Bula do Lamitor para o Profissional

LAMITOR®

lamotrigina

Comprimido - 25 mg

Comprimido - 50 mg

Comprimido - 100 mg

INDRAD

BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE

Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES

Comprimidos de 25 mg: embalagens contendo 30 comprimidos.

Comprimidos de 50 mg: embalagens contendo 30 comprimidos.

Comprimidos de 100 mg: embalagens contendo 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 12 ANOS)

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de LAMITOR®

25 mg contém:

lamotrigina..........................................................................................................25 mg

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, óxido férrico (amarelo), povidona,

amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, talco e dióxido de silício (coloidal).

50 mg contém:

lamotrigina...........................................................................................................50 mg

amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, talco, e dióxido de silício (coloidal).

100 mg contém:

lamotrigina..........................................................................................................100 mg

II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

LAMITOR®

é uma droga antiepilética indicada como adjuvante ou em monoterapia para o

tratamento de crises convulsivas parciais e crises generalizadas, incluindo crises tônico-clônicas.

Após o controle epiléptico ter sido alcançado durante terapia combinada, drogas antiepiléticas

(DAEs) concomitantes geralmente podem ser retiradas, substituindo-as pela monoterapia com

.

BU-03 1

Três estudos com nível de evidência A avaliaram a eficácia e tolerabilidade da lamotrigina em

pacientes diagnosticados com epilepsia generalizada e parcial. O primeiro destes estudos

avaliou 260 pacientes que foram randomizados para receber lamotrigina ou carbamazepina. O

resultado obtido para epilepsia parcial, considerando pacientes livres de crises convulsivas no

período de 24 semanas após a titulação do tratamento, foi de 48% dos pacientes tratados com

lamotrigina e 51% daqueles tratados com carbamazepina. No grupo com epilepsia generalizada

os resultados foram respectivamente, 78% e 76%. O segundo destes estudos utilizou desenho

semelhante, porém entre pacientes idosos e, à semelhança do estudo anterior, não reportou

diferenças de eficácia significativas entre lamotrigina e carbamazepina. O terceiro estudo

comparativo entre lamotrigina e fenitoína com desenho semelhante aos anteriores também não

demonstrou diferença significativa entre os grupos com relação ao controle das crises, com 43%

dos pacientes no grupo lamotrigina e 36% no grupo fenitoína permanecendo livres de crises nas

24 semanas de acompanhamento.

BRODIE, MJ. et al. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. UK

Lamotrigine/Carbamazepine Monotherapy Trial Group. Lancet, 345(8948): 476-479, 1995.

BRODIE, MJ. et al. Multicentre, double-blind, randomised comparison between lamotrigine and carbamazepine in

elderly patients with newly diagnosed epilepsy. The UK Lamotrigine Elderly Study Group, 37(1):81-7, 1999.

STEINER TJ. et al. Lamotrigine monotherapy in newly diagnosed untreated epilepsy: a double-blind comparison

with phenytoin. Epilepsia, 40(5):601-7, 1999.

Propriedades farmacodinâmicas

Modo de ação: os resultados de estudos farmacológicos sugerem que a lamotrigina age nos

canais de sódio sensíveis à diferença de potencial (ddp), estabilizando as membranas neuronais

e inibindo a liberação de neurotransmissores, principalmente de glutamato, um aminoácido

excitatório que desempenha papel-chave no desencadeamento de crises epiléticas.

Farmacodinâmica: em testes destinados a avaliar os efeitos de drogas sobre o sistema nervoso

central, usando-se doses de 240 mg de lamotrigina administradas a voluntários adultos sadios,

os resultados não diferiram daqueles obtidos com o placebo, ao passo que 1.000 mg de fenitoína

e 10 mg de diazepam comprometeram significativamente a boa coordenação motora visual e os

movimentos oculares, aumentaram a instabilidade corporal e produziram efeitos sedativos

subjetivos.

Em outro estudo, doses orais únicas de 600 mg de carbamazepina comprometeram

significativamente a boa coordenação motora visual e os movimentos oculares, ao mesmo

tempo em que aumentaram a instabilidade corporal e a frequência cardíaca, enquanto os

resultados com a lamotrigina, em doses de 150 mg e 300 mg, não diferiram daqueles com o

placebo.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção: a lamotrigina é rapidamente e completamente absorvida pelo intestino, sem

metabolismo significativo de primeira passagem. O pico de concentração plasmática ocorre

aproximadamente 2,5 horas após a administração oral da droga. O tempo necessário para que se

atinja a concentração máxima é discretamente retardado após alimentação, porém a extensão da

absorção não é afetada. O perfil farmacocinético é linear até 450 mg, a mais alta dose única

BU-03 2

testada. Há variação considerável das concentrações máximas no estado de equilíbrio entre

indivíduos, mas, em um mesmo indivíduo, esta concentração raramente varia.

Distribuição: a lamotrigina apresenta ligação de 55% às proteínas plasmáticas, e é muito

improvável que seu deslocamento das proteínas resulte em toxicidade. Seu volume de

distribuição é de 0,92 a 1,22 l/kg.

Metabolismo: UDP-glicuronil transferases têm sido identificadas como as enzimas

responsáveis pelo metabolismo da lamotrigina.

A lamotrigina induz discretamente seu próprio metabolismo, dependendo da dose. Entretanto,

não existem evidências de que a lamotrigina afete a farmacocinética de outras drogas

antiepiléticas, e os dados sugerem que são pouco prováveis as interações entre a lamotrigina e as

drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450.

Eliminação: o clearance (depuração) médio em adultos saudáveis, no estado de equilíbrio, é de

39 ± 14 mL/min. O clearance da lamotrigina é primariamente metabólico, com eliminação

subsequente na urina do material conjugado com glicuronídeo. Menos de 10% da lamotrigina

são excretados pela urina na forma inalterada. Apenas 2% de substâncias relacionadas à droga

são excretados nas fezes. O clearance e a meia-vida são independentes da dose. A meia-vida de

eliminação média em adultos saudáveis é de 24 a 35 horas.

Em um estudo com indivíduos afetados pela Síndrome de Gilbert, o clearance médio aparente

foi reduzido em 32% quando comparado com os controles normais. Porém, os valores estão

dentro da faixa da população em geral.

A meia-vida da lamotrigina é significativamente afetada por medicação concomitante. A meia-

vida média é reduzida para aproximadamente 14 horas quando a lamotrigina é administrada

com drogas indutoras de glicuronidação, tais como carbamazepina e fenitoína, e é aumentada

para uma média de aproximadamente 70 horas quando coadministrada com valproato (vide itens

POSOLOGIA E MODO DE USAR e INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Populações de pacientes especiais

Crianças: o clearance ajustado ao peso corporal é maior em crianças do que em adultos, com

valores mais altos em crianças abaixo de 5 anos. A meia-vida da lamotrigina é, geralmente,

menor em crianças do que em adultos, com um valor médio de aproximadamente 7 horas,

quando administrada juntamente com drogas indutoras enzimáticas, tais como carbamazepina e

fenitoína. A meia-vida da lamotrigina é aumentada para um valor médio de 45 a 50 horas

quando coadministrada com valproato (vide item POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Idosos: resultados da análise farmacocinética de uma população, incluindo pacientes jovens e

idosos com epilepsia envolvidos nos mesmos testes, indicaram que o clearance da lamotrigina

não se altera de modo clinicamente relevante. Após a administração de doses únicas isoladas, o

clearance aparente decresceu em 12%, de 35 mL/min em pacientes com 20 anos para 31

mL/min em pacientes com 70 anos. O decréscimo após 48 semanas de tratamento foi de 10%,

de 41 para 37 mL/min entre grupos jovens e idosos.

Adicionalmente, a farmacocinética da lamotrigina foi estudada em 12 indivíduos idosos

saudáveis, após dose única de 150 mg. O clearance médio nestes idosos (0,39 mL/min/kg)

encontrou-se dentro da faixa dos valores médios de clearance (0,31 a 0,65 mL/min/kg) obtidos

em nove estudos com adultos não idosos depois de dose única de 30 a 450 mg.

BU-03 3

Pacientes com insuficiência renal: em estudo com 12 voluntários com insuficiência renal

crônica e outros seis indivíduos passando por hemodiálise em que cada um fez uso de dose

única de lamotrigina de 100 mg, a média do CL/F foi de 0,42 mL/min/kg (insuficiência renal

crônica), 0,33 mL/min/kg (entre as sessões de hemodiálise), e 1,57 mL/min/kg (durante a

hemodiálise) comparada a 0,58 mL/min/kg em voluntários sadios.

A média de meia-vida plasmática foi de 42,9 h (insuficiência renal crônica), 57,4 h (entre as

sessões de hemodiálise) e 13 h (durante a hemodiálise), comparada a 26,2 h em voluntários

sadios. Considerando a média, aproximadamente 20% (entre 5,6% e 35,1%) da quantidade de

lamotrigina presente no corpo foram eliminados durante quatro horas de hemodiálise. Para esta

população, doses iniciais de lamotrigina devem ser baseadas em pacientes em uso de drogas

antiepiléticas. Doses reduzidas de manutenção podem ser efetivas para pacientes com

significativa falha da função renal.

Pacientes com insuficiência hepática: um estudo farmacocinético com dose única envolveu 24

pacientes com diferentes graus de insuficiência hepática e 12 indivíduos saudáveis como

controle. O clearance mediano aparente da lamotrigina foi 0,31; 0,24 ou 0,10 mL/min/kg em

pacientes com insuficiência hepática de grau A, B ou C (Classificação Child-Pugh),

respectivamente, comparado a 0,34 mL/min/kg nos indivíduos-controle saudáveis. As doses

iniciais, de escalonamento e manutenção geralmente devem ser reduzidos em 50% em pacientes

com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) e 75% na insuficiência hepática grave

(Child-Pugh C). O escalonamento e a manutenção da dose devem ser ajustados de acordo com a

resposta clínica do paciente.

LAMITOR®

é contraindicado em indivíduos com conhecida hipersensibilidade à lamotrigina ou

a qualquer outro componente da formulação.

Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.

Exantema

Existem relatos de reações adversas dermatológicas que geralmente têm ocorrido nas primeiras

oito semanas após o início do tratamento com a lamotrigina. A maioria dos exantemas (rash) é

leve e autolimitada, entretanto, exantemas de pele graves, que requerem hospitalização e

descontinuação de LAMITOR®

, foram relatados. Esses casos são potencialmente ameaçadores à

vida e incluem a Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e a necrólise epidérmica tóxica (NET,

Síndrome de Lyell) (vide item REAÇÕES ADVERSAS).

Nos adultos participantes dos estudos, utilizando as doses recomendadas, a incidência de

exantema de pele grave foi de aproximadamente 1:500 em pacientes epilépticos.

Aproximadamente metade desses casos foram relatados como SJS (1:1000).

O risco de exantema grave em crianças é maior do que nos adultos.

Dados disponíveis sugerem que a incidência de exantemas associados à hospitalização de

crianças é de 1:300 a 1:100.

Em crianças, a presença inicial de exantema pode ser confundida com uma infecção. Os

médicos devem considerar a possibilidade de reação medicamentosa em crianças que

desenvolvem sintomas de exantema e febre durante as primeiras oito semanas de tratamento

com lamotrigina.

BU-03 4

Além disso, o risco global de aparecimento de exantema pode estar fortemente associado a:

- altas doses iniciais de lamotrigina;

- doses que excedam o escalonamento de doses recomendado;

- uso concomitante de valproato (vide item POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com história de alergia ou rash cutâneo a outras drogas

antiepiléticas, já que a frequência de rash não-grave após tratamento com LAMITOR®

foi

aproximadamente três vezes maior nestes pacientes do que nos que não apresentavam história

de alergia e/ou rash.

Todos os pacientes (adultos e crianças) que desenvolverem exantema devem ser rapidamente

avaliados, e o uso da lamotrigina, descontinuado, a menos que o exantema se mostre claramente

não relacionado à droga. É recomendado que LAMITOR®

não seja reiniciado em pacientes que

tiveram a terapia suspensa por ter apresentado exantema no tratamento anterior com

LAMITOR®

, a menos que o benefício se sobreponha ao risco.

Exantema também tem sido relatado como parte de uma síndrome de hipersensibilidade

associada a um padrão variável de sintomas sistêmicos – incluindo febre, linfadenopatia, edema

facial, anormalidades hematológicas e hepáticas e meningite asséptica (vide item REAÇÕES

ADVERSAS). A síndrome exibe um largo espectro de gravidade clínica e pode, raramente,

levar à coagulação intravascular disseminada (CID) e à insuficiência de múltiplos órgãos. É

importante notar que manifestações de hipersensibilidade precoce (por exemplo: febre,

linfadenopatia) podem estar presentes mesmo que não ocorra exantema. Se tais sinais e

sintomas estiverem presentes, o paciente deve ser avaliado imediatamente, e o uso de

deve ser descontinuado, a menos que possa ser estabelecida uma etiologia

alternativa.

A meningite asséptica foi reversível com a retirada da droga na maioria dos casos, mas

reapareceu em alguns casos de re-exposição à lamotrigina. A re-exposição resultou em um

retorno rápido dos sintomas, que eram frequentemente mais graves. A lamotrigina não deve ser

reiniciada em pacientes que tenham interrompido devido à meningite relacionada a tratamento

prévio com lamotrigina.

Risco de suicídio

Sintomas de depressão e/ou transtorno bipolar podem ocorrer em pacientes com epilepsia, e

existem evidências de que os pacientes com epilepsia e transtorno bipolar apresentam risco

elevado para suicidalidade.

De 25% a 50% dos pacientes com transtorno bipolar tentam suicidar-se pelo menos uma vez e

podem apresentar piora dos sintomas depressivos e/ou aparecimento de ideias e

comportamentos suicidas (suicidalidade), estejam eles tomando ou não medicações para o

transtorno bipolar, incluindo LAMITOR®

.

Ideação e comportamento suicidas foram relatados em pacientes tratados com DAEs em

diversas indicações, inclusive epilepsia e transtorno bipolar. Uma meta-análise de estudos

randomizados com DAEs (inclusive lamotrigina) controlados com placebo também demonstrou

pequeno aumento no risco de ideação e comportamento suicidas. O mecanismo desse risco não

é conhecido, e os dados disponíveis não descartam a possibilidade de risco aumentado para

lamotrigina.

Portanto, os pacientes devem ser monitorados para detecção de sinais de ideação e

comportamentos suicidas.

BU-03 5

Os pacientes (e os cuidadores deles) devem ser aconselhados a buscar auxílio médico caso

apareçam sinais de ideação ou comportamento suicidas.

Contraceptivos hormonais

Efeito dos contraceptivos hormonais na eficácia de LAMITOR®

:

Foi demonstrado que a associação de etinilestradiol/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta o

clearance da lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando em redução dos níveis de

lamotrigina (vide item INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Após a titulação, doses de

manutenção mais elevadas de lamotrigina podem ser necessárias (em até duas vezes ou mais)

para atingir a resposta terapêutica máxima. Em mulheres que não estejam usando substâncias

indutoras de glicuronidação da lamotrigina e em uso de contraceptivos hormonais que incluam

uma semana de medicação inativa (por exemplo, uma semana sem pílula), aumentos graduais

transitórios nos níveis de lamotrigina ocorrerão durante a semana de medicação inativa. Esses

aumentos devem ser maiores quando o aumento da dose de lamotrigina se der nos dias que

antecedem ou durante a semana de medicação inativa. Para instruções de dose, vide item

POSOLOGIA E MODO DE USAR.

Os médicos devem fazer acompanhamento clínico apropriado da mulher que comece ou pare de

tomar contraceptivos hormonais durante o tratamento com LAMITOR®

, uma vez que ajustes na

dosagem de lamotrigina serão necessários na maioria dos casos.

Outros contraceptivos orais e tratamentos de Terapia de Reposição Hormonal não foram

estudados.

Entretanto, eles podem, de forma similar, afetar os parâmetros farmacocinéticos da lamotrigina.

Efeito do LAMITOR®

na eficácia de contraceptivos hormonais:

Em um estudo de interação com 16 voluntárias saudáveis demonstrou-se que quando a

lamotrigina e o contraceptivo hormonal (associação de etinilestradiol/levonorgestrel) são

administrados em associação há um modesto aumento no clearance do levonorgestrel e

alterações nos níveis de FSH e LH séricos (vide item INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

O impacto dessas alterações na atividade ovulatória é desconhecido. Entretanto, não pode ser

excluída a possibilidade dessas alterações resultarem numa diminuição da eficácia contraceptiva

em algumas pacientes que estejam tomando medicações hormonais e lamotrigina. Assim, as

pacientes devem ser instruídas a relatar imediatamente ao médico qualquer alteração em seu

ciclo menstrual, como sangramentos entre os períodos.

Efeito da lamotrigina nos substratos do transportador catiônico orgânico 2 (OCT2).

A lamotrigina é um inibidor da secreção tubular renal via proteínas OCT 2 (vide item

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Isso pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos de certas drogas que são substancialmente

excretadas por esta via. A co-administração de LAMITOR®

com os substratos OCT 2s com um

índice terapêutico estreito, por exemplo a dofetilida não é recomendado

Diidrofolato redutase

é um fraco inibidor da diidrofolato redutase. Portanto, há possibilidade de

interferência com o metabolismo do folato durante tratamentos prolongados. Entretanto, em

períodos de até um ano, a lamotrigina não provocou alterações significativas na concentração da

hemoglobina, no volume corpuscular médio e nas concentrações de folato em nível sérico ou

das hemácias. Em períodos de tratamento de até cinco anos não houve alterações significativas

na concentração de folato das hemácias.

BU-03 6

Insuficiência renal

Em estudos com dose única em pacientes com insuficiência renal terminal as concentrações

plasmáticas de lamotrigina não foram significativamente alteradas. No entanto, como é esperado

que haja acúmulo do metabólito glicuronato, deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com

insuficiência renal.

Pacientes sendo tratados com outras formulações contendo lamotrigina

não deve ser administrado a pacientes que estejam sendo tratados com outras

formulações contendo lamotrigina sem recomendação médica.

Epilepsia

Como ocorre com outras drogas antiepiléticas, a suspensão abrupta de LAMITOR®

pode

provocar crises de rebote. A menos que seja necessária a interrupção abrupta (em casos de

exantema, por exemplo), a dose de LAMITOR®

deve sofrer redução gradual ao longo de duas

semanas.

Há relatos na literatura de que crises convulsivas graves, incluindo estado de mal epiléptico,

podem levar à rabdomiólise, disfunção de múltiplos órgãos e coagulação intravascular

disseminada, algumas vezes levando à morte. Casos semelhantes ocorreram em associação ao

uso de LAMITOR®.

Testes de laboratório

tem demonstrado interferir em testes rápidos de urina usados para detecção de

drogas, podendo resultar em falsos positivos, particularmente para fenciclidina. Um método

químico alternativo mais específico deve ser utilizado para confirmar um resultado positivo.

Gravidez e lactação

A administração de lamotrigina não prejudicou a fertilidade de animais, em estudos de

reprodução. Não há experiência do efeito de lamotrigina sobre a fertilidade humana.

Dados pós-comercialização, resultantes de diversos registros prospectivos de gravidezes,

documentaram resultados de cerca de 2.000 mulheres expostas a lamotrigina usado em

monoterapia durante o primeiro trimestre de gravidez. Globalmente, estes dados não são

sugestivos de aumento substancial do risco de malformações congênitas maiores, embora os

dados de um número limitado de registros apresentem relatos de aumento do risco de fendas

orais. Um estudo caso-controle não demonstrou maior risco de fendas orais em comparação a

outros defeitos após a exposição à lamotrigina. Os dados relacionados ao uso de lamotrigina em

associação a outros fármacos são insuficientes para avaliar se o risco de malformações

associado a outros agentes é afetado pelo uso concomitante de LAMITOR®

Como a maioria das drogas, LAMITOR®

não deve ser usado na gravidez, a menos que, a

critério clínico, o benefício potencial para a mãe justifique qualquer risco possível ao

desenvolvimento fetal.

As alterações fisiológicas relacionadas à gravidez podem afetar os níveis e/ou efeitos

terapêuticos da lamotrigina. Há relatos de diminuição dos níveis de lamotrigina durante a

gravidez. Deve-se assegurar o adequado acompanhamento clínico à mulher grávida que esteja

em tratamento com LAMITOR®

Houve relatos de que lamotrigina passa para o leite materno em concentrações altamente

variáveis, resultando em níveis totais de lamotrigina em bebês de até cerca de 50% dos níveis

BU-03 7

observados nas mães. Portanto, em alguns bebês amamentados, as concentrações séricas de

lamotrigina podem atingir níveis nos quais ocorrem efeitos farmacológicos.

O benefício potencial da amamentação deve ser considerado frente ao risco potencial de efeitos

adversos aos bebês.

Categoria de risco na gravidez: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou

do cirurgião-dentista.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Dois estudos com voluntários demonstraram que o efeito da lamotrigina sobre a coordenação

motora visual, movimentos dos olhos, movimentos corporais e de sedação não diferiram do

placebo. Em estudos clínicos com lamotrigina eventos adversos de características neurológicas,

como vertigem e diplopia, têm sido reportados. Desta forma, os pacientes devem avaliar como

serão afetados pela terapia com LAMITOR®

antes de dirigir e operar máquinas.

Como existe uma variação individual em resposta a todas as terapias com drogas antiepilépticas,

A UDP-glicuronil transferase foi identificada como sendo a enzima responsável pelo

metabolismo da lamotrigina. Não há evidências de que a lamotrigina cause indução ou inibição

clinicamente relevante de enzimas hepáticas de metabolização oxidativa de drogas, e as

interações entre a lamotrigina e drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450 são

improváveis. A lamotrigina pode induzir seu próprio metabolismo, mas o efeito é modesto e,

provavelmente, não apresenta consequências clínicas significativas.

Tabela 1: Efeito de outras drogas na glicuronidação da lamotrigina (vide item

POSOLOGIA E MODO DE USAR):

Drogas que inibem

significativamente a

glicuronidação da lamotrigina

Drogas que induzem

Drogas que não inibem nem

induzem significativamente a

valproato

carbamazepina

fenitoína

primidona

fenobarbitona

rifampicina

lopinavir/ritonavir

atazanavir/ritonavir*

Associação de

etinilestradiol/levonorgestrel**

lítio

bupropiona

olanzapina

oxcarbazepina

felbamato

gapabentina

levetiracetam

pregabalina

topiramato

zonisamida

aripripazol

*Para orientações de dosagem, vide item POSOLOGIA E MODO DE USAR – Recomendações

gerais para populações de pacientes especiais.

**outros contraceptivos orais e terapias de reposição hormonal não foram estudados, embora

possam afetar os parâmetros farmacocinéticos de forma similar: vide itens POSOLOGIA E

BU-03 8

MODO DE USAR- Recomendações gerais para populações de pacientes especiais - Mulheres

tomando contraceptivos hormonais; e ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Contraceptivos

hormonais.

Interações envolvendo drogas antiepilépticas - DAEs (vide item POSOLOGIA E MODO

DE USAR)

O valproato, que inibe a glicuronidação da lamotrigina, reduz o metabolismo e aumenta a meia-

vida média da lamotrigina em cerca de duas vezes.

Alguns agentes antiepiléticos (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e primidona), que

induzem as enzimas hepáticas de metabolização de drogas, induzem a glicuronidação da

lamotrigina, aumentando seu metabolismo.

Há relatos de eventos em nível do sistema nervoso central - incluindo vertigem, ataxia, diplopia,

visão turva e náuseas - em pacientes recebendo carbamazepina após a introdução de

lamotrigina. Esses eventos são normalmente resolvidos quando a dose de carbamazepina é

reduzida. Efeito similar foi observado durante estudo com oxcarbazepina e lamotrigina em

voluntários adultos saudáveis, mas a redução da dose não foi investigada.

Em estudo com voluntários adultos saudáveis, utilizando doses de 200 mg de lamotrigina e

1.200 mg de oxcarbazepina, observou-se que a oxcarbazepina não altera o metabolismo da

lamotrigina e a lamotrigina não altera o metabolismo da oxcarbazepina.

Em estudo com voluntários sadios, a coadministração de felbamato (1.200 mg, duas vezes ao

dia) e lamotrigina (100 mg, duas vezes ao dia, por 10 dias) não demonstrou ter efeitos clínicos

relevantes na farmacocinética da lamotrigina.

Baseado nas análises retrospectivas dos níveis plasmáticos em pacientes que recebiam

lamotrigina isolado ou juntamente com gabapentina, o clearance da lamotrigina não pareceu ser

alterado pela gabapentina.

Interações potenciais entre levetiracetam e lamotrigina foram pesquisadas avaliando-se as

concentrações séricas de ambos agentes durante estudo clínico placebo-controlado. Os dados

indicaram que a lamotrigina não influencia a farmacocinética do levetiracetam, e o

levetiracetam não afeta a farmacocinética da lamotrigina.

O estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas de lamotrigina não foi afetado pela

administração concomitante com pregabalina (200 mg, três vezes ao dia). Não existem

interações farmacocinéticas entre lamotrigina e pregabalina.

O topiramato não alterou as concentrações plasmáticas de lamotrigina, enquanto foi observado

aumento de 15% nas concentrações de topiramato.

Em estudo com pacientes com epilepsia, a coadministração de zonisamida (200 a 400 mg/dia)

com lamotrigina (150 a 500 mg/dia) durante 35 dias não teve efeito significativo na

farmacocinética da lamotrigina.

Apesar de terem sido reportadas alterações nas concentrações plasmáticas com outras drogas

antiepiléticas, estudos controlados não demonstraram evidências de que a lamotrigina afete as

concentrações plasmáticas de drogas antiepiléticas quando administradas concomitantemente.

Evidências de estudos in vitro indicaram que a lamotrigina não altera a ligação de outras drogas

antiepiléticas às proteínas.

BU-03 9

Interações envolvendo outros agentes psicoativos (vide item POSOLOGIA E MODO DE

USAR)

A farmacocinética do lítio, após a administração de 2 g de gliconato de lítio anidro, duas vezes

ao dia, durante seis dias, a 20 indivíduos saudáveis, não foi alterada pela administração

concomitante de 100 mg/dia de lamotrigina.

Múltiplas doses orais de bupropiona não tiveram efeitos estatisticamente significativos na

farmacocinética de dose única de lamotrigina em 12 indivíduos e houve somente um leve

aumento na área sob a curva (ASC) do metabólito glicuronídeo de lamotrigina.

Em estudo com voluntários adultos saudáveis, 15 mg de olanzapina reduziu a área sob a curva

(ASC) e a concentração máxima (Cmáx) da lamotrigina numa média de 24% e 20%,

respectivamente. Em geral, espera-se que um efeito dessa magnitude não seja clinicamente

relevante. A lamotrigina, em doses de 200 mg, não afetou a farmacocinética da olanzapina.

Doses múltiplas orais de lamotrigina (400 mg/dia) não tiveram efeito clínico significativo na

farmacocinética de uma única dose de 2 mg de risperidona em 14 voluntários adultos saudáveis.

Após a coadministração de risperidona 2 mg com lamotrigina, 12 dos 14 voluntários

apresentaram sonolência, comparado a 1(um) de 20, quando tomaram risperidona isoladamente,

e nenhum, quando lamotrigina foi administrado isoladamente.

Em um estudo com 18 pacientes adultos com transtorno bipolar I, que receberam um esquema

estabelecido de lamotrigina (> / = 100 mg/dia), doses de aripiprazol foram aumentadas de 10

mg/dia para uma dose alvo de 30 mg/dia ao longo de um período de 7 dias e continuadas uma

vez ao dia por mais 7 dias. Uma redução média de cerca de 10% na Cmáx e AUC da lamotrigina

foi observada. Não se espera que um efeito dessa magnitude tenha alguma consequência clínica.

Experimentos de inibição in vitro indicaram que a formação do metabólito primário da

lamotrigina, o 2-N-glicuronídeo, foi minimamente afetada pela coincubação com amitriptilina,

bupropiona, clonazepam, fluoxetina, haloperidol ou lorazepam. Dados sobre o metabolismo do

bufuralol, obtidos de microssoma hepático humano, sugeriram que a lamotrigina não reduz o

clearance das drogas eliminadas predominantemente pelo CYP2D6. Resultados de

experimentos in vitro também sugerem que é improvável que o clearance da lamotrigina seja

afetado pela clozapina, fenelzina, risperidona, sertralina ou trazodona.

Interações com contraceptivos hormonais

Efeito de contraceptivos hormonais na famacocinética da lamotrigina:

Em um estudo com 16 voluntárias, verificou-se que o uso de contraceptivo contendo 30 mcg de

etinilestradiol e 150 mcg de levonorgestrel associados causou aumento no clearance oral da

lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando numa redução média de 52% e 39% na

área sob a curva (ASC) e Cmáx, respectivamente. As concentrações séricas da lamotrigina

aumentaram gradualmente durante o curso de uma semana de medicação inativa (por exemplo,

uma semana sem contraceptivo), com concentrações pré-dose ao final da semana de medicação

inativa sendo, em média, aproximadamente duas vezes mais altas que durante a coterapia (vide

itens POSOLOGIA E MODO DE USAR - Recomendações gerais para populações de pacientes

especiais - Mulheres tomando contraceptivos hormonais; e ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES – Contraceptivos hormonais).

Efeito da lamotrigina na farmacocinética dos contraceptivos hormonais:

Em um estudo com 16 voluntárias, a dose de equilíbrio de 300 mg de lamotrigina não afetou a

farmacocinética do componente etinilestradiol na medicação associada. Um modesto aumento

no clearance oral do componente levonorgestrel foi observado, resultando numa redução média

de 19% e 12% na área sob a curva (ASC) e Cmáx do levonorgestrel, respectivamente. Medidas

das concentrações séricas de FSH, LH e estradiol durante o estudo indicaram certa perda da

supressão da atividade hormonal ovariana em algumas mulheres, embora a medida da

BU-03 10

progesterona sérica tenha indicado que não houve evidência hormonal de ovulação em nenhuma

das 16 voluntárias. O impacto do modesto aumento do clearance do levonorgestrel e das

alterações das concentrações séricas de FSH e LH na atividade ovulatória é desconhecido (vide

item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). O efeito de doses diferentes de 300 mg/dia de

lamotrigina não foi estudado, e estudos com outras formulações hormonais femininas não foram

conduzidos.

Interações envolvendo outras medicações:

Em um estudo com 10 voluntários do sexo masculino, verificou-se que a rifampicina aumentou

o clearance e diminuiu a meia-vida da lamotrigina pela indução das enzimas hepáticas

responsáveis pela glicuronidação.

Em pacientes recebendo terapia concomitante com rifampicina, deve-se empregar o regime de

tratamento recomendado para a lamotrigina e indutores de glicuronidação competitivos (vide

item POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Em estudo com voluntários saudáveis, lopinavir/ritonavir reduziu aproximadamente pela metade

as concentrações plasmáticas de lamotrigina, provavelmente pela indução da glicuronidação.

Em pacientes recebendo terapia concomitante com lopinavir/ritonavir, o regime de tratamento

recomendado para lamotrigina e indutores da glicuronidação deve ser considerado. (vide item

POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Em um estudo com voluntários adultos sadios, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) reduziu a

área sob a curva (ASC) e a Cmáx de lamotrigina (dose única de 100 mg) em uma média de 32% e

para populações de pacientes especiais).

Os dados da avaliação in vitro do efeito da lamotrigina no OCT 2 demonstram que lamotrigina,

mas não o metabótito N (2)-glucuronídeo, é um inibidor de OCT 2 em concentrações

potencialmente relevantes clinicamente. Estes dados demonstram que a lamotrigina é um

inibidor mais potente de OCT 2 que a cimetidina, com valores IC50 de 53,8 μM e 186 μM ,

respectivamente (vide item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Conservar em temperatura ambiente (15 a 30°C). Proteger da umidade. Desde que respeitados

os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da

data de sua fabricação.

LAMITOR®

25 mg: comprimido de coloração amarelo claro, redondo, plano, sulcado em um

dos lados.

50 mg: comprimido de coloração amarelo claro, redondo, plano, sulcado em um

100 mg: comprimido de coloração amarelo claro, redondo, plano, sulcado em um

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

BU-03 11

LAMITOR®

deve ser engolido com o auxílio de um copo de água.

Se uma dose calculada de lamotrigina (por exemplo: para uso em crianças e pacientes com

insuficiência hepática) não puder ser dividida em doses menores, a dose a ser administrada será

igual à menor dose equivalente a um comprimido inteiro.

Reintrodução da terapia

Os médicos devem avaliar a necessidade de escalonamento de dose ao reintroduzir a terapia

com LAMITOR®

em pacientes que descontinuaram seu uso por alguma razão, uma vez que há

sérios riscos de exantema associados a altas doses iniciais e ao exceder a dose recomendada

para o escalonamento de LAMITOR®

(vide item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Quanto maior o intervalo entre o uso prévio e a reintrodução, maior o cuidado que se deve

tomar no escalonamento da dose de manutenção. Quando este intervalo exceder cinco meias-

vidas (vide item CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades

farmacocinéticas), LAMITOR®

deve ser escalonado à dose de manutenção de acordo com um

programa apropriado.

Recomenda-se que LAMITOR®

não seja reiniciado em pacientes que tenham descontinuado seu

uso por causa de exantema associado ao tratamento prévio com LAMITOR®

, a menos que o

potencial benefício ultrapasse os possíveis riscos.

Epilepsia

Quando drogas antiepilépticas de uso concomitante são retiradas para monoterapia com

ou quando outra droga antiepilética (DAE) é adicionada ao regime de tratamento

contendo lamotrigina, deve-se considerar os efeitos sobre a farmacocinética da lamotrigina (vide

item INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Dose em monoterapia

Adultos e crianças acima de 12 anos de idade:

A dose inicial de LAMITOR®

em monoterapia é de 25 mg, uma vez ao dia, por duas semanas,

seguida por 50 mg, uma vez ao dia, por duas semanas. A partir daí, a dose deve ser aumentada

em até um máximo de 50-100 mg, a cada uma a duas semanas, até que uma resposta ótima seja

alcançada. A dose usual de manutenção para se alcançar uma resposta ideal é de 100-200

mg/dia, administrados uma vez ao dia ou em duas doses fracionadas. Alguns pacientes podem

necessitar de até 500 mg/dia de LAMITOR®

para alcançar a resposta desejada.

Por conta do risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subsequentes

não devem ser excedidos (vide item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Dose em terapia combinada

Adultos e crianças acima de 12 anos:

Nos pacientes recebendo valproato, com ou sem outra droga antiepilética (DAE), a dose inicial

de LAMITOR®

deve ser de 25 mg, em dias alternados, por duas semanas, seguida por 25 mg,

uma vez ao dia, por duas semanas. Em seguida, a dose deve ser aumentada até um máximo de

25-50 mg, a cada uma ou duas semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada. A dose

usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 100-200 mg/dia, administrados uma

vez ao dia ou fracionados em duas tomadas.

Nos pacientes tomando DAEs concomitantes ou outras medicações (vide item INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS) que induzam a glicuronidação da lamotrigina, com ou sem outras

BU-03 12

DAEs (exceto valproato), a dose inicial de LAMITOR®

é de 50 mg, uma vez ao dia, por duas

semanas, seguidos por 100 mg/dia, administrados em duas doses fracionadas, por duas semanas.

A partir daí, a dose deve ser aumentada até um máximo de 100 mg a cada uma ou duas

semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se

obter uma resposta ótima é de 200-400 mg /dia, administrados em duas doses fracionadas.

Alguns pacientes podem necessitar de até 700 mg/dia de LAMITOR®

para alcançar a resposta

desejada.

Em pacientes usando outras drogas que não induzem ou inibem significativamente a

glicuronidação da lamotrigina (vide item INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS), a dose inicial

é 25 mg uma vez ao dia por duas semanas, seguidos por 50 mg, uma vez ao dia,

por duas semanas. A partir daí, a dose deve ser aumentada até um máximo de 50 a 100 mg a

cada uma ou duas semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de

manutenção para se obter uma resposta ótima é de 100-200 mg /dia, administrados uma vez ao

dia ou em duas doses fracionadas.

Tabela 2 – Regime de tratamento recomendado em epilepsia para adultos e maiores de 12

anos

Semanas 1+ 2 Semanas 3 + 4

Dose de

manutenção

Monoterapia

25 mg

(uma vez ao

dia)

50 mg

100-200 mg

(uma vez ao dia

ou em duas

doses

fracionadas).

Para se atingir a

dose de

manutenção, as

doses podem ser

aumentadas até

50-100 mg a

cada 1-2

semanas.

Terapia combinada com valproato

independente do uso de qualquer outra

medicação concomitante

12,5 mg

(25 mg

administrados

em dias

alternados)

25-50 mg a cada

1-2 semanas).

Terapia

combinada

sem

valproato

Este regime de doses

deve ser usado com

outras drogas que não

induzem ou inibem

significativamente a

glicuronidação da

BU-03 13

lamotrigina ( vide item

“INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS”)

Esse regime de doses

deve ser usado com:

fenitoína,,

carbamazepina

fenobarbiton, a

primidona ou com outros

indutores da

lamotrigina

100 mg

(duas doses

fracionadas)

200-400 mg

100 mg a cada

1-2 semanas.

Nota: Em pacientes tomando DAEs cuja interação farmacocinética com a lamotrigina seja

desconhecida, deve ser utilizado o regime de tratamento recomendado para o uso da associação

lamotrigina/valproato.

Face ao risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subsequentes não

devem ser excedidos (vide item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Recomendações posológicas gerais para populações de pacientes especiais

Mulheres tomando contraceptivos hormonais

- Iniciando o tratamento com LAMITOR®

em pacientes que já estejam tomando contraceptivos

hormonais:

Embora haja evidências de que os contraceptivos hormonais aumentam o clearance da

lamotrigina (vide itens ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS), nenhum ajuste no escalonamento de dose de LAMITOR®

deve ser

necessário com base somente no uso de contraceptivos hormonais. O escalonamento das doses

deve seguir as diretrizes recomendadas, baseando-se no fato de a lamotrigina ser adicionada a

valproato (um inibidor da glicuronidação da lamotrigina) ou a um indutor da glicuronidação da

lamotrigina, ou de LAMITOR®

ser adicionado na ausência de valproato ou de um indutor da

glicuronidação da lamotrigina.

- Iniciando o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando doses de

manutenção de LAMITOR®

e não estejam tomando substâncias indutoras da glicuronidação da

lamotrigina:

Na maioria dos casos, será necessário aumentar a dose de manutenção de LAMITOR®

para

valores duas vezes maiores (vide itens ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS). É recomendado que, a partir do momento em que seja iniciado o uso

de contraceptivos hormonais, a dose de lamotrigina seja aumentada para até 50 a 100 mg/dia a

cada semana, de acordo com a resposta clínica individual. Os aumentos de dose não devem

exceder esse valor, a menos que a resposta clínica indique a necessidade de acréscimos maiores.

- Interrompendo o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando doses

de manutenção de LAMITOR®

e não estejam tomando substâncias indutoras da glicuronidação

da lamotrigina:

BU-03 14

Na maioria dos casos, será necessário reduzir a dose de manutenção de LAMITOR®

valores até 50% menores (vide itens ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS). É recomendado que seja feita a redução gradual da dose diária de

lamotrigina de até 50 a 100 mg a cada semana (não excedendo 25% da dose diária total

semanal) pelo período de três semanas, a menos que a resposta clínica indique o contrário.

Administração com atazanavir/ritonavir

Apesar de atazanavir/ritonavir ter mostrado reduzir a concentração plasmática de lamotrigina

(vide item INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS), nenhum ajuste no escalonamento de dose

deve ser necessário com base somente no uso de atazanavir/ritonavir. O

escalonamento das doses deve seguir as diretrizes recomendadas, baseando-se no fato de a

lamotrigina ser adicionada ao valproato (um inibidor da glicuronidação da lamotrigina) ou a um

indutor da glicuronidação da lamotrigina, ou de LAMITOR®

ser adicionado na ausência de

valproato ou de um indutor da glicuronidação da lamotrigina.

Em pacientes que já tomam doses de manutenção de LAMITOR®

e que não utilizam indutores

de glicuronidação, pode ser necessário aumentar a dose de LAMITOR®

se atazanavir/ritonavir

forem utilizados ou diminuir a dose se atazanavir/ritonavir forem descontinuados.

Idosos (acima de 65 anos de idade)

Nenhum ajuste de dose é necessário. A farmacocinética da lamotrigina nesta faixa etária não

difere significativamente da população de adultos não idosos.

Insuficiência hepática

As doses iniciais de escalonamento e manutenção devem ser geralmente reduzidas em

aproximadamente 50% em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh grau B)

e em 75% na insuficiência hepática grave (Child-Pugh grau C). As doses de escalonamento e

manutenção devem ser ajustadas de acordo com a resposta clínica.

Insuficiência renal

Deve-se ter cautela ao administrar lamotrigina a pacientes com insuficiência renal. Em pacientes

em estágio terminal de insuficiência renal, as doses iniciais de lamotrigina devem ser baseadas

no regime de DAEs dos pacientes. Doses de manutenção reduzidas podem ser eficazes para

pacientes com insuficiência renal significativa (vide item ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES). Para informações farmacocinéticas mais detalhadas, vide item

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades farmacocinéticas.

pode ser partido.

Utilizou-se a seguinte convenção para classificar as reações adversas: muito comuns (>1/10),

comuns (>1/100 e <1/10), incomuns (>1/1.000 e <1/100), raras (> 1/10.000 e <1/1.000), muito

raras (<1/10.000).

Epilepsia

Observadas durante estudos em monoterapia

Reações muito comuns (>1/10):

- dor de cabeça

Reações comuns (>1/100 e <1/10):

- sonolência, insônia, tontura, tremor, náusea, vômito, diarreia

BU-03 15

Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100):

- ataxia, nistagmo, diplopia, visão turva

Observadas durante outras experiências clínicas

- sonolência, ataxia, vertigem, dor de cabeça, diplopia, visão turva, náusea, vômito

- nistagmo, tremor, insônia, diarreia

Reações raras (> 1/10.000 e <1/1000):

- meningite asséptica (vide item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES), conjuntivite

Reações muito raras (<1/10.000):

- agitação, inconstância, distúrbios do movimento, piora da doença de Parkinson***, efeitos

extra- piramidais***, coreoatetose, aumento na frequência das convulsões, pesadelos.

Dados pós-comercialização

- exantema cutâneo*

- agressividade, irritabilidade, fadiga

- Síndrome de Stevens-Johnson

- necrólise epidérmica tóxica

- reações semelhantes ao lúpus

- tiques, alucinações, confusão

- testes de função hepática aumentados, disfunção hepática****, insuficiência hepática

- anormalidades hematológicas** (incluindo neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia,

pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitose), linfadenopatia associadas ou não à síndrome de

hipersensibilidade**

- síndrome de hipersensibilidade (incluindo sintomas como febre, linfadenopatia, edema facial,

anormalidades sanguíneas e do fígado, coagulação intravascular disseminada (CID),

insuficiência múltipla de órgãos)**

* Em estudos clínicos duplo-cegos em adultos, ocorreram exantemas cutâneos (rashes cutâneos)

em até 10% dos pacientes que tomavam lamotrigina e em 5% dos pacientes que tomavam

placebo. Os exantemas cutâneos levaram à suspensão do tratamento com lamotrigina em 2%

dos pacientes. O exantema, normalmente de aparência máculo-papular, geralmente aparece

dentro de oito semanas após o início do tratamento, ocorrendo regressão com a suspensão da

droga (vide item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Raramente, foram observados exantemas cutâneos graves, incluindo Síndrome de Stevens-

Johnson e necrólise epidérmica tóxica (NET, Síndrome de Lyell). Embora na maioria dos casos

ocorra pronta recuperação com a suspensão da droga, alguns pacientes experimentam déficit de

cicatrização irreversível e, em alguns raros casos, evoluem para o óbito (vide item

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

O risco de exantema global parece estar associado com:

BU-03 16

- altas doses iniciais de lamotrigina;

- doses que excedam o escalonamento de doses recomendado na terapia com lamotrigina (vide

item POSOLOGIA E MODO DE USAR);

- uso concomitante de valproato (vide item POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Exantema tem sido relatado como parte de uma síndrome de hipersensibilidade associada a um

padrão variável de sintomas sistêmicos**.

**Além disso, exantema também foi relatado como parte da síndrome de hipersensibilidade

associado a um padrão variável de sintomas sistêmicos como febre, linfadenopatia, edema facial

e anormalidades do sangue e fígado. A síndrome mostra um amplo espectro de gravidade clínica

e pode, raramente, levar à síndrome de coagulação disseminada (CID) e insuficiência múltipla

de órgãos. É importante notar que manifestações de hipersensibilidade prematuras (por

exemplo, febre e linfadenopatia) podem estar presentes sem que o exantema seja evidente. Se

tais sinais e sintomas estiverem presentes, o paciente deverá ser avaliado imediatamente, e a

lamotrigina, descontinuada, caso uma etiologia alternativa não seja estabelecida.

***Foi relatado que a lamotrigina pode piorar os sintomas parkinsonianos em pacientes com

doença de Parkinson pré-existente. Há relatos isolados de efeitos extra-piramidais e coreoatetose

em pacientes sem esta pré-disposição.

****A disfunção hepática ocorre geralmente associada a reações de hipersensibilidade, mas

foram relatados casos isolados sem sinais claros de hipersensibilidade.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação em Vigilância Sanitária-

NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotside/notivisa/index.htm, ou para a

Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.