Bula do Kytril para o Profissional

Kytril®

(cloridrato de granisetrona)

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Solução injetável

1 mg/mL

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Kytril 

Roche

cloridrato de granisetrona

Antiemético e antinauseante, antagonista da serotonina (5HT3)

APRESENTAÇÕES

Solução injetável. Caixa com 1 ampola de 1 mg em 1 mL (1 mg/mL) ou 3 mg em 3 mL (1 mg/mL).

VIA INTRAVENOSA (IV)

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada ampola de 1 mL contém:

Princípio ativo: granisetrona (sob a forma de cloridrato) ..................................................................... 1 mg

Excipientes: q.s.p. ................................................................................................................................. 1 mL

Cada ampola de 3 mL contém:

Princípio ativo: granisetrona (sob a forma de cloridrato) ..................................................................... 3 mg

Excipientes: q.s.p. .................................................................................................................................. 3 mL

Excipientes: cloreto de sódio, ácido cítrico monoidratado, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Kytril®

i.v. é indicado para a prevenção e tratamento das náuseas e vômitos induzidos por terapia citostática e para a

prevenção e tratamento das náuseas e vômitos pós-operatórios.

Náuseas e vômitos induzidos pela quimioterapia

Foi demonstrado que Kytril®

administrado por via intravenosa é eficaz na prevenção e no tratamento de náuseas e

vômitos associados com quimioterapia oncológica em adultos e crianças de 2 a 16 anos de idade 1, 2, 3, 4

.

Náuseas e vômitos pós-operatórios

administrado por via intravenosa é eficaz para a prevenção e tratamento de náuseas e

vômitos pós-operatórios em adultos. A eficácia em crianças não foi estabelecida em estudos clínicos controlados 5

Referências bibliográficas

1. Clinical study report: A comparator study of the use of granisetron, a selective 5-HT3 antagonist, versus standard

antiemetics in the treatment of cytotoxic induced emesis. Study number 43694A/004/MC. November 1991.

2. Clinical study report: A double-blind, dose ranging study for the prophylactic use of granisetron in controlling

nausea and vomiting associated with moderately emetogenic cytotoxic therapy in patients with malignant disease.

Report number: MY-0021/BRL-43694A/1. June 1992.

3. Clinical study report: A clinical study to evaluate the safety, tolerance, antiemetic efficacy, and pharmacokinetic

profile of BRL 43694 in paediatric patients receiving chemotherapy for malignant disease. April 1990.

4. Clinical study report. A clinical study to evaluate the antiemetic efficacy and pharmacokinetic profiles as well as the

safety and tolerability of a single intravenous dose of 40mcg/kg BRL 43694 in paediatric patients receiving

chemotherapy for malignant disease. Study number: 43694/208 (HP/88/63). April 1993.

5. Clinical study report. Clinical evaluation of granisetron hydrochloride (BRL43694) injection for the prevention of

postoperative nausea and vomiting in patients undergoing surgery under general anesthesia. May 2001.

Farmacodinâmica

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Os receptores do tipo 5-HT3 da serotonina estão localizados perifericamente nas terminações nervosas vagais e

centralmente no quimiorreceptor da zona de desencadeamento da área postrema. Durante o vômito induzido pela

quimioterapia, as células mucosas enterocromafins liberam serotonina, que estimula os receptores 5-HT3. Isto evoca

uma descarga vagal aferente, induzindo o vômito.

Kytril®

contém como princípio ativo o cloridrato de granisetrona, que se constitui em um potente antiemético e

antagonista altamente seletivo dos receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT3). Estudos com substâncias marcadas

radioativamente demonstraram que Kytril®

possui uma afinidade insignificante com outros tipos de receptores,

incluindo sítios de ligação de 5-HT e dopamina D2.

Farmacocinética

Distribuição

é extensivamente distribuído, com um volume médio de distribuição de aproximadamente 3 L/kg; a ligação a

proteínas plasmáticas é de aproximadamente 65%.

Metabolismo

A via de biotransformação envolve a N-demetilação e oxidação do anel aromático, seguidas por conjugação. Estudos in

vitro em microssomos hepáticos mostraram que a principal via de metabolismo da granisetrona é inibida pelo

cetoconazol, sugerindo que o metabolismo é mediado pelo subgrupo do citocromo P-450 3A.

Eliminação

A depuração é predominantemente por metabolismo hepático. A excreção urinária de Kytril®

inalterado corresponde

em média a 12% da dose, enquanto a excreção de quantidades de metabólitos corresponde a cerca de 47% da dose. O

restante é eliminado pelas fezes como metabólitos. A meia-vida plasmática é de aproximadamente 9 horas, com uma

ampla variação interindividual.

A farmacocinética de Kytril®

intravenoso não demonstrou desvios marcantes da farmacocinética linear em doses

terapêuticas de até 4 vezes a dose intravenosa recomendada.

A concentração plasmática de Kytril®

não está claramente correlacionada com a eficácia antiemética. O benefício

clínico pode ser conseguido mesmo quando Kytril®

não é detectável no plasma.

Farmacocinética em populações especiais

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave, os dados indicam que os parâmetros farmacocinéticos após uma dose

intravenosa única são geralmente similares àqueles em pacientes normais.

Insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática por envolvimento neoplásico do fígado, a depuração plasmática total de uma

dose intravenosa foi de aproximadamente a metade, em comparação a pacientes sem envolvimento hepático. A despeito

destas alterações, nenhum ajuste da dose é necessário.

Idosos

Em pacientes idosos, após doses intravenosas únicas, os parâmetros farmacocinéticos ficaram dentro da faixa

encontrada em pacientes não-idosos.

Pacientes pediátricos

Em crianças, após doses intravenosas únicas, a farmacocinética é similar a de adultos, quando os parâmetros

apropriados (volume de distribuição, depuração plasmática total) são normalizados pelo peso corporal.

Segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos não revelaram nenhum risco especial para humanos, com base em estudos convencionais de

segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, toxicidade reprodutiva e genotoxicidade. Estudos de

carcinogenicidade não relevaram nenhum risco especial para humanos, quando utilizado na dose recomendada. No

entanto, quando administrado em doses mais elevadas e durante longos períodos, o risco de carcinogenicidade não pode

ser descartado.

Carcinogenicidade

Em estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos tratados por via oral durante toda a vida (2 anos), não foram

observados efeitos adversos com doses 25 vezes maiores do que as doses terapêuticas. Em doses mais elevadas, Kytril®

induziu a proliferação celular no fígado de ratos e tumores hepatocelulares em ratos e camundongos.

Mutagenicidade

não se mostrou mutagênico em testes in vivo e in vitro em sistemas de mamíferos e não mamíferos, e não houve

evidência de síntese de DNA não planejada, indicando que Kytril®

não é genotóxico.

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Comprometimento da fertilidade

Em ratos, Kytril®

não apresentou efeitos prejudicais sobre o desempenho reprodutivo, fertilidade ou desenvolvimento

pré e pós-natal.

Teratogenicidade

Não foram observados efeitos teratogênicos em ratos ou coelhos.

Kytril®

é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade a granisetrona ou a qualquer um de seus

excipientes.

Uma vez que Kytril®

pode reduzir a motilidade intestinal, os pacientes que apresentam evidências de obstrução

intestinal subaguda devem ser cuidadosamente monitorizados após sua administração.

Assim como em outros antagonistas do 5-HT3, casos de alterações eletrocardiográficas, incluindo prolongamento do

intervalo QT, foram observados com Kytril®

. Estas alterações eletrocardiográficas com Kytril®

foram leves, em geral

sem relevância clínica e especificamente sem evidência de pró-arritmia. No entanto, em pacientes com arritmias

preexistentes ou distúrbios da condução cardíaca, isto pode levar a consequências clínicas. Portanto, deve-se tomar

cuidado em pacientes com comorbidades cardíacas, sob quimioterapia cardiotóxica e/ou anormalidades eletrolíticas

concomitantes.

Foi relatada sensibilidade cruzada entre antagonistas do 5-HT3.

Assim como em outros antagonistas do 5-HT3, casos de síndrome da serotonina (incluindo condição mental alterada,

disfunção autonômica e anormalidades neuromusculares) foram relatados após o uso concomitante de Kytril®

e outros

medicamentos serotoninérgicos. Se o tratamento concomitante com granisetrona e outros medicamentos

serotoninérgicos for clinicamente justificado, é aconselhável observação apropriada deste paciente.

Kytril®

deve ser prescrito apenas nas doses e indicações recomendadas. Em estudos pré-clínicos, doses mais elevadas

de Kytril®

induziram a proliferação celular no fígado de ratos e tumores hepatocelulares em ratos e camundongos, vide

item “Características Farmacológicas – Segurança pré-clínica”.

Idosos: nenhuma recomendação especial se aplica a pacientes idosos no uso de Kytril®

.

Crianças: Kytril®

injetável é utilizado no tratamento e prevenção das náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia,

com doses adequadas ao peso corporal (vide item “Posologia”). Não existe experiência no uso de Kytril®

injetável na

prevenção e tratamento de náusea e vômito pós-operatórios em crianças. Consequentemente, Kytril®

não é

recomendado para o tratamento de náusea e vômito pós-operatórios nesta faixa etária.

Pacientes com insuficiência renal ou hepática: nenhuma recomendação especial se aplica àqueles pacientes com

insuficiência renal ou hepática, nas diversas indicações de Kytril®

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Em indivíduos sadios, não foram observados efeitos relevantes no eletroencefalograma de repouso ou no desempenho

em testes psicométricos após a administração de Kytril®

i.v. em todas as doses testadas (até 200 ug/kg).

Não há dados sobre o efeito de Kytril®

sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem

orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Embora estudos em animais não tenham demonstrado qualquer efeito teratogênico, não há estudos clínicos com Kytril®

na gravidez humana. Não há dados sobre a excreção de Kytril®

pelo leite materno. Portanto, Kytril®

não deve ser

administrado a mulheres que estejam grávidas ou amamentando, salvo nos casos em que o benefício terapêutico

esperado para a paciente supere a possibilidade de risco para o feto ou lactente.

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Até o momento não há informações de que Kytril®

Kytril®

não induziu ou inibiu o sistema de enzimas metabolizadoras de medicamentos pelo citocromo P450 em estudos

com roedores, nem inibiu a atividade de nenhum dos subgrupos do P450 bem caracterizados e estudados in vitro. Em

seres humanos, a indução de enzimas hepáticas com fenobarbital resultou em um aumento de aproximadamente um

quarto da depuração plasmática total de Kytril®

intravenoso. Em estudos in vitro em microssomos humanos, o

cetoconazol inibiu a oxidação do anel oxidativo de Kytril®

. Entretanto, considerando a ausência de uma relação

farmacocinética/farmacodinâmica com a granisetrona, acredita-se que estas alterações não apresentam consequências

clínicas.

tem sido administrado com segurança a pacientes fazendo uso de benzodiazepínicos, neurolépticos ou

antiulcerosos, comumente prescritos com tratamentos antieméticos. Além disso, Kytril®

não tem demonstrado qualquer

interação medicamentosa aparente com quimioterapias emetogênicas.

Nenhum estudo específico sobre interação foi conduzido com pacientes anestesiados, mas Kytril®

foi administrado com

segurança com anestésicos e analgésicos comumente usados. Além disso, a atividade do citocromo P450, subfamília

3A4 (envolvido no metabolismo de alguns dos principais agentes analgésicos narcóticos) não é modificada por Kytril®

.

Assim como em outros antagonistas do 5-HT3, casos de alterações eletrocardiográficas, incluindo prolongamento do

intervalo QT, foram observados com Kytril®

. Estas alterações eletrocardiográficas com Kytril®

foram leves, em geral

sem relevância clínica e especificamente sem evidência de pró-arritmia. No entanto, em pacientes tratados

concomitantemente com medicamentos conhecidos em prolongar o intervalo QT e/ou arritmogênicos, isso poderá

acarretar consequências clínicas.

Assim como em outros antagonistas do 5-HT3, casos de síndrome da serotonina foram relatados após o uso

concomitante de Kytril®

e outros medicamentos serotoninérgicos. Se o tratamento concomitante com granisetrona e

outros medicamentos serotoninérgicos for clinicamente justificado, é aconselhável observação apropriada deste paciente

(vide item “Advertências e Precauções”).

Kytril®

deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), dentro do cartucho. Não congelar. Proteger da

luz.

é um líquido incolor.

Prazo de validade

Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Cuidados de conservação da solução para infusão com o produto diluído

demonstrou ser estável física e quimicamente por, pelo menos, 24 horas quando armazenado em temperatura

ambiente em qualquer uma das seguintes soluções: cloreto de sódio a 0,9%; cloreto de sódio a 0,18% + glicose a 4%;

glicose a 5%; solução de Hartmann; lactato de sódio ou manitol.

Do ponto de vista microbiológico, o produto diluído deve ser utilizado imediatamente. Se isso não ocorrer, o tempo e as

condições de armazenamento antes da utilização são de responsabilidade do usuário e, normalmente, não devem

ultrapassar 24 horas em temperatura entre 2 e 8 ºC.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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Preparação de soluções de infusão

Adultos: a dose apropriada de Kytril®

é diluída em um volume total de 20 a 50 mL em quaisquer das seguintes

soluções: cloreto de sódio BP a 0,9%; cloreto de sódio BP a 0,18% + glicose BP a 4%; glicose BP a 5%; solução de

Hartmann; lactato de sódio ou manitol. Nenhum outro diluente deve ser usado.

Crianças: a dose apropriada de Kytril®

é diluída em solução para infusão (da mesma forma que para adultos) em um

volume total de 10 a 30 mL.

Cuidados de conservação da solução para infusão

Vide item “Cuidados de Armazenamento do Medicamento”.

IMPORTANTE

A solução para infusão intravenosa de Kytril®

já preparada não deve ser misturada com outros medicamentos ou

soluções.

Kytril®

somente deve ser administrado por infusão intravenosa e diluído nas soluções de infusão acima mencionadas.

A mistura de Kytril®

com fosfato sódico de dexametasona é compatível nas concentrações de 10 a 60 ug/mL de

granisetrona e 80 a 480 ug/mL de fosfato de dexametasona tanto em solução de cloreto de sódio a 0,9% ou glicose a 5%

para infusão intravenosa. A mistura deve ser utilizada dentro do prazo de 24 horas.

Em caso de esquecimento de administração da dose prescrita no horário determinado, fica a critério médico a

administração fora do esquema previsto.

Posologia

Indicação: Náuseas e vômitos induzidos por terapia citostática

Adultos

 Prevenção: antes de iniciar a quimioterapia citotóxica, uma dose de 1 a 3 mg (10 a 40 mcg/kg de peso) de

, deve ser administrada lentamente por via intravenosa (a duração da aplicação não deve ser inferior a 30

segundos), ou diluída em 20-50 mL de solução para infusão e administrada via intravenosa em pelo menos 5

minutos.

 Tratamento: a mesma dose de Kytril®

usada para a prevenção deve ser usada para o tratamento. lnfusões

adicionais podem ser administradas com pelo menos 10 minutos de intervalo. A dose máxima de Kytril®

a ser

administrada em um período de 24 horas não deve exceder 9 mg.

Idosos

Nenhuma recomendação especial se aplica a pacientes idosos.

Crianças

Prevenção e tratamento: antes do início da terapia citostática, uma dose única de 10 a 40 mcg/kg de peso corporal (até

3 mg) deve ser administrada como infusão intravenosa, diluída em 10 a 30 mL de solução para infusão e administrada

em pelo menos 5 minutos. Uma dose adicional de 10 a 40 mcg/kg de peso corporal (até 3 mg) pode ser administrada em

um período de 24 horas. Esta dose adicional deve ser administrada com pelo menos 10 minutos de intervalo da infusão

inicial.

Pacientes com insuficiência renal ou hepática

Nenhuma recomendação especial se aplica àqueles pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Indicação: Náuseas e vômitos pós-operatórios

 Prevenção: antes da indução anestésica, uma dose de 1 mg (10 mcg/kg) de Kytril®

deve ser administrada

lentamente via intravenosa (a duração da aplicação não deve ser inferior a 30 segundos).

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 Tratamento: uma dose de 1 mg (10 mcg/kg) de Kytril®

deve ser administrada lentamente via intravenosa (a

duração da aplicação não deve ser inferior a 30 segundos). A dose máxima para pacientes sob anestesia cirúrgica é

de 3 mg de Kytril®

IV ao dia.

Não existe experiência no uso de Kytril®

na prevenção e tratamento de náusea e vômito pós-operatórios em crianças.

Consequentemente, Kytril®

não é recomendado para o tratamento de náusea e vômito pós-operatórios nesta faixa etária.

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente reportadas para Kytril®

são cefaleia e constipação que podem ser passageiras.

Alterações no eletrocardiograma, incluindo o prolongamento do intervalo QT, foram reportadas para Kytril®

(vide itens

“Advertências e Precauções” e “Interações Medicamentosas”).

A seguinte tabela de reações adversas é proveniente de estudos clínicos e dados de pós-comercialização associados à

Kytril®

. As frequências foram definidas como: muito comum ≥1/10, comum ≥1/100 e <1/10, incomum ≥1/1.000 e

<1/100, raro ≥1/10.000 e <1/1.000 e muito raro <1/10.000.

Tabela 1 – Lista de reações adversas

Distúrbios do sistema imune

Incomum Reações de hipersensibilidade, ex. anafilaxia, urticária

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comum Cefaleia

Incomum Síndrome de serotonina

Distúrbios cardíacos

Incomum Prolongamento do intervalo QT

Distúrbios gastrintestinais

Muito comum Constipação

Distúrbios hepatobiliares

Comum Aumento de transaminases hepáticas*

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo

Incomum Rash

*Ocorreu em frequência similar nos pacientes que receberam a terapia comparativa

Nos estudos pré-clínicos e clínicos realizados, Kytril®

foi geralmente bem tolerado.

Como ocorre com outros fármacos da mesma classe, cefaleia e constipação intestinal foram observadas. Casos de

reações de hipersensibilidade, incluindo rash cutâneo e anafilaxia, também foram relatados. Elevações dos níveis de

transaminases hepáticas foram observadas e em frequência similar em pacientes sob terapia comparativa.

Assim como em outros antagonistas do 5-HT3, casos de alterações eletrocardiográficas, incluindo prolongamento do

intervalo QT, foram observados com Kytril®

. Estas alterações eletrocardiográficas com Kytril®

foram leves, em geral

sem relevância clínica e especificamente sem evidência de pró-arritmia (vide itens “Advertências e Precauções” e

“Interações medicamentosas”).

Assim como em outros antagonistas do 5-HT3, casos de síndrome da serotonina (incluindo condição mental alterada,

disfunção autonômica e anormalidades neuromusculares) foram relatados após o uso concomitante de Kytril®

e outros

medicamentos serotoninérgicos (vide itens “Advertências e Precauções” e “Interações medicamentosas”).

Nos estudos pré-clínicos e clínicos não houve qualquer relato de ocorrência de trombocitopenia. Nas informações de

segurança pós-comercialização com uso do produto por mais de 4 milhões de pacientes, houve relato da ocorrência de 2

casos de trombocitopenia. Os dados dessa experiência pós-comercialização sobre a segurança do produto foram

compatíveis com as informações de segurança obtidas nos estudos clínicos.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.

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