Bula do Kogenate fs para o Profissional

Kogenate®

FS

Bayer S.A.

Pó Liofilizado

100UI/ml, 200UI/ml e 400UI/ml

Kogenate

fator VIII de coagulação recombinante

Com adaptador para frasco e equipo para infusão

APRESENTAÇÃO:

pó liófilo injetável + solução diluente

Cartucho com frasco-ampola com pó liofilizado + seringa preenchida com 2,5 mL de diluente + adaptador

para frasco-ampola + equipo.

Após reconstituição, cada mL do produto contém 100, 200 ou 400 UI de fator VIII de coagulação

recombinante.

VIA INTRAVENOSA (I.V.)

USO ADULTO E PEDIÁTRICO. NÃO HÁ RESTRIÇÃO DE IDADE PARA O USO.

COMPOSIÇÃO:

O fator VIII de coagulação recombinante é um concentrado estéril, estável, purificado, não-pirogênico e

seco; que é fabricado utilizando a tecnologia de DNA recombinante.

Cada frasco-ampola com pó liofilizado contém 250 UI, 500 UI ou 1000 UI de fator VIII de coagulação

Excipientes: sacarose, histidina, glicina, cloreto de sódio, cloreto de cálcio e polissorbato 80.

Cada seringa preenchida contém: 2,5 mL de água para injeção.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

Kogenate®

FS (fator VIII de coagulação recombinante) é indicado para o tratamento de hemofilia A e

profilaxia de sangramento. É também indicado para o tratamento profilático em pacientes pediátricos para

reduzir a ocorrência de episódios de hemorragias espontâneas decorrentes da hemofilia A e para reduzir

significativamente o risco de lesões articulares, em comparação ao tratamento episódico.

FS não contém fator de von Willebrand e, portanto, não está indicado no tratamento da doença de

von Willebrand.

 Pacientes Previamente Tratados (PPTs)

Setenta e três pacientes com hemofilia A grave (< 2% de FVIII), com idades entre 12 e 59 anos, que foram

previamente tratados com outros produtos anti-hemofílicos plasma-derivados ou recombinantes, foram

inseridos em estudos abertos em até 54 meses com Kogenate®

FS na Europa e América do Norte. Um total de

5.684 episódios de sangramento foi tratado durante os estudos. Os pacientes podiam ser tratados de acordo

com a demanda ou de forma profilática. O tratamento profilático regularmente agendado representou 76% de

todas as infusões (regimes de tratamento de 2 a 3 infusões por semana). [vide tabela 1]

Tabela 1 Resultados de estudos clínicos de Pacientes Previamente Tratados (PPTs)

Parâmetros clínicos Resultados

Nº. de infusões de Kogenate®

FS administradas 24.924

Nº. de UI administradas 45 milhões de UI

Nº. de sangramentos tratados com Kogenate®

FS 5.684

Porcentagem de sangramentos tratados com uma ou duas infusões de

Kogenate®

FS

uma infusão: 79,7%

duas infusões: 13,0%

total: 92,7%

Dose média de Kogenate®

FS por infusão no tratamento (na Europa e

América do Norte, respectivamente)

Aproximadamente 32,5 e 29,6

UI/kg por infusão no tratamento

Trinta pacientes receberam Kogenate®

FS para 41 procedimentos cirúrgicos durante os estudos em PPTs.

Ocorreram cirurgias menores e maiores, 16 e 25 respectivamente. O cirurgião ou o médico responsável pelo

tratamento designou uma classificação ao resultado hemostático de acordo com 4 categorias: “excelente”,

“bom”, “moderado”, ou “nenhum”. A hemostase foi classificada como satisfatória (“excelente” ou “bom”)

em todos os casos. [vide tabela 3]

 Pacientes previamente não tratados e minimamente tratados (PNTs e PMTs)

O Kogenate®

FS foi usado no tratamento de episódios de sangramento em pacientes pediátricos previamente

não tratados (PNTs) e minimamente tratados (PMTs) com hemofilia A grave (< 2% FVIII). Houve 37 PNTs

e 24 PMTs (definidos como sendo de 4 ou menos dias de exposição) tratados com um total de 9.419 infusões

de Kogenate®

FS por um período de seguimento de até 3,1 anos. Um total de 1.047 episódios de sangramento

foi tratado.

Tabela 2 Resultados de estudos clínicos de Pacientes Previamente não Tratados e Minimamente

Tratados (PNTs e PMTs)

FS administradas 9.419

Nº. de dias de exposição ao Kogenate®

FS (mediana) 115 dias de exposição

Nº. de UI administradas 7,5 milhões de UI

FS 1.047

uma infusão: 73,1%

duas infusões: 15,0%

total: 88,1%

Vinte e sete procedimentos cirúrgicos foram realizados em 22 pacientes durante o estudo com PNTs e PMTs.

Ocorreram cirurgias menores e maiores, 21 e 6 respectivamente. O cirurgião ou o médico responsável pelo

Tabela 3 Procedimentos cirúrgicos realizados durante os estudos clínicos com PPTs e PNTs/PMTs

Tipo de Cirurgia

PPTs (N=31) PNTs/PMTs (N=23)

No. de

eventos

cirúrgicos

Resultado

“Bom” ou

“Excelente”

Cirurgia menor

(p.ex., extrações dentárias,

implantes de cateter, biópsia do

fígado)

16 100% 21 100%

Cirurgia maior

(p.ex., substituição de

articulações, craniotomia,

ressecção gastrointestinal)

25 100% 6 100%

41 27

 Profilaxia pediátrica e redução de risco de dano em juntas

Sessenta e cinco crianças, com menos de 30 meses de idade com hemofilia A grave (nível de FVIII < 2

UI/dL) e com < 2 sangramentos em cada articulação-índice e com exame de imagem articular basal normal,

foi observado por até 5,5 anos em um estudo multicêntrico, aberto, prospectivo, randômico e controlado. Os

pacientes receberam 25 UI/kg em dias alternados (profilaxia primária; n=32) ou pelo menos 3 doses

totalizando um mínimo de 80 UI/kg no momento de um episódio de sangramento (episódio aumentado;

n=33). O dano articular foi avaliado por imagem de ressonância magnética (IRM) ou radiografia, bem como

a frequência de episódios de sangramento. O dano articular detectado por IRM ou radiografia nos tornozelos,

joelhos e cotovelos (p.ex., articulações-índice) foi significativamente menor (p=0,002) para pacientes

recebendo terapia profilática (7%) que para pacientes recebendo terapia episódica (42%). Isso corresponde a

um risco relativo de dano articular de 6,29 vezes maior para pacientes tratados com terapia episódica

(aumentada), comparada à profilática. A relação média de hemorragias em articulações índice para pacientes

em terapia episódica foi de 4,89 sangramentos ao ano, contra 0,63 sangramentos por ano observados no

braço profilático. Três de 33 (9,1%) pacientes no braço episódico tiveram experiências com sangramentos

recorrentes que apresentavam riscos à vida (intracranial, gastrintestinal), comparado a nenhum no braço

profilático. Tomando como base uma análise por articulação, articulações no braço regular profilático foram

8 vezes mais prováveis para se manterem sem danos em relação àqueles no braço episódico. O dano articular

foi frequentemente observado em articulações dos tornozelos e foi detectado em maiores níveis por IRM que

radiografia. Tornozelos foram também a articulação-índice que demonstraram a mais alta frequência de

eventos de sangramento neste estudo (tornozelo esquerdo, com média de 2,7 hemorragias; tornozelo direito,

com média de 2,6 hemorragias).

Como mostrado na Tabela 4, a incidência de dano articular foi significativamente menor que no grupo

profilático como comparado ao grupo de tratamento episódico quando analisado por IRM, ou mesmo IRM

ou radiografia, usando critérios predefinidos (abaixo descritos) para estabelecer danos articulares. Contudo,

não houve diferenças estatisticamente significantes entre os dois grupos quando o dano articular foi

analisado por radiografia somente.

Para avaliar o dano articular, IRMs foram classificados usando uma escala desenvolvida por Nuss et al., e

raios-x foram classificados usando o método de Pettersson et al. Ambas as escalas foram validadas em vários

estudos clínicos e são rotineiramente usadas para avaliação de danos articulares em hemofílicos. O dano

articular foi definido como dano ósseo e/ou cartilaginoso, incluindo cisto subcondral, erosões e perda de

cartilagem com diminuição do espaço articular. Isto correspondeu a uma classificação total IRM de > 7 ou

raio-x de > 1 em qualquer das seguintes categorias: cisto subcondral, erosões de superfícies cartilaginosas ou

diminuição do espaço articular. As imagens foram lidas separadamente por dois radiologistas independentes.

Para qualquer diferença nas leituras, tal imagem foi lida por um terceiro radiologista independente que não

sabia dos resultados de leitura iniciais. A leitura que estava em conformidade com 2 dos 3 leitores foi usada

para os propósitos da análise.

Tabela 4 Pacientes com danos articulares (Pacientes com dados de linhas de base e de pontos finais

disponíveis)

Análise do

ponto final

Profilaxia Terapia episódica

Valora

-pIncidência

(%)

Risco relativob

(95%

CI)

Incidência (%)

Risco

relativob

(95% CI)

IRM 2/27 (7%) 0,17 (0,04; 0,67) 13/29 (45%)

6,05

(1,50; 24,38)

0,002

Radiografia 1/28 (4%) 0,19 (0,02; 1,55) 5/27 (19%)

5,19

(0,65; 41,54)

0,101

IRM ou

Radiografia

2/30 (7%) 0,16 (0,04; 0,65) 13/31 (42%)

6,29

(1,55; 25,55)

a) o valor-p é derivado de um Teste Exato de Fisher de 2-lados comparando a incidência de danos

articulares entre grupos de tratamento.

b) o risco relativo é o risco de dano a um ou mais articulações-índice na dada terapia comparada à outra.

Como mostrado na Tabela 5, a análise de todos os pontos finais em todos os pacientes randomizados

assumindo que aqueles sem os dados completos de linha de base e ponto final são falhas de tratamento

(análise intenção-para-tratar). A incidência de dano articular foi estatisticamente significantemente menor no

grupo profilático como comparado ao grupo de tratamento episódico, com valores-p similares, quando

analisado por IRM, ou mesmo IRM ou radiografia.

Tabela 5 Pacientes com danos articulares (Todos os pacientes randomizados, assumindo os pacientes

sem dados completos de linha de base e ponto final como falhas de tratamento)

Profilaxia (n=32) Terapia episódica (n=33)

Incidência

IRM 7 (22%) 0,42 (0,20; 0,88) 17 (52%)

2,35

(1,13; 4,90)

0,020

Radiografia 5 (16%) 0,47 (0,18; 1,20) 11 (33%)

2,13

(0,83; 5,45)

0,150

8 (25%) 0,43 (0,22; 0,85) 19 (58%)

2,30

(1,18; 4,49)

0,012

c) o valor-p é derivado de um Teste Exato de Fisher de 2-lados comparando a incidência de danos

d) o risco relativo é o risco de dano a um ou mais articulações-índice na dada terapia comparada à outra.

 Propriedades Farmacodinâmicas

O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) é prolongado em pessoas com hemofilia. A determinação

do tempo de tromboplastina parcial ativada é convencionalmente dosado in vitro pela atividade biológica do

fator VIII. O tratamento com fator VIII de coagulação recombinante normaliza o TTPa durante o período

efetivo de dosagem.

- Mecanismo de ação

Kogenate®

FS fornece uma maneira de substituir temporariamente o fator VIII ausente a fim de obter uma

homeostase efetiva.

 Propriedades Farmacocinéticas

- Absorção

Não aplicável. Kogenate®

FS é administrado diretamente na corrente sanguínea por injeção intravenosa.

- Distribuição

Nenhum estudo específico para distribuição foi realizado, no entanto, após administração de Kogenate®

FS, o

pico da atividade do fator VIII diminui através de um declínio exponencial de duas fases. Este

comportamento é semelhante ao do fator VIII derivado de plasma. Kogenate®

FS liga-se à sua proteína

natural transportadora FvW e está principalmente limitado ao espaço vascular.

- Metabolismo

FS é metabolizado à medida que produz sua atividade biológica, durante a ativação da cascata de

coagulação.

-Excreção

Após administração de Kogenate®

FS, o pico da atividade do fator VIII diminui através de um declínio

exponencial de duas fases com meia-vida final média de aproximadamente 15 horas.

Isto é semelhante ao fator VIII derivado do plasma que tem uma meia-vida final média de aproximadamente

13 horas. Os dados de meia-vida de Kogenate®

FS foram inalterados após 24 semanas de tratamento

exclusivo, indicando eficácia contínua e nenhuma evidência de inibidores de fator VIII.

 Dados de segurança pré-clinicos

Doses muitas vezes maiores que a dose clínica recomendada (relacionada ao peso corpóreo), não

demonstraram nenhum efeito agudo ou sub-agudo de Kogenate®

FS em animais de laboratório (camundongo,

rato, coelho e cão).

Estudos específicos com administração repetitiva como a toxicidade reprodutiva, toxicidade crônica e

carcinogenicidade não foram realizadas com o Kogenate®

FS devido à resposta imune a proteínas heterólogas

em todas as espécies mamíferas não-humanas.

A avaliação in vitro do potencial mutagênico da primeira geração de Kogenate®

FS falhou em demonstrar

mutação reversa ou aberrações cromossômicas em doses substancialmente maiores que a dose clínica

máxima esperada. A avaliação in vivo do Kogenate®

FS em animais, usando doses entre 10 e 40 vezes o

máximo esperado clinicamente, também indicou que o Kogenate®

FS não possui potencial mutagênico.

Intolerância conhecida ou reações alérgicas aos constituintes do produto.

Sensibilidade conhecida à proteínas de hamster ou camundongo.

Os pacientes devem ser informados do potencial de ocorrência de pressão no peito, tonturas,

hipotensão transitória e náuseas durante a infusão, que pode constituir um alerta para

hipersensibilidade e reações anafiláticas. Tratamento sintomático e terapia de hipersensibilidade

deverão ser instituídos conforme o caso. Se ocorrerem reações alérgicas ou anafiláticas, a infusão deve

ser interrompida imediatamente. Em caso de choque, os atuais padrões médicos para tratamento de

choque devem ser observados.

O desenvolvimento de anticorpos neutralizantes circulantes para fator VIII pode ocorrer durante o

tratamento de pacientes com hemofilia A. Formação de inibidores é especialmente comum em crianças

com hemofilia grave durante seus primeiros anos de tratamento ou em pacientes de qualquer idade

que tenham recebido pouco tratamento anterior com fator VIII. No entanto, a formação de inibidores

pode ocorrer a qualquer momento no tratamento de um paciente com hemofilia A. Os pacientes

tratados com qualquer fator anti-hemofílico, incluindo fator VIII de coagulação recombinante, devem

ser cuidadosamente monitorados para o desenvolvimento de anticorpos para Kogenate®

FS através da

observação clínica adequada e testes laboratoriais, de acordo com a recomendação do centro de

tratamento de hemofilia do paciente.

O risco de desenvolver eventos cardiovasculares de pacientes hemofílicos com doenças

cardiovasculares ou fatores de risco para essas doenças, pode ser o mesmo de pacientes não

hemofílicos, quando a coagulação tiver sido normalizada pelo tratamento com fator VIII.

Infecções relacionadas ao uso de cateteres podem ser observadas quando Kogenate®

FS é administrado

através de equipos de acesso venoso central (CVAD – Central Venous Access Devices). Estas infecções

não foram associadas com o produto propriamente dito.

 Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco:

- Uso pediátrico

Kogenate®

FS é adequado para uso em pacientes pediátricos. Foram realizados estudos de segurança e

eficácia em pacientes pediátricos, com menos de 4 anos de idade, previamente não tratados e em

pacientes minimamente tratados.

- Uso geriátrico

Os estudos clínicos com Kogenate®

FS não incluíram número suficiente de pacientes com 65 anos ou

mais para conseguir determinar se eles respondem de modo diferente dos pacientes mais jovens.

Entretanto, a experiência clínica com Kogenate®

FS e outros produtos com fator VIII não

identificaram diferenças entre pacientes jovens e geriátricos. Como com qualquer paciente que receba

FS, a dose para um paciente idoso deve ser individualizada.

 Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

 Uso na gravidez

Também não se sabe se Kogenate®

FS pode causar dano fetal quando administrado em gestantes ou

afetar a capacidade de reprodução. Não foram conduzidos estudos de reprodução animal com rFVIII.

FS não deve ser usado durante a gravidez e a lactação, exceto quando os benefícios forem

mais significativos que qualquer risco potencial, somente se estiver claramente indicado.

“Este medicamento não deve ser utilizado em mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.” (Categoria C)

Não são conhecidas interações com outros medicamentos.

- Incompatibilidades

Este produto não deve ser misturado com outros diluentes ou produtos medicinais.

- Interações entre medicamentos

Além das interações conhecidas de FVIII com outras proteínas da coagulação nenhum tipo de

interação com outros fármacos foi estabelecido.

- Interações com alimentos

Não foram estabelecidas interações com alimentos.

- Interações com fitoterápicos

Não foram estabelecidas interações com fitoterápicos.

- Interações laboratoriais

Não são conhecidas interações laboratoriais.

Kogenate®

FS deve ser armazenado sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8°C). Não utilizar além do prazo

de validade indicado no frasco. O armazenamento do pó liofilizado pode ser feito à temperatura ambiente até

25°C durante 3 meses (p. ex.: em casa). Caso o produto seja armazenado fora da refrigeração, adicione, na

rotulagem do produto, a data de retirada do mesmo e o novo prazo de validade. A nova data de validade deve

ser de 3 meses após sua retirada da refrigeração, ou a data de validade já existente, qualquer que seja o mais

curto. Uma vez retirado o produto de refrigeração, não se pode refrigerá-lo novamente. Deve-se evitar

congelamento. Proteger da extrema exposição à luz e armazenar o pó liofilizado na embalagem antes de usar.

Este medicamento tem o prazo de validade de 30 meses.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”

“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”

“Após o preparo, administrar em até 3 horas.”

 Aspecto físico

Antes da reconstituição, Kogenate®

FS é um pó liofilizado branco a levemente amarelo e, após reconstituição,

a solução é um líquido límpido.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

 Método de administração

Kogenate®

FS é administrado diretamente à corrente sanguínea por injeção intravenosa.

 Dosagem

O número de unidades de fator VIII administrado é expresso em Unidades Internacionais (UI), e está

relacionado com a atual norma da Organização Mundial de Saúde (OMS) para produtos de fator VIII. A

atividade de fator VIII no plasma é expressa em porcentagem (relativa ao plasma humano normal) ou em

Unidades Internacionais (relativamente ao Padrão Internacional para fator VIII no plasma). Uma Unidade

Internacional (UI) de atividade de fator VIII é equivalente a essa quantidade de fator VIII em 1 mL de

plasma humano normal. O cálculo da dose necessária de fator VIII baseia-se na constatação empírica que 1

Unidade Internacional (UI) de fator VIII por kg de peso corporal aumenta a atividade plasmática de fator

VIII em 1,5% a 2,5% da atividade normal.

A dose e a duração da terapia de substituição com Kogenate®

FS necessárias para hemostasia devem ser

individualizadas, de acordo com as necessidades do paciente (peso, gravidade da deficiência na função

hemostática, local e gravidade/extensão da hemorragia, o nível de inibidores e o nível de fator VIII

desejado).

O efeito clínico do fator VIII é o elemento mais importante na avaliação da eficácia do tratamento. Pode ser

necessário administrar mais Kogenate®

FS do que se calculava a fim de atingir resultados clínicos

satisfatórios. Se a dose calculada deixar de atingir os níveis esperados de fator VIII ou se o sangramento não

for controlado depois da administração da dose calculada, deve-se suspeitar de inibidor circulante naquele

paciente. Sua presença deve ser constatada e seu nível quantificado por exames laboratoriais apropriados.

Quando um inibidor está presente, a dose necessária de Kogenate®

FS pode ser extremamente variável e só

pode ser determinada pela resposta clínica.

Pode-se fazer uma estimativa da elevação percentual in vivo do nível do fator VIII multiplicando-se a dose

de Kogenate®

FS por quilograma de peso corporal (UI/kg) por 2%.

Cálculo 1:

Dose necessária (UI) = peso corporal (kg) x aumento do fator VIII desejado (% normal) x 0,5 (UI/kg)

Cálculo 2:

aumento do fator VIII esperado (% normal) = (2% / UI / kg x unidades administradas)/peso corporal (kg)

A dose individual usual é 10-30 UI/kg de peso corporal.

A dose necessária para obter hemostasia depende do tipo e da gravidade do episódio de sangramento.

Dosagem necessária para obtenção da hemostasia:

Evento hemorrágico Nível plasmático de atividade

do fator VIII terapeuticamente

necessário

Dosagem necessária para

manter o nível plasmático

terapêutico

Pequena hemorragia

(hemorragias superficiais em

início, hemorragias intra-

articulares)

20-40% 10-20 UI por kg

Repetir a dose se há evidência de

persistência do sangramento.

Hemorragia moderada a

grande (hemorragias

intramusculares, na cavidade oral,

hemartroses definidas, trauma

conhecido)

30-60% 15-30 UI por kg

Repetir uma dose em 12-24 horas

se necessário.

Cirurgia (pequenos

procedimentos cirúrgicos)

Grande hemorragia ou que

coloque a vida em risco

(intracraniana, intra-abdominal ou

intratorácica, sangramento

gastrintestinal, sangramento no

sistema nervoso central,

sangramento nos espaços

retrofaríngeos ou retroperitoneais

ou na bainha do iliopsoas)

80-100% Dose inicial de 40-50 UI por kg

Repetir a dose de 20-25 UI por kg

a cada 8-12 horas.

Fraturas

Traumatismo craniano

Cirurgia

Grandes procedimentos

cirúrgicos

~ 100% a) Por infusão in bolus:

Dose pré-operatória de 50 UI/kg

Verificar ~ 100% de atividade

antes da cirurgia. Repetir,

conforme necessário, depois de 6

a 12 horas inicialmente e por 10 a

14 dias até que a cicatrização

esteja completa.

b) Por infusão contínua:

Elevar a atividade de fator VIII

pré-cirurgico com uma infusão

inicial in bolus e, imediatamente

após com infusão contínua (em

UI / h / kg), ajustar de acordo

com a depuração diária do

paciente e níveis de fator VIII

desejado por pelo menos 7 dias.

 Taxa de Administração

Os dados de ensaios clínicos, incluindo os pacientes entre 0-68 anos, demonstram que a dose total é

administrada em uma média de 5 minutos. A taxa de administração, no entanto, deve ser adaptada à resposta

individual de cada paciente.

 Infusão contínua

FS pode ser administrado por infusão contínua. A velocidade de infusão deve ser calculada com

base na depuração e no nível desejado de fator VIII. Em um estudo clínico realizado em pacientes adultos

com hemofilia A que se submeteram a uma grande cirurgia, as taxas de infusão de Kogenate®

FS foram 0,2 a

3,6 mL/h.

Ex.: Para um paciente de 75 kg com depuração de 3 mL/h/kg, a taxa de infusão inicial seria 3 UI/h/kg para

alcançar nível de fator VIII de 100%. Para o cálculo de mL/hora, multiplicar a velocidade de infusão em

UI/h/kg por quilo de massa corporal/concentração da solução (UI/mL).

Cálculo da taxa de infusão e da depuração baseado no nível desejado de fator VIII:

Nível de fator VIII

desejado no plasma

Taxa de

infusão

(UI/Kg)

Taxa de infusão (mL/h) para paciente de 75 Kg

Depuração:

3 mL/h/Kg

Concentrações de solução de Kogenate®

FS

100 UI/mL 200 UI/mL 400 UI/mL

100% (1 UI/mL) 3,0 2,25 1,125 0,56

60% (0,6 UI/mL) 1,8 1,35 0,68 0,34

40% (0,4 UI/mL) 1,2 0,9 0,45 0,225

Taxas superiores de infusão podem ser exigidas em condições de depuração acelerada durante intervenções

cirúrgicas com grandes hemorragias e extenso dano tecidual. Posteriormente taxas de infusão devem ser

calculadas com base nos níveis reais de fator VIII e a depuração recalculada para cada dia pós-cirúrgico com

base na equação:

Depuração = velocidade de infusão

nível real de fator VIII

Durante a infusão contínua, as bolsas de infusão devem ser trocadas a cada 24 horas.

Foi demonstrado em um estudo clínico realizado com pacientes adultos com hemofilia A, submetidos a uma

grande cirurgia, que Kogenate®

FS pode ser utilizado para a infusão contínua em cirurgias (pré e pós-

operatório). Neste estudo foi usado heparina para evitar tromboflebite no local de infusão, como em qualquer

outra infusão intravenosa de longo prazo.

Para o cálculo da taxa de infusão inicial, a depuração pode ser obtida realizando uma curva de decaimento

pré-cirúrgica ou a partir de um valor populacional médio (3,0-3,5 mL/h/kg) e então ajustar de acordo com

cada caso.

Taxa de infusão (UI/h/kg) = Depuração (mL/h/kg) x nível de fator VIII desejável (UI/mL)

A estabilidade clínica e in vitro foram demonstradas utilizando bombas ambulatoriais com reservatório de

polivinilcloreto (PVC). Kogenate®

FS contém baixo nível de polissorbato 80 como um excipiente, que é

conhecido por aumentar a taxa de di-(2-etilexil) ftalato (DEHP) extraídos de materiais em PVC. Isso deve ser

considerado para uma administração de infusão contínua.

 Dose máxima diária

Ver tabela de dosagem necessária para obtenção da hemostasia no item “Dosagem”.

 Instruções para uso

- Informações sobre os materiais que compõem a apresentação de Kogenate®

FS utilizados para

reconstituição:

 Adaptador para Frasco

Com filtro de 15 m.

Para uso único – descartável.

Conteúdo estéril e não pirogênico.

Não utilizar se a embalagem estiver danificada.

Ver instruções de uso no item “Reconstituição”.

Prazo de Validade e Lote (Exp e Lot): vide informações impressas na embalagem do adaptador para

frasco.

Fabricado por: West Pharmaceutical Services Inc. – Lionville PA – 19341 - EUA.

 Equipo para infusão com filtro

Não-pirogênico.

Estéril.

Prazo de Validade e Lote (Exp e Lot): vide informações impressas na embalagem do equipo para

infusão.

Fabricado por: Becton Dickinson (BD) Nogales, Sonora, México 84094 para Becton Dickinson

(BD), Franklin Lakes - NJ - 07417 - EUA.

 Reconstituição

Para infusão, o produto deve ser preparado sob condições assépticas. Se algum componente da embalagem

estiver aberto ou danificado, não utilize este componente.

Medicamentos parenterais devem ser visualmente inspecionados quanto à coloração e presença material

particulado antes da administração. Não utilize Kogenate®

FS se estiver turvo ou notar alguma partícula na

solução.

FS deve ser reconstituído e administrado utilizando os componentes fornecidos em cada

embalagem.

O produto deve ser utilizado dentro de 3 horas após a reconstituição. Para infusão contínua, durante estudos

in vitro, a estabilidade química e física foi demonstrada por 24 horas à temperatura de 30ºC, em bolsas de

PVC.

O produto reconstituído deve ser filtrado antes da sua administração para remover possível material

particulado da solução. Esta filtração é realizada utilizando o adaptador para frasco.

Lave bem as mãos antes dos seguintes procedimentos:

1. Aqueça o frasco-ampola e a seringa entre as mãos, sem abri-los, até uma temperatura confortável

(não exceder 37ºC).

2. Remova o lacre protetor do frasco-ampola (Fig. A). Limpe assepticamente a tampa de borracha com

álcool, tendo o cuidado de não tocar na tampa de borracha com as mãos.

3. Coloque o frasco-ampola em uma superfície firme, não escorregadia. Retire a cobertura de papel da

embalagem do adaptador para frasco. Não remova o adaptador da embalagem plástica. Segurando a

embalagem do adaptador, coloque sobre o frasco-ampola e pressione firmemente para baixo (Fig.

B). O adaptador irá perfurar a tampa de borracha do frasco. Não remova a embalagem do adaptador

nesta etapa.

4. Cuidadosamente, abra a embalagem (blíster) da seringa retirando a cobertura de papel até a metade.

Retire a seringa preenchida com diluente. Segure o êmbolo pela parte superior e retire-o do blíster.

Evite tocar a lateral e a parte final rosqueada do êmbolo. Segure a seringa em pé, conecte o êmbolo

(segurando pela parte superior) e rosqueie girando firmemente no sentido horário (Fig. C).

5. Segurando a seringa pelo corpo, retire a tampa da ponta da seringa (Fig. D). Não toque a ponta da

seringa com as mãos ou em qualquer superfície. Coloque a seringa de lado.

6. Agora remova a embalagem do adaptador (Fig. E).

7. Conecte a seringa preenchida na parte rosqueada do adaptador para frasco e gire no sentido horário

(Fig. F).

8. Injete o diluente no frasco-ampola empurrando lentamente o êmbolo para baixo (Fig. G).

9. Gire delicadamente o frasco-ampola até completa dissolução (Fig. H). Não agite o frasco. Assegure-

se de que o pó esteja completamente dissolvido. Não use soluções que contenham partículas visíveis

ou que apresentem turvação.

10. Retire a solução do frasco-ampola com a seringa, mantendo o frasco-ampola acima do adaptador

para frasco e da seringa (Fig. I), e puxando o êmbolo lenta e suavemente. Assegure-se de que o

conteúdo total do frasco-ampola foi passado para seringa.

11. Mantenha êmbolo fixo e remova a seringa do adaptador para frasco (o adaptador para frasco deve

permanecer fixado ao frasco-ampola). Rosqueie a seringa ao equipo para infusão que se encontra

dentro do cartucho e faça a injeção intravenosa (Fig. J).

12. Se o mesmo paciente for receber a administração de mais de um frasco-ampola, faça a

reconstituição de cada frasco-ampola com a respectiva seringa com diluente e, posteriormente, junte

as soluções em uma seringa maior (não faz parte da apresentação do produto) e administre de

maneira usual.

13. De maneira geral, soluções para uso parenteral devem ser inspecionadas visualmente quanto à

presença de partículas ou alteração de cor antes da aplicação.

 Resumo do perfil de segurança

A reação adversa que ocorre mais comumente é a formação de anticorpos neutralizantes (prevalente

em pacientes não-tratados previamente ou pacientes minimamente tratados).

 Lista tabulada das reações adversas

As reações adversas são apresentadas dentro de cada grupo de frequência e classificação de sistema

corpóreo. Os dados em itálico são eventos da experiência pós-comercialização.

As frequências estão definidas como:

Muito comum: >10%

Comum: > 1 % a < 10 % (> 1/100 a < 1/10)

Incomum: > 0,1 % a < 1 % (> 1/1.000 a < 1/100)

Raro: > 0,01 % a < 0,1 % (> 1/10.000 a < 1/1.000)

Muito Comum Comum Incomum Raro Desconhecido

Doenças no sangue e no sistema linfático

Formação de

inibidor ao

FVIII em

PNTs/PMTs

FVIII

em PPTs

Doenças gerais e condições do local de administração

Reação no local

de infusão

Reação febril

relacionada à

infusão

Doenças no sistema imune

Reações de

hipersensibilidade

associadas à pele

sistêmica (incluindo

anafiláticas)

Doenças no sistema nervoso

Disgeusia

 Descrição das reações adversas

Em estudos clínicos, Kogenate®

FS foi usado no tratamento de episódios de sangramento em 60

pacientes não tratados previamente (PNPs) e pacientes pediátricos minimamente tratados (PMTs,

definidos como possuindo 4 ou menos dias de exposição). Nove dos 60 pacientes (15%) PNP/PMT

tratados com Kogenate®

FS desenvolveram inibidores: 6 de 60 (10%) com um título acima de 10 UB e 3

de 60 (5%) com um título abaixo de 10 UB. O número médio de dias de exposição no momento de

detecção do inibidor nesses pacientes foi de 9 dias (intervalo de 3 – 18 dias).

Quatro de cinco pacientes, que não atingiram 20 dias de exposição no seguimento após o estudo,

finalmente atingiram mais que 20 dias de exposição na continuação pós-estudo e um deles desenvolveu

um baixo nível de inibidor. O quinto paciente perdeu o seguimento.

Em estudos clínicos com 73 pacientes previamente tratados (PPT, definidos como havendo mais que

100 dias de exposição), seguidos por 4 anos, novamente nenhum inibidor foi observado.

Em estudos pós-registro extensivos com Kogenate®

FS envolvendo mais que 1000 pacientes foi

observado o seguinte: no subgrupo PNP/PMT (definido como havendo menos que 20 dias de

exposição), menos que 11% desenvolveram inibidores novamente. Menos que 0,2% dos PPT

desenvolveram inibidores novamente.

Dados disponíveis relataram taxas de inibidor entre PNPs com hemofilia A grave na faixa de 28 a

38% para produtos FVIII.

“Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança

aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer efeitos adversos imprevisíveis

e desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.”