Bula do Lanvis produzido pelo laboratorio Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
BULA PROFISSIONAL DE
SAÚDE 01/02
Nome do Medicamento: Lanvis
Apresentação: 40 MG COM CT FR VD AMB X 25
Fabricado e Embalado por: Excella GmbH, Alemanha
Lanvis®
comprimidos
Modelo de texto de bula profissional de saúde
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LEIA ESTA BULA ATENTAMENTE ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
tioguanina
APRESENTAÇÃO
Comprimidos contendo 40 mg de tioguanina, apresentados em frascos com 25 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de Lanvis®
contém:
tioguanina ............................................................................................................... 40 mg
excipientes (lactose monoidratada, amido, acácia, ácido esteárico e estearato de
magnésio).q.s.p....................................................................................................... 1 comprimido
II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Lanvis®
é indicado para o tratamento de leucemias agudas, especialmente leucemia mieloblástica aguda e
leucemia linfoblástica aguda.
Crianças com leucemia linfoblástica, consecutivamente diagnosticada no Reino Unido e na Irlanda entre
abril de 1997 e junho de 2002, foram distribuídas aleatoriamente para 6-tioguanina (750 pacientes) ou 6-
mercaptopurina (748 pacientes) durante a manutenção provisória e a terapia contínua. Após um
acompanhamento mediano de 6 anos, não houve diferença na sobrevida sem evento ou geral (6-
mercaptopurina 666/748 [90%], 6-tioguanina 656/744 [88%]; p = 0,3) entre os dois grupos de tratamento.1
Os esquemas DAT (daunorrubicina, citarabina, tioguanina) e ADE (daunorrubicina, citarabina, etoposida)
proporcionaram altas taxas de remissão e boa sobrevida em longo prazo, sendo, ambos, regimes
quimioterápicos igualmente eficazes para o tratamento de pacientes com leucemia mieloblástica aguda
(LMA) de até 55 anos de idade. 2
Taxas de resposta de 53% a 80% foram obtidas quando citarabina foi associada a outras substâncias
supressoras medulares, incluindo tioguanina (por exemplo, o esquema DAT (citarabina, daunorrubicina,
tioguanina)). 3
1. VORA, A. et al. Toxicity and efficacy of 6-thioguanine versus 6-mercaptopurine in childhood
lymphoblastic leukaemia: a randomised trial. Lancet, 368: 1339–48, 2006.
2. HANN, IM. et al. Randomized Comparison of DAT Versus ADE as Induction Chemotherapy in Children
and Younger Adults With Acute Myeloid Leukemia. Results of the Medical Research Council’s 10th AML
Trial (MRC AML10). Blood, 89(7): 2311-2318, 1997.
3. Lennon TP & Yee GC: Adult acute leukemia In: DiPiro JT, Talbert RL, Hayes PE, et al (Eds):
Pharmacotherapy: a Pathophysiologic Approach, Elsevier, New York, NY, 1989.
Propriedades farmacodinâmicas
A tioguanina é um análogo sulfidrílico da guanina e comporta-se como um antimetabólito da purina. É
ativada em seu nucleotídeo, o ácido tioguanílico.
Os metabólitos da tioguanina inibem a síntese de novo de purina e das interconversões do nucleotídeo da
purina. A tioguanina é também incorporada em ácidos nucleicos. A incorporação ao DNA (ácido
desoxirribonucleico) contribui para a citotoxicidade do agente.
A resistência cruzada normalmente existe entre a tioguanina e a mercaptopurina, e não se espera que os
pacientes resistentes a uma respondam à outra.
Propriedades farmacocinéticas
A tioguanina é extensamente metabolizada in vivo. Há duas vias catabólicas principais: a metilação para 2-
amino-6-metiltiopurina (MTG) e a desaminação para 2-hidroxi-6-mercaptopurina, seguidas de oxidação
para o ácido 6-tioúrico.
Lanvis®
comprimidos
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Estudos com a tioguanina radioativa mostram que os níveis sanguíneos de pico de radioatividade total são
alcançados, aproximadamente, entre 8 e 10 horas após administração oral, e declinam vagarosamente em
seguida. Estudos posteriores, utilizando HPLC, demonstraram que a 6-tioguanina é a maior tiopurina
presente, pelo menos nas primeiras oito horas após administração intravenosa. Concentrações plasmáticas
de 61-118 µmol/mL são obtidas após administração intravenosa de 1 a 1,2 g de 6-tioguanina/m2
de
superfície corporal. Os níveis plasmáticos decaem biexponencialmente, com meia-vida inicial e terminal de
três e de cinco a nove horas, respectivamente.
Após administração oral de 100 mg/m2
, os níveis de pico, conforme se mediu por HPLC, ocorreram entre
duas e quatro horas, e caíram na faixa de 0,03-0,94 micromolar (0,03-0,94 µmol/mL). Os níveis são
reduzidos pela ingestão concomitante de alimentos, assim como por vômitos.
Tendo em vista sua ação sobre o DNA celular, a tioguanina é potencialmente mutagênica e carcinogênica.
Lanvis®
é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da
fórmula.
Tendo em vista a gravidade das indicações, não há contraindicações absolutas.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe
imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Lanvis®
é um agente citotóxico ativo para uso apenas sob supervisão de médicos experientes na
administração desses agentes.
A imunização com vacinas contendo microrganismos vivos tem o potencial de causar infecções em
pacientes imunodeficientes. Assim, não é recomendada a imunização com vacinas elaboradas com
microrganismos vivos.
Efeitos hepáticos
não é recomendado para terapia de manutenção ou tratamentos contínuos similares de longa
duração, devido ao alto risco de toxicidade hepática associado a danos vasculares endoteliais. (ver Posologia
e Reações adversas).
A toxicidade hepática tem sido observada num percentual elevado de crianças recebendo tioguanina como
parte da terapia de manutenção para leucemia linfoblástica aguda e em outras condições associadas a seu
uso contínuo. Essa toxicidade é particularmente prevalente em homens. A toxicidade hepática normalmente
se apresenta como uma síndrome clínica da doença veno-oclusiva hepática (hiperbilirrubinemia,
hepatomegalia dolorosa, ganho de peso devido à retenção de fluidos e ascite) ou com sinais de hipertensão
portal (esplenomegalia, trombocitopenia e varizes esofagianas). Características histopatológicas associadas
com essa toxicidade incluem esclerose hepatoportal, hiperplasia nodular regenerativa, peliose hepática e
fibrose periportal.
A terapia com tioguanina deve ser descontinuada em pacientes com evidência de toxicidade hepática, já que
a reversão de seus sinais e sintomas tem sido relatada com a suspensão do uso do medicamento.
Pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante a terapia, incluindo contagem de células
sanguíneas e testes de função hepática semanais. Sinais precoces de toxicidade hepática podem ser
associados à hipertensão portal, tais como trombocitopenia desproporcional à neutropenia e esplenomegalia.
A elevação de enzimas hepáticas também tem sido relatada em associação com a toxicidade hepática, mas
nem sempre ocorre.
Efeitos hematológicos
O tratamento com Lanvis®
causa supressão da medula óssea, que conduz à leucopenia e à trombocitopenia
(ver Efeitos hepáticos). Anemia tem sido reportada menos frequentemente.
A supressão da medula óssea é prontamente reversível se Lanvis®
for suspenso precocemente.
Alguns indivíduos com deficiência hereditária da enzima tiopurinametiltransferase (TPMT) podem ser mais
sensíveis ao efeito mielossupressor da tioguanina e propensos a rapidamente desenvolver depressão da
medula óssea após o início do tratamento com Lanvis®
. Esse problema pode ser exacerbado pela
coadministração com drogas que inibem a TPMT, como a olsalazina, mesalazina ou sulfasalazina. Alguns
laboratórios oferecem exames para detectar a deficiência de TPMT. Entretanto, esses testes não
demonstraram identificar todos os pacientes com risco de toxicidade grave. Consequentemente, a contagem
sanguínea diária ainda se faz necessária.
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Durante a indução da remissão, em leucemia mielógena, o paciente pode, frequentemente, ter que
sobreviver a um período de relativa aplasia da medula óssea. Por isso, é importante que haja disponibilidade
de suporte hematológico adequado.
Pacientes em processo de quimioterapia mielosupressiva são particularmente suscetíveis a uma variedade de
infecções.
Durante a indução de remissão, particularmente quando está ocorrendo rápida lise celular, precauções
adequadas devem ser tomadas para evitar hiperuricemia e/ou hiperuricosúria e o risco de nefropatia por
ácido úrico.
Controle
Durante a indução da remissão, devem ser feitas contagens sanguíneas frequentes.
As contagens de leucócitos e de plaquetas continuam a cair após a suspensão do tratamento. Dessa forma,
ao primeiro sinal de uma queda acentuada nessas contagens, o tratamento deve ser temporariamente
descontinuado.
Síndrome de Lesch-Nyhan:
Como a enzima hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferase é a responsável pela conversão da tioguanina
em seu metabólito ativo, é possível que pacientes com deficiência dessa enzima, assim como os portadores
da Síndrome de Lesch-Nyhan, demonstrem resistência à droga. Foi demonstrada resistência à azatioprina
(que possui um metabólito ativo da tioguanina) em duas crianças com síndrome de Lesch-Nyhan.
Efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não existem dados quanto ao efeito de Lanvis®
sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. O
efeito prejudicial nessas atividades não pode ser previsto a partir de farmacologia.
Gravidez e lactação
, assim como outros agentes citotóxicos, é potencialmente teratogênico.
Têm ocorrido casos isolados de homens que, tendo recebido combinações de agentes citotóxicos, incluindo
, deram origem a filhos com anormalidades congênitas.
O uso de Lanvis®
deve ser, sempre que possível, evitado na gestação, especialmente durante o primeiro
trimestre. Em qualquer caso individual, o risco potencial ao feto deve ser considerado em comparação ao
benefício esperado para a mãe.
Como qualquer terapia citotóxica, o paciente e seu parceiro devem ser alertados quanto às precauções
contraceptivas adequadas durante o tratamento com Lanvis®
.
Não há relatos da presença de Lanvis®
ou de seus metabólitos no leite materno. Contudo, as mães que
estejam em tratamento com Lanvis®
não devem amamentar.
Categoria D de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe
imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Mutagenicidade
Uma vez que Lanvis®
atua no DNA, o medicamento é potencialmente mutagênico e carcinogênico.
Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que
acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de
surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e
Não se recomenda a imunização com vacinas contendo microrganismos vivos em indivíduos
imunodeficientes (ver Advertências e precauções).
O uso concomitante de alopurinol para inibir a formação de ácido úrico não requer a redução da dose de
Lanvis®
, como é necessária com mercaptopurina e azatioprina (ver Advertências e precauções).
Como há evidência in vitro de que derivados do aminossalicilato (como olsalazina, mesalazina ou
sulfassalazina) inibem a enzima TPMT, essas drogas devem ser administradas com precaução em pacientes
sob tratamento com Lanvis®
.
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Cuidados de armazenamento
O medicamento deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) e
protegido da luz e da umidade. O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na
embalagem do produto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspectos físicos / Características organolépticas
Comprimido branco a quase branco, redondo, biconvexo, com um sulco. Traz a inscrição “T40” gravada em
um dos lados, e tem o outro lado liso.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Modo de uso
Uso oral.
Tanto a dose exata quanto a duração do tratamento com Lanvis®
dependerão da natureza e da dosagem dos
demais agentes citotóxicos administrados concomitantemente.
Lanvis®
demonstra absorção variável após administração oral, e os níveis plasmáticos da tioguanina podem
ser reduzidos após êmese ou ingestão de alimentos.
pode ser usado em qualquer estágio anterior à terapia de manutenção, em ciclos de curta duração,
por exemplo, indução, consolidação e intensificação. Entretanto, não é recomendado o uso em terapia de
manutenção ou tratamentos similares de longa duração contínuos, devido ao alto risco de toxicidade
hepática (ver Advertências e precauções e Reações adversas).
Posologia
Adultos
A dose usual é de 60 a 200 mg/m2
de superfície corporal por dia.
Crianças
Para crianças são indicadas doses similares àquelas usadas em adultos, com correção apropriada à área da
superfície corporal.
Paciente idosos
Não há recomendações específicas de dosagem para pacientes idosos (ver Pacientes com insuficiência renal
e/ou hepática).
tem sido utilizado nos idosos, em vários regimes de quimioterapia combinada para o tratamento da
leucemia aguda, em dosagens equivalentes àquelas utilizadas em pacientes jovens.
Pacientes com insuficiência renal e/ou hepática
Deve-se considerar a redução da dose em pacientes com função hepática e/ou renal comprometida.
A dose deve ser cuidadosamente ajustada às necessidades individuais dos pacientes. Lanvis®
tem sido
usado em vários esquemas de quimioterapia combinada para leucemia aguda, tanto em doses diárias únicas
quanto fracionadas. A literatura pertinente deve ser consultada para verificação de pormenores.
Não existem relatos clínicos recentes que possam ser usados como suporte para determinar a frequência das
reações adversas. Lanvis®
é usualmente uma das drogas de quimioterapia combinada e, consequentemente,
não é possível atribuir reações adversas inequívocas para esta droga isoladamente.
Lanvis®
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Reações muito comuns (>1/10): supressão da medula óssea (ver Advertências e precauções); toxicidade
hepática associada a dano vascular endotelial, quando a tioguanina é usada em terapia de manutenção ou de
longa duração continuada, o que não é recomendado (ver Posologia e Advertências e precauções).
A toxicidade hepática normalmente aparece como uma síndrome clínica da doença veno-oclusiva hepática
(hiperbilirrubinemia, hepatomegalia dolorosa, ganho de peso devido à retenção de fluidos e ascite) ou com
sinais de hipertensão portal (esplenomegalia, trombocitopenia e varizes esofagianas). Elevação das
transaminases hepáticas, fosfatase alcalina e gamaglutamiltransferase e icterícia podem também ocorrer.
Características histopatológicas associadas com essa toxicidade incluem esclerose hepatoportal, hiperplasia
nodular regenerativa, peliose hepática e fibrose periportal.
Reações comuns (>1/100 e <1/10): estomatite e intolerância gastrintestinal; toxicidade hepática durante
ciclo terapêutico de curta duração, aparecendo como uma doença veno-oclusiva. A reversão dos sintomas e
sinais dessa toxicidade tem sido relatada com a descontinuação da terapia, seja ela de curta ou de longa
duração.
Reações raras (>1/10.000 e <1.000): necrose e perfurações intestinais; necrose hepática centrolobular tem
sido relatada em alguns casos, incluindo pacientes recebendo quimioterapia combinada, contraceptivos
orais, altas doses de tioguanina e álcool.
Em caso de eventos adversos, notifique-os ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –
NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.