-se
sensíveis a ela quando adquirem, simultaneamente, resistência à lamivudina. A relevância clínica desses achados, porém, ainda não está
bem definida.
Os isolados de HIV-1 resistentes ao abacavir foram selecionados in vitro e estão associados a alterações genotípicas específicas da região
do códon da RT (códons M184V, K65R, L74V e Y115F). A resistência viral ao abacavir desenvolve-se com relativa lentidão in vitro e in
vivo, exigindo múltiplas mutações para atingir aumento de oito vezes o IC50 sobre o vírus do tipo selvagem, o que pode ser uma
concentração clinicamente relevante. Os isolados resistentes ao abacavir também podem mostrar menor sensibilidade a lamivudina,
zalcitabina, tenofovir, entricitabina e/ou didanosina, mas permanecem sensíveis à zidovudina e à estavudina.
A resistência cruzada entre abacavir ou lamivudina e antirretrovirais de outras classes, como inibidores da protease (IPs) ou inibidores da
transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos (NNRTIs), não é provável. Demonstrou-se menor sensibilidade ao abacavir em
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isolados clínicos de pacientes com replicação viral descontrolada que foram pré-tratados com outros inibidores análogos de nucleosídeos
e são resistentes a eles.
Não há probabilidade de que os isolados clínicos com três ou mais mutações associadas a ITRNs sejam sensíveis ao abacavir. A
resistência cruzada concedida pela RT M184V é limitada dentro da classe de inibidores análogos de nucleosídeos de agentes
antirretrovirais. A zidovudina, a estavudina, o abacavir e o tenofovir mantêm suas atividades antirretrovirais contra o HIV-1 resistente à
lamivudina que abriga apenas a mutação M184V.
Propriedades farmacocinéticas
Demonstrou-se que o comprimido de Kivexa®
é bioequivalente ao abacavir e à lamivudina em administração isolada. Isso foi constatado
em um estudo de bioequivalência cruzada de três vias – dose única de Kivexa®
em jejum, contra dois comprimidos de 300 mg de
abacavir mais dois comprimidos de 150 mg de lamivudina em jejum, comparado a Kivexa®
administrado com uma refeição rica em
gordura – em voluntários saudáveis (n=30).
Não houve, em jejum, diferença significativa de extensão de absorção, de acordo com a área sob a curva de concentração plasmática-
tempo (AUC) e a concentração máxima (Cmáx) de cada componente. Também não se observou efeito clinicamente significativo do
alimento sobre Kivexa®
, seja na administração em estado de jejum, seja na pós-prandial. Esses resultados indicam que Kivexa®
pode ser
tomado com ou sem alimentos.
As propriedades farmacocinéticas da lamivudina e do abacavir são apresentadas abaixo.
Absorção
O abacavir e a lamivudina são bem absorvidos, de forma rápida, depois da administração oral. A biodisponibilidade absoluta, após uso
oral, do abacavir é de 83% e da lamivudina é de 80% a 85%. O tempo médio até as concentrações séricas máximas (Tmáx) é de cerca de
1,5 hora com abacavir e de 1,0 hora com lamivudina. Depois de uma única dose oral de 600 mg de abacavir, a Cmáx média é de 4,26
µg/mL e a AUC média é de 11,95 µg.h/mL. Após a administração de múltiplas doses orais de lamivudina 300 mg uma vez por dia
durante sete dias, a Cmáx média em estado de equilíbrio é de 2,04 µg/mL e a AUC24 média é de 8,87 µg.h/mL.
Distribuição
Estudos intravenosos com abacavir e lamivudina mostraram que o volume aparente médio de distribuição é de 0,8 e 1,3 L/kg
respectivamente. Estudos de ligação de proteína plasmática in vitro indicam que o abacavir tem ligação de baixa a moderada (~49%) às
proteínas do plasma humano em concentrações terapêuticas. A lamivudina apresenta farmacocinética linear na faixa de dose terapêutica e
baixa ligação à proteína plasmática (menos de 36%). Isso indica baixa probabilidade de interações com outros produtos medicamentosos
por meio do deslocamento da ligação à proteína plasmática.
Os dados mostram que o abacavir e a lamivudina penetram no sistema nervoso central (SNC) e atingem o líquido cerebroespinhal (LCR).
Ensaios feitos com abacavir demonstram razão entre a AUC do LCR e a do plasma de 30% a 44%. Os valores observados das
concentrações máximas são nove vezes maiores que o IC50 do abacavir, de 0,08 µg/mL ou de 0,26 µM quando o abacavir é administrado
em comprimidos de 600 mg duas vezes por dia. A razão média das concentrações séricas/LCE da lamivudina, de 2 a 4 horas depois da
administração oral, foi de cerca de 12%. A verdadeira extensão da penetração da lamivudina no SNC e sua relação com qualquer eficácia
clínica são desconhecidas.
Metabolismo
O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado, e menos de 2% da dose administrada é excretada por via renal de forma
inalterada. As vias primárias de metabolismo no ser humano são a álcool desidrogenase e a glicuronidação para produzir ácido 5’-
carboxílico e 5’-glicuronídeo, responsáveis pela metabolização de 66% da dose administrada. Esses metabólitos são excretados na urina.
O metabolismo da lamivudina é uma via menor de eliminação. A lamivudina é predominantemente depurada de forma inalterada por
excreção renal. A probabilidade de interações metabólicas com a lamivudina é baixa devido à pequena extensão do metabolismo hepático
(menos de 10%).
Eliminação
A meia-vida média do abacavir é de cerca de 1,5 hora. Depois de diversas doses orais de 300 mg duas vezes por dia, não há acúmulo
significativo desse fármaco. A eliminação do abacavir se dá através do metabolismo hepático, com subsequente excreção de metabólitos,
principalmente na urina. Os metabólitos e a droga inalterada são responsáveis pela eliminação de aproximadamente 83% da dose
administrada de abacavir na urina. O restante é eliminado nas fezes.
Observou-se meia-vida de eliminação da lamivudina de 5 a 7 horas. O clearance sistêmico médio da lamivudina é de cerca de 0,32
L/h/kg, predominantemente por depuração renal (mais de 70%), através do sistema de transporte catiônico orgânico.
Farmacocinética em populações especiais
Insuficiência hepática
Obtiveram-se dados farmacocinéticos sobre o uso isolado de abacavir e lamivudina. O abacavir é metabolizado principalmente pelo
fígado. Sua farmacocinética foi estudada em pacientes com insuficiência hepática leve (pontuação Child-Pugh de 5 a 6). Os resultados
mostraram aumento médio de 1,89 vez da AUC do abacavir e de 1,58 vez de sua meia-vida. As AUCs dos metabólitos não foram
modificadas pela hepatopatia. Contudo, seus índices de formação e eliminação diminuiram.
Uma redução de dose de abacavir será provavelmente necessária para os pacientes com insuficiência hepática leve. Uma preparação
separada de abacavir deve, portanto, ser usada no tratamento desses indivíduos. Não se estudou a farmacocinética do abacavir em
pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Espera-se que as concentrações plasmáticas do abacavir variem e aumentem
substancialmente nessa população. Kivexa®
não é, portanto, recomendado para pacientes com insuficiência hepática de moderada a
grave.
Os dados obtidos sobre o uso da lamivudina em pacientes com insuficiência hepática de moderada a grave mostram que sua
farmacocinética não é afetada de forma expressiva por essa condição.
Insuficiência renal
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fígado, e cerca de 2% desse fármaco é excretado de forma inalterada pela urina. A farmacocinética do abacavir nos pacientes com doença
renal em estágio terminal mostra-se similar à dos indivíduos com função renal normal. Estudos sobre a lamivudina mostram que suas
concentrações plasmáticas (AUC) são maiores nos pacientes com insuficiência renal devido à queda da depuração. Uma redução de dose
é necessária para os pacientes com clearance de creatinina inferior a 50 mL/min, portanto deve-se usar uma preparação isolada de
lamivudina para tratar essa população.
Kivexa®
é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida ao abacavir ou à lamivudina, assim como a qualquer um de
seus excipientes.
As advertências e precauções especiais relevantes associadas ao uso de abacavir e lamivudina são apresentadas neste item. Não existem
precauções nem advertências adicionais relevantes sobre Kivexa®
.
Hipersensibilidade ao abacavir (ver o item Reações Adversas)
O abacavir está associado a um risco de reação de hipersensibilidade, caracterizada por febre e/ou rash com aparecimento de outros
sintomas que indicam comprometimento de múltiplos órgãos. As reações de hipersensibilidade podem ser uma ameaça à vida e, em raros
casos, fatais quando não controladas adequadamente. O risco de ocorrer reação de hipersensibilidade com abacavir é aumentado
significativamente em pacientes positivos para o alelo HLA-B*5701. Entretanto, essas reações ao abacavir têm sido relatadas em menor
frequência em pacientes que não possuem este alelo.
O seguinte deve ser respeitado:
• O status relativo ao teste de HLA-B * 5701 deve ser considerado antes de se iniciar o tratamento com abacavir e também antes de
reiniciar o tratamento com este medicamento em pacientes com status desconhecido do alelo HLA-B * 5701, ainda que previamente
tenham tolerado o abacavir.
• Kivexa®
não é recomendado para pacientes com o alelo HLA-B * 5701, ou em pacientes que tiveram suspeita de reação de
hipersensibilidade ao abacavir enquanto faziam uso de qualquer outro medicamento contendo abacavir, independente do status relativo ao
HLA-B * 5701.
• Todos os pacientes devem ser lembrados de ler a bula que vem na embalagem de Kivexa®
. Devem também ter em mente a importância
de remover o Cartão de Alerta da embalagem e de mantê-lo sempre consigo.
• Em todo paciente tratado com Kivexa®
, o diagnóstico clínico de suspeita de reação de hipersensibilidade deve apoiar a tomada de
decisão clínica.
deve ser interrompido imediatamente, mesmo na ausência do alelo HLA-B * 5701, caso haja suspeita de reação de
hipersensibilidade. O atraso na suspensão do tratamento com Kivexa®
após o início da hipersensibilidade pode resultar em uma reação
com risco de vida.
• Os pacientes que tenham sofrido uma reação de hipersensibilidade devem ser instruídos a inutilizar os comprimidos Kivexa®
, a fim de
evitar o reinício do tratamento com abacavir.
• Reiniciar o tratamento com medicamentos contendo abacavir seguido de uma suspeita de reação de hipersensibilidade ao fármaco pode
resultar no retorno imediato dos sintomas em algumas horas, incluindo hipotensão com risco à vida e óbito.
• Independentemente do status relativo ao HLA-B*5701 do paciente, se a terapia com qualquer produto contendo abacavir foi
interrompida e o reinício da terapia com Kivexa® estiver sob consideração, deve-se estabelecer o motivo da interrupção.
Se não for possível excluir a reação de hipersensibilidade, o uso de Kivexa®, assim como de qualquer outro produto
medicamentoso que contenha abacavir, não deve ser reiniciado.
• Se a reação de hipersensibilidade for descartada, os pacientes podem reiniciar o tratamento com Kivexa®
. Raramente, os pacientes que
descontinuaram o uso de abacavir também tiveram reações com risco à vida dentro de horas após o reinício da terapia com abacavir por
outras razões que não tenham sido sintomas da reação de hipersensibilidade (ver Reações Adversas). Os pacientes devem ser informados
de que a reação de hipersensibilidade pode ocorrer com a reintrodução de Kivexa®
ou com qualquer outro medicamento contendo
abacavir e a reintrodução desses medicamentos deve ser feito somente se o atendimento médico for de fácil acesso.
Descrição Clínica da reação de hipersensibilidade ao abacavir:
A reação de hipersensibilidade ao abacavir foi bem caracterizada durante os estudos clínicos e durante o acompanhamento após
comercialização. Os sintomas aparecem usualmente nas primeiras seis semanas (tempo médio para início de 11 dias) após início do
tratamento com abacavir, embora estas reações podem ocorrer a qualquer momento durante a terapia.
Quase todas as reações de hipersensibilidade ao abacavir incluem febre e/ou exantema como parte da síndrome.
Outros sinais e sintomas que foram observados como hipersensibilidade ao abacavir incluem sintomas respiratórios e gastrointestinais, o
que pode levar a um diagnóstico errado da reação de hipersensibilidade como sendo doença respiratória (pneumonia, bronquite,
faringite) ou gastroenterite (ver Reações Adversas). Os sintomas relacionados à hipersensibilidade pioram com a continuação da terapia e
podem representar risco à vida. Mas, de modo geral, se resolvem com a suspensão da administração de abacavir.
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Acidose láctica/hepatomegalia com esteatose: houve relatos, até mesmo de casos fatais, de acidose láctica e hepatomegalia grave com
esteatose devido ao uso de antirretrovirais análogos de nucleosídeos isolados ou combinados, inclusive abacavir e lamivudina. A maioria
desses casos ocorreu em mulheres.
As características clínicas que podem ser indicativas do desenvolvimento de acidose láctica são fraqueza generalizada, anorexia e perda
de peso repentina e inexplicável, além de sintomas gastrintestinais e respiratórios (dispneia e taquipneia).
É preciso cuidado na administração de Kivexa®
, em especial àqueles pacientes que têm fatores de risco conhecidos de doença hepática. O
tratamento com Kivexa®
deve ser suspenso sempre que os pacientes apresentarem achados clínicos ou laboratoriais sugestivos de acidose
láctica, com ou sem hepatite (que podem incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo na ausência de elevações acentuadas da
transaminase).
Lipodistrofia: observaram-se casos de redistribuição/acúmulo de gordura corporal, inclusive obesidade central, aumento da gordura
dorsocervical (“corcova de búfalo”), caquexia periférica, caquexia facial, aumento da mama e concentrações elevadas de lipídeos séricos
e glicose sanguínea em alguns pacientes que receberam terapia antirretroviral combinada (ver o item Reações Adversas).
Embora todos os membros das classes de produtos medicamentosos inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos e
inibidores da protease tenham sido associados a um ou mais desses eventos adversos específicos, ligados a uma síndrome geral
normalmente denominada lipodistrofia, os dados indicam a existência de diferenças de risco entre membros das duas classes terapêuticas.
Além disso, a síndrome da lipodistrofia tem etiologia multifatorial, e o estado da doença por HIV, a idade mais avançada e a duração do
tratamento antirretroviral, por exemplo, têm papel importante, possivelmente sinérgico.
As consequências desses eventos a longo prazo ainda não são conhecidas.
O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais clínicos de redistribuição de gordura. É preciso considerar a medida dos lipídeos
séricos e da glicose sanguínea. Os distúrbios lipídicos devem ser tratados da maneira clínica mais apropriada.
Síndrome da reconstituição imunológica: nos pacientes infectados por HIV com deficiência imunológica grave na ocasião do início da
terapia antirretroviral (TARV), pode ocorrer uma reação inflamatória às infecções assintomáticas ou oportunistas residuais, que causam
afecções clínicas graves ou agravam os sintomas. Essas reações são, de modo geral, observadas nas primeiras semanas ou nos primeiros
meses após o início da TARV. Alguns exemplos relevantes são: retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas
e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Todos os sintomas inflamatórios devem ser avaliados sem demora,
iniciando-se o tratamento quando necessário. Distúrbios autoimunes (como doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barre)
também foram relatados por ocorrerem na reconstituição imune. Contudo, o tempo de início é variável, e pode ocorrer vários meses após
o início do tratamento e, algumas vezes, podem ter uma apresentação atípica.
Pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite B: Estudos clínicos e a experiência pós-comercialização com a lamivudina demonstraram
que certos pacientes com hepatite B crônica podem apresentar evidências clínicas ou laboratoriais de hepatite recorrente ao interromper o
uso da lamivudina, o que costuma ter consequências mais graves nos que sofrem de hepatopatia descompensada. Se o tratamento com
for suspenso em pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite B (HBV), deve-se considerar a monitoração periódica com testes
de função hepática e de marcadores de replicação do HBV.
Infecções oportunistas
Os pacientes que recebem Kivexa®
ou qualquer outra terapia antirretroviral também podem desenvolver infecções oportunistas e outras
complicações da infecção por HIV. Dessa forma, devem permanecer em observação clínica rigorosa, efetuada por médicos experientes
no tratamento das doenças associadas ao HIV.
Transmissão de infecção
Os pacientes devem ser avisados de que a terapia antirretroviral atual, inclusive com Kivexa®
, não tem capacidade comprovada de evitar
o risco de transmissão do HIV através de contato sexual ou de contaminação pelo sangue. Deve-se, portanto, continuar a tomar as
precauções apropriadas.
Infarto do miocárdio
Em estudo epidemiológico prospectivo, observacional, planejado para investigar o índice de infarto do miocárdio em pacientes sob
tratamento antirretroviral combinado, correlacionou-se o uso de abacavir durante os seis meses anteriores com aumento do risco de
infarto do miocárdio. Em análise combinada de estudos clínicos patrocinados pela GlaxoSmithKline, não se observou nenhum aumento
desse risco devido ao uso de abacavir. Não há nenhum mecanismo biológico conhecido que explique o aumento potencial do risco de
infarto do miocárdio. De modo geral, os dados disponíveis de coortes observacionais e de estudos clínicos controlados não são
conclusivos a respeito da relação entre o tratamento com abacavir e esse risco.
Como precaução, deve-se levar em consideração o risco subjacente de cardiopatia coronariana na prescrição de tratamentos com
antirretrovirais, inclusive com abacavir, tomando-se as medidas apropriadas para minimizar todos os fatores de risco modificáveis (como
hipertensão, hiperlipidemia, diabetes mellitus e tabagismo).
Idosos, crianças e outros grupos de risco
Crianças
Não se recomenda o uso de Kivexa®
para o tratamento de crianças com menos de 12 anos de idade por não ser possível a realização dos
ajustes de dose necessários. Os médicos devem consultar as informações específicas de cada produto relativas à lamivudina e ao abacavir.
Idosos
Não se estudou a farmacocinética do abacavir e da lamivudina em indivíduos com mais de 65 anos de idade. No tratamento de idosos, é
preciso considerar que a redução da função hepática, renal e cardíaca é mais frequente nesses pacientes, além do uso de produtos
medicamentosos e da presença de doenças concomitantes.
6
Gravidez
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas e não se estabeleceu o uso seguro de abacavir, lamivudina ou
na gravidez humana. Assim sendo, só se deve considerar a administração de Kivexa®
na gravidez se o benefício para a mãe
superar o possível risco para o feto.
O abacavir foi avaliado em mais 2.000 mulheres durante a gravidez e no pós-parto pelo Antiretroviral Pregnancy Registry. Dados em
humanos disponíveis a partir do Antiretroviral Pregnancy Registry não mostraram um aumento do risco das principais deficiências
congênitas para o abacavir quando comparado com a taxa de base. O Antiretroviral Pregnancy Registry avaliou a lamivudina em mais de
11.000 mulheres durante a gravidez e no pós-parto. Dados em humanos disponíveis a partir do Antiretroviral Pregnancy Registry não
mostraram um aumento do risco das principais deficiências congênitas para a lamivudina quando comparada com a taxa de base.
A lamivudina e o abacavir foram associados a achados de estudos de reprodução em animais.
Há relatos de elevações leves e transitórias da concentração de lactato sérico – o que pode decorrer da disfunção mitocondrial – em
recém-nascidos e lactentes expostos in utero ou peripartum aos ITRNs. A relevância clínica das elevações transitórias dos níveis de
lactato sérico é desconhecida. Há também relatos raros de retardo do desenvolvimento, convulsões e outras afecções neurológicas.
Contudo, não se estabeleceu relação causal entre esses eventos e a exposição a ITRNs in utero ou peripartum. Esses achados não afetam
as recomendações vigentes sobre o uso de terapia antirretroviral em gestantes para evitar a transmissão vertical do HIV.
Lactação
Os especialistas em saúde recomendam que, sempre que possível, as mulheres infectadas por HIV não amamentem seus filhos, evitando
dessa forma a transmissão desse vírus. Em situações onde o uso de fórmulas infantis não é viável e o aleitamento materno durante o
tratamento antirretroviral for considerado, devem ser seguidos os guias locais para amamentação e tratamento. Após a administração oral
repetida de lamivudina 150 mg (administrada em combinação com zidovudina 300 mg duas vezes ao dia) ou 300 mg duas vezes ao dia,
esta foi excretada no leite materno em concentrações semelhantes às encontradas no soro (0.5 a 8.2 microgramas/mL). Em outros estudos,
após a administração de lamivudina 150 mg duas vezes ao dia (administrada em combinação com zidovudina 300 mg duas vezes ao dia),
a proporção soro: leite materno variou entre 0.6 e 3.3. Em um estudo realizado após a administração de abacavir 300 mg duas vezes ao
dia, a proporção soro: leite materno foi de 0,9. Não foram realizados estudos de farmacocinética do abacavir administrado uma vez ao
dia. A concentração de lamivudina no soro infantil variou entre 18 e 28 ng/mL, não sendo detectada em um dos estudos (sensibilidade do
ensaio de 7 ng/mL). Não foram detectados níveis de abacavir (sensibilidade do ensaio de 16 ng/mL) na maioria das crianças (8 de 9). Não
foram mensurados os níveis intracelulares de carbovir e trifosfato de lamivudina (metabólitos ativos de abacavir e lamivudina) em
crianças pós-amamentação, portanto, a relevância clínica das concentrações séricas dos compostos maternos é desconhecida.
Carcinogênese/mutagênese
O abacavir e lamivudina não foram mutagênicos nos testes bacterianos, mas mostraram atividade in vitro no teste de aberrações
cromossômicas em linfócitos humanos, no teste de linfoma em camundongos. Isso é compatível com a atividade conhecida de outros
análogos de nucleosídeos. Os resultados in vivo nos camundongos testados com a combinação de abacavir e lamivudina foram negativos.
Os estudos sobre carcinogenicidade com abacavir em administração oral a camundongos e ratos mostraram aumento da incidência de
tumores malignos e não-malignos. Os tumores malignos ocorreram na glândula prepucial dos machos e na glândula clitoridiana das
fêmeas das duas espécies e no fígado, na bexiga, nos gânglios linfáticos e na hipoderme das fêmeas de ratos.
A maioria desses tumores ocorreu com a dose mais elevada de abacavir, de 330 mg/kg/dia em camundongos e de 600 mg/kg/dia em
ratos. Essas doses equivalem à proporção de 24 a 32 vezes a exposição sistêmica esperada em seres humanos. A exceção foi o tumor da
glândula prepucial, que ocorreu com a dose de 110 mg/kg. Isso equivale a seis vezes a exposição sistêmica esperada em seres humanos.
Não há nenhuma contrapartida estrutural dessa glândula na espécie humana. Embora o potencial carcinogênico no ser humano seja
desconhecido, os dados sugerem que esse risco é superado pelo benefício clínico potencial.
A lamivudina não mostrou qualquer atividade genotóxica em estudos in vivo em doses que originaram concentrações plasmáticas até 30 a
40 vezes superiores aos níveis plasmáticos clínicos. Os resultados dos estudos de carcinogenicidade a longo prazo em ratos e
camundongos não mostraram qualquer potencial carcinogênico.
Toxicologia e/ou farmacologia animal
Observou-se leve degeneração do miocárdio de camundongos e ratos após a administração de abacavir durante dois anos. As exposições
sistêmicas equivaleram à proporção de 7 a 24 vezes a exposição sistêmica esperada em seres humanos. A relevância clínica de tal achado
ainda não foi determinada.
Categoria C de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não se realizaram estudos para investigar os efeitos do abacavir ou da lamivudina sobre a capacidade de dirigir veículos ou de operar
máquinas. Além disso, não é possível prever efeitos prejudiciais sobre tais atividades com base na farmacologia desses produtos
medicamentosos. O médico deve ter sempre em mente o estado clínico do paciente e o perfil de eventos adversos de Kivexa®
ao
Como este medicamento contém abacavir e lamivudina, todas as interações já identificadas com cada um desses agentes podem ocorrer
com Kivexa®
. Estudos clínicos demonstraram que não há interações clinicamente significativas entre os dois fármacos. O abacavir e a
lamivudina não são substancialmente metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 (como CYP3A4, CYP2C9 ou CYP2D6) e não
inibem nem induzem esse sistema enzimático. Portanto, há pouco potencial de interações com os inibidores antirretrovirais da protease,
os inibidores não análogos de nucleosídeos e outros produtos medicamentosos metabolizados pelas principais enzimas P450.
A probabilidade de interações metabólicas com a lamivudina é baixa devido à limitação do metabolismo e da ligação proteica no plasma
e ao clearance renal quase completo. A lamivudina é predominantemente eliminada por secreção catiônica orgânica ativa. Deve-se
considerar a possibilidade de interações com outros produtos medicamentosos administrados concomitantemente, em especial quando a
principal via de eliminação é a renal.
Kivexa®
Modelo de texto de bula – Profissionais de Saúde
7
Interações relevantes com abacavir
etanol: o metabolismo do abacavir é alterado pela ingestão simultânea de etanol, o que resulta em aumento da AUC do abacavir de cerca
de 41%. Devido ao perfil de segurança do abacavir, esses achados não são considerados clinicamente relevantes. O abacavir não tem
efeito sobre o metabolismo do etanol.
metadona: em um estudo farmacocinético, a coadministração de 600 mg de abacavir duas vezes por dia com metadona mostrou 35% de
redução da Cmáx do abacavir e uma hora de atraso do tmáx, mas a AUC ficou inalterada. As alterações da farmacocinética do abacavir não
são consideradas clinicamente relevantes. Nesse estudo, o abacavir aumentou a depuração sistêmica média da metadona em 22%. Essa
alteração não é considerada clinicamente relevante na maioria dos casos. Contudo, ocasionalmente, pode ser necessária uma nova
titulação da dose de metadona.
Interações relevantes com lamivudina
trimetoprima: a administração de trimetoprima/sulfametoxazol 160 mg/800 mg (cotrimoxazol) causa aumento de 40% na exposição à
lamivudina devido ao componente trimetoprima. No entanto, a menos que o paciente tenha insuficiência renal, não é necessário ajuste de
dose (ver o item Posologia e Modo de Usar). A lamivudina não tem efeito sobre a farmacocinética da trimetoprima nem do
sulfametoxazol. Não se estudou o efeito da coadministração da lamivudina com doses mais altas de cotrimoxazol no tratamento de
pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii) e de toxoplasmose.
zalcitabina: a lamivudina pode inibir a fosforilação intracelular da zalcitabina quando os dois produtos medicamentosos são usados
simultaneamente. O uso de Kivexa®
não é, portanto, recomendável em combinação com zalcitabina.
entricitabina: A lamivudina pode inibir a fosforilação intracelular da entricitrabina quando os dois produtos medicamentosos são
administrados concomitantemente. Além disso, o mecanismo de resistência tanto para lamivudina quanto para a entricitabina é mediado
pela mutação no mesmo gene da transcriptase reversa viral (M184V) e, consequentemente, a eficácia terapêutica desta combinação pode
ser limitada. Assim, não é recomendado o uso de lamividina em combinação com a entricitabina ou combinações contendo doses fixas
de entricitabina.
Cuidados de armazenamento
Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15 ºC e 30 ºC).
O prazo de validade é de 24 meses, a contar da data de fabricação impressa na embalagem externa do produto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspectos físicos/características organolépticas
Comprimido revestido de cor laranja, em forma de cápsula modificada, que pode ter uma face gravada e a outra lisa.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Modo de uso
A dose recomendada de Kivexa®
, para adultos e crianças, é de um comprimido uma vez por dia.
Não existem requisitos especiais para instruções de uso e manipulação.
Posologia
A terapia deve ser iniciada por um médico experiente no manejo da infecção por HIV.
Kivexa®
não deve ser administrado a adultos nem a crianças com peso inferior a 40 kg, pois é um comprimido de dose fixa que não pode
ser reduzida.
pode ser administrado com ou sem alimentos.
é um comprimido de dose fixa e não deve ser prescrito para pacientes que precisam de ajustes de dose, como os que apresentam
clearance de creatinina inferior a 50 mL/min. Deve-se administrar preparações separadas de abacavir ou de lamivudina nos casos de
indicação de suspensão ou ajuste de dose. Nessas condições, o médico deve consultar as informações específicas de cada um desses
produtos medicamentosos.
Populações
Adultos e crianças
Crianças
Não se recomenda o uso de Kivexa®
para o tratamento de crianças com menos de 12 anos de idade, já que não é possível realizar os
ajustes de dose necessários. Os médicos devem consultar as informações específicas de lamivudina e de abacavir.
Idosos
Não se estudou a farmacocinética do abacavir nem da lamivudina em pacientes com mais de 65 anos de idade. Para o tratamento de
idosos, é preciso considerar que a redução da função hepática, renal e cardíaca é mais frequente nesses pacientes, além do uso de
produtos medicamentosos e da presença de doenças concomitantes.
Modelo de texto de bula – Profissionais de Saúde
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Insuficiência renal
Embora não seja necessário ajuste da dose de abacavir para os pacientes com insuficiência renal, é preciso reduzir a dose de lamivudina
devido à menor depuração. Portanto, o uso de Kivexa®
não é recomendável para os pacientes com clearance de creatinina inferior a 50
mL/min (ver, em Características Farmacológicas, o item Propriedades Farmacocinéticas).
Insuficiência hepática
A redução da dose de abacavir pode ser necessária para os pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh grau A). Como não é
possível reduzir a dose de Kivexa®
, deve-se usar uma preparação separada de abacavir e lamivudina quando isso for necessário. Kivexa®
não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática de moderada a grave (Child Pugh grau B ou C) (ver, em Características
Farmacológicas, o item Propriedades Farmacocinéticas).
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Kivexa®
contém abacavir e lamivudina, portanto pode-se esperar os eventos adversos associados a eles.
No caso da maioria dos eventos adversos listados, não ficou claro se estão relacionados com o princípio ativo, com a ampla gama de
outros produtos medicamentosos usados no tratamento da infecção por HIV ou se são resultado do processo patológico subjacente.
Muitos dos eventos adversos listados são comuns (náuseas, vômitos diarreia, febre, letargia, exantema) em pacientes com
hipersensibilidade ao abacavir. Portanto, aqueles que apresentam qualquer desses sintomas devem ser avaliados meticulosamente quanto
à presença de reação de hipersensibilidade. Se o uso de Kivexa®
for suspenso devido ao fato de o paciente apresentar um desses sintomas
e depois se tomar a decisão de reiniciar o tratamento com abacavir, isso só deverá ser feito sob supervisão médica direta (ver, em
Advertências e Precauções, o item Considerações Especiais Depois da Interrupção da Terapia com Kivexa®
).
Dados de estudos clínicos
Frequência de ocorrência abacavir lamivudina
Comum
(>1/100 e <1/10)
hipersensibilidade ao fármaco, anorexia,
cefaleia, náuseas, vômitos, diarreia, febre,
letargia, fadiga
cefaleia, náuseas, vômitos, dor na parte
superior do abdome, diarreia, exantema,
fadiga, mal-estar, febre
Incomum
(>1/1.000 e <1/100)
neutropenia, anemia, trombocitopenia,
elevações transitórias das enzimas
hepáticas (AST, ALT)
Dados pós-comercialização
Além dos eventos adversos registrados nos dados dos estudos clínicos, os eventos adversos listados na tabela abaixo foram identificados
durante o uso posterior à aprovação de abacavir e lamivudina. Esses eventos foram escolhidos para inclusão devido à possibilidade de
conexão causal com o uso de abacavir e/ou lamivudina.
Comum (>1/100 e <1/10) exantema/rash cutâneo (sem sintomas
sistêmicos), hiperlactatemia
alopecia, artralgia, distúrbios musculares,
hiperlactatemia
Rara (>1/10.000 e <1/1.000) pancreatite, mas a relação causal com
abacavir é incerta, acidose láctica1
rabdomiólise, elevações da amilase sérica,
pancreatite, embora a relação causal com
lamivudina seja incerta, acidose láctica1
Muito rara (<1/10.000) eritema multiforme, síndrome de Stevens-
Johnson, necrólise epidérmica tóxica
aplasia pura da série vermelha, parestesias,
relatos de neuropatia periférica, embora a
relação causal com o tratamento seja
incerta
1
Acidose láctica, ver o item Advertências e Precauções.
Observou-se redistribuição ou acúmulo de gordura corporal em alguns pacientes que recebiam terapia antirretroviral combinada (ver o
item Advertências e Precauções). A incidência desse evento depende de múltiplos fatores, inclusive do medicamento antirretroviral
combinado específico.
Descrição de Reações Adversas selecionadas
Hipersensibilidade (ver também Advertências e Precauções)
A reação de sensibilidade ao abacavir foi identificada como uma reação adversa comum do tratamento. Os sinais e sintomas das reações
de hipersensibilidade estão descritos abaixo. Estes foram identificados tanto a partir de estudos clínicos ou vigilância após a
comercialização.
Quase todos os pacientes que desenvolvem reações de hipersensibilidade têm febre e/ou exantema (em geral maculopapular ou de
urticária) como parte da síndrome. Contudo, as reações ocorreram sem exantema nem febre.
Outros sintomas principais incluem sintomas gastrointestinais, respiratórios ou constitucionais tais como letargia e mal-estar.
Modelo de texto de bula – Profissionais de Saúde
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Pele: exantema* (em geral maculopapular ou de urticária)
Trato gastrintestinal: náusea*, vômitos*, diarreia*, dor abdominal*, ulcerações na boca
Trato respiratório: dispneia*, tosse*, dor de garganta*, síndrome da angústia respiratória do adulto, insuficiência
respiratória
Diversos: febre*, fadiga*, mal-estar*, edema, linfadenopatia, hipotensão, conjuntivite, anafilaxia
Psiquiatria/neurologia: cefaleia*, parestesia
Hematologia: linfopenia*
Fígado/pâncreas: testes de elevação de função hepática*, insuficiência hepática
Musculoesqueléticos: mialgia*, raramente miólise, artralgia, elevação da creatina fosfocinase
Urologia: elevação da creatinina, insuficiência renal
*ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes
A reintrodução do abacavir depois de uma reação de hipersensibilidade resulta no retorno dos sintomas em questão de horas. Essa
recorrência da reação de hipersensibilidade pode ser mais grave que a apresentação inicial, envolvendo hipotensão, que representa risco à
vida, e óbito.
Reações também ocorreram com pouca frequência após reiniciar abacavir em pacientes que tiveram apenas um dos sintomas principais
de hipersensibilidade (ver acima) antes de interromper o abacavir; e em ocasiões muito raras também têm sido observados em pacientes
que reiniciaram a terapêutica sem sintomas precedentes de hipersensibilidade (ou seja, os pacientes previamente considerados tolerantes
ao abacavir).
Para mais informações sobre o manejo clínico em caso de suspeita de reação de hipersensibilidade ao abacavir, ver Advertências e
Precauções.
Em casos de eventos adversos, notifique-os ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.