Bula do Lfm-Diazepam produzido pelo laboratorio Laboratório Farmacêutico da Marinha
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
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LFM-DIAZEPAM
LABORATÓRIO FARMACÊUTICO DA MARINHA – LFM
COMPRIMIDOS SIMPLES
10mg
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LFM-DIAZEPAM 10 mg
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
LFM-DIAZEPAM 10mg
DCB: DIAZEPAM
APRESENTAÇÃO
Forma Farmacêutica: Comprimidos simples de 10mg. Cada caixa contém 500 comprimidos.
“USO ORAL.”
“USO ADULTO”
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido simples contém 10mg de Diazepam.
Excipientes: celulose microcristalina, amido de milho, estearato de magnésio e talco R2BL.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
O LFM-Diazepam está indicado para alívio sintomático da ansiedade, tensão e outras queixas somáticas ou psicológicas
associadas com a síndrome da ansiedade. Pode também ser útil como coadjuvante no tratamento da ansiedade ou agitação
associada a desordens psiquiátricas.
Também é útil no alívio do espasmo muscular reflexo devido a traumas locais (lesão, inflamação). Pode ser igualmente
usado no tratamento da espasticidade devida a lesão dos interneurônios espinhais e supra-espinhais tal como ocorre na
paralisia cerebral e paraplegia, assim como na atetose e na síndrome rígida.
Os benzodiazepínicos são indicados apenas para desordens intensas, desabilitantes ou para dores extremas.
Síndrome da ansiedade:
O uso de diazepam melhora os sintomas de agorafobia e ansiedade. A dose recomendada é de 2 a 10 mg administrada duas
a quatro vezes ao dia (Prod Info Valium(R), 1999). A eficácia é mantida mesmo com o tratamento prolongado durante
vários anos 1,2,3.
Em estudo envolvendo 228 pacientes, duplo cego com placebo, o tratamento com diazepam na dose de 2
mg três vezes ao dia e 4 mg à noite foi superior ao placebo no alívio dos sintomas da ansiedade 4
.
Quando comparada ao diazepam, a terapêutica com alprazolam é igualmente eficaz no tratamento de ansiedade dos
pacientes ambulatoriais 5,6,7,8,9
. Entretanto, a incidência de sedação é com o alprazolam 6,8,10.
O bromazepam é tão eficaz quanto o diazepam como ansiolítico em pacientes com neurose de ansiedade11,12,13,14
Entretanto, há relatos que sugerem a superioridade do bromazepam 14,15
. Acredita-se que o bromazepam é mais específico
como ansiolítico quando comparado ao diazepam 13,16
e, portanto mais eficaz.
A superioridade de eficácia do diazepam sobre a buspirona no tratamento de ansiedade crônica foi reportada17,18
Quanto ao lorazepam, alguns estudos indicam que a eficácia do diazepam é superior 19,20,21,22,23
enquanto outros relatam a
superioridade do lorazepam20,24,25
Espasmos musculares:
A terapêutica com diazepam é indicada e eficaz como adjuvante no tratamento de espasmos musculares causados por
espasmo reflexo à patologia local como inflamação ou trauma, espasticidade causada por lesões de neurônio motor ou
atetose 26,27
e, também, para alívio da espasticidade na esclerose múltipla e lesões medulares.
Porém, poderá ocorrer tolerância sendo necessária a alternância de doses e/ou modificação da terapêutica.
Delirium tremens – abstinência de álcool
A administração de benzodiazepínicos é eficaz no tratamento da abstinência, pois reduz a severidade e a incidência de
convulsões e delírio.28
Alguns clínicos preferem diazepam, por causa de sua meia-vida longa e a possibilidade de retirada
mais branda.29,30,31
O uso de alprazolam foi tão efetivo quanto o diazepam no tratamento da abstinência de álcool.32
Abstinência de benzodiazepínicos
A administração de diazepam para desintoxicação de pacientes com uso abusivo de outros benzodiazepínicos tem sido
eficaz.33
Referências bibliográficas
3
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Farmacodinâmica
Mecanismo de ação
O Diazepam faz parte do grupo dos benzodiazepínicos e possui propriedades ansiolíticas, sedativas, miorrelaxantes,
anticonvulsivantes e efeitos amnésicos.
Sabe-se atualmente que tais ações são devidas ao reforço da ação do ácido gama-aminobutírico (GABA), o mais importante
inibidor da neurotransmissão no cérebro.
Farmacocinéticas
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• Absorção: O Diazepam é rápido e completamente absorvido após administração oral, atingindo a concentração
plasmática máxima após 30-90 minutos.
• Distribuição: O diazepam e seus metabólitos possuem alta ligação às proteínas plasmáticas (diazepam: 98%). Eles
atravessam as barreiras hematoencefálica e placentária e são também encontrados no leite materno em concentrações que
equivalem a aproximadamente um décimo da concentração sérica materna (vide item “Gestação e lactação”). O volume de
distribuição no estado de equilíbrio é de 0,8 – 1,0 L/kg. A meia vida de distribuição é de até 3 horas.
Metabolismo: O diazepam é metabolizado em substâncias farmacologicamente ativas, como o nordiazepam
(Ndesmetildiazepam), temazepam (hidroxidiazepam) e oxazepam. O metabolismo oxidativo de diazepam é mediado pelas
isoenzimas CYP3A e CYP2C19. Oxazepam e temazepam são posteriormente conjugados ao ácido glicurônico.
• Eliminação: O declínio da curva de concentração plasmática/tempo do diazepam após administração oral é bifásica: uma
fase de distribuição inicial rápida e intensa, com uma meia-vida que pode chegar a 3 horas e uma fase de eliminação
terminal prolongada (meia-vida de até 48 horas). A meia-vida de eliminação terminal (t 1/2 β) do metabólito ativo
nordiazepam é de aproximadamente 100 horas, dependendo da idade e da função hepática. O diazepam e seus metabólitos
são eliminados principalmente pela urina (cerca de 70%), predominantemente sob a forma conjugada. O clearance de
diazepam é de 20-30 mL/min.
Farmacocinética em condições clínicas especiais
A meia-vida de eliminação pode ser prolongada no recém-nascido, nos idosos e nos pacientes com comprometimento
hepático, devendo-se lembrar que a concentração plasmática pode, em conseqüência, demorar para atingir o estado de
equilíbrio dinâmico ("steady-state").
Na insuficiência renal, a meia-vida do diazepam não é alterada.
Segurança pré-clínica
• Carcinogenicidade
O potencial carcinogênico de diazepam oral foi estudado em várias espécies roedoras.
Um aumento na incidência de tumores hepatocelulares ocorreu em camundongos machos. Não houve aumento significativo
na incidência de tumores em camundongos fêmeas, ratos, hamsters ou outros roedores.
• Mutagenicidade
Um número de estudos proporcionou uma fraca evidência de um potencial mutagênico, em altas concentrações, que estão,
entretanto, acima das doses terapêuticas em seres humanos.
• Prejuízo da fertilidade
Estudos reprodutivos em ratos mostraram diminuições no número de gestações e no número de sobreviventes da prole,
seguindo administração de doses orais de 100 mg/kg/dia, antes e durante o cruzamento e por toda a gestação e lactação.
• Teratogenicidade
O diazepam foi considerado teratogênico em camundongos em níveis de dose de 45-50 mg/kg, 100 mg/kg e 140 mg/kg/dia,
assim como em hamsters, em 280 mg/kg. Por outro lado, esta droga não se mostrou teratogênica em 80 e 300 mg/kg/dia,
em ratos, e em 20 e 50 mg/kg/dia, em coelhos (vide item “Gestação e lactação”).
O Diazepam não deve ser administrado a pacientes com hipersensibilidade aos benzodiazepínicos ou a qualquer excipiente
do produto, glaucoma de ângulo agudo, insuficiência respiratória grave, insuficiência hepática grave, síndrome da apneia
do sono ou miastenia gravis. Benzodiazepínicos não são recomendados para tratamento primário de doença psicótica. Eles
não devem ser usados como monoterapia na depressão ou ansiedade associada com depressão, pela possibilidade de ocorrer
suicídio nesses pacientes.
“Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos de idade.”
Uso concomitante de álcool/depressores SNC
O uso concomitante de Diazepam com álcool e/ou depressores do SNC deve ser evitado. Essa utilização concomitante tem
potencial para aumentar os efeitos clínicos do Diazepam, incluindo possivelmente sedação grave, depressão cardiovascular
e/ou respiratória clinicamente relevantes (vide item “Interações medicamentosas”).
Histórico médico de abuso de álcool ou drogas
O Diazepam deve ser usado com muita cautela em pacientes com história de alcoolismo ou dependência de drogas.
O Diazepam deve ser evitado em pacientes com dependência de depressores do SNC, incluindo álcool. Uma exceção à
dependência de álcool é o gerenciamento das reações agudas de retirada.
São recomendadas doses menores para pacientes com insuficiência respiratória crônica, por causa do risco de depressão
respiratória.
Devem ser usadas pequenas doses em pacientes idosos e debilitados.
Devem ser observadas as precauções usuais no caso de pacientes com comprometimento da função renal ou hepática.
Para efeitos na capacidade de dirigir vide item “Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículo e operar máquinas”.
Para advertências sobre dependência, abstinência e ansiedade de rebote, vide item “Abuso e dependência”.
Reações psiquiátricas e “paradoxais”: reações psiquiátricas como inquietude, agitação, irritabilidade, agressividade,
ilusão, raiva, pesadelos, alucinações, psicoses, comportamento inadequado e outros efeitos adversos comportamentais
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podem ocorrer com o uso de benzodiazepínicos. Quando isso acontece, deve-se descontinuar o uso da droga. Esses efeitos
são mais prováveis em crianças e idosos.
Amnésia: deve-se ter em mente que os benzodiazepínicos podem induzir a amnésia anterógrada, que pode ocorrer com o
uso de doses terapêuticas, com aumento do risco em doses maiores. Efeitos amnésicos podem estar associados com
comportamento inapropriado.
Tolerância: pode ocorrer alguma redução na resposta aos efeitos dos benzodiazepínicos, após uso repetido de Diazepam,
por período prolongado.
Pacientes pediátricos
Os benzodiazepínicos não devem ser administrados em crianças sem confirmação cuidadosa da indicação. A duração do
tratamento deve ser a menor possível. Uma vez que a segurança e eficácia em pacientes pediátricos com idade inferior a 6
meses não foram estabelecidas, o diazepam deverá ser utilizado neste grupo etário com extrema cautela e somente quando
outras alternativas terapêuticas não estiverem disponíveis.
Pacientes sob uso de diazepam devem ser alertados quanto à realização de atividades perigosas que requeiram grande
atenção como operar máquinas perigosas ou dirigir veículos. Devem ser igualmente alertados sobre o consumo
concomitante de bebidas alcoólicas, pois pode ocorrer potencialização dos efeitos indesejáveis de ambas as drogas.
Quando existe insuficiência cardiorrespiratória, deve se ter em mente que sedativos como diazepam podem acentuar a
depressão respiratória. Entretanto, o efeito sedativo pode, ao contrário, ter efeito benéfico ao reduzir o esforço respiratório
de certos pacientes. Na hipercapnia severa crônica, o diazepam só deve ser administrado caso os benefícios potenciais
superem os riscos.
Abuso e dependência
Dependência: o uso de benzodiazepínicos e similares pode levar ao desenvolvimento de dependência física ou psíquica
(vide item “Reações adversas”). O risco de dependência aumenta com a dose e duração do tratamento. É maior também nos
pacientes predispostos, com história de abuso de drogas ou álcool. No sentido de minimizar o risco de dependência, os
benzodiazepínicos só devem ser prescritos após cuidadosa avaliação quanto à indicação e devem ser administrados por
período de tempo o mais curto possível. A continuação do tratamento, quando necessária, deve ser acompanhada bem de
perto. A duração prolongada do tratamento só se justifica após avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios.
Abstinência: quando ocorre dependência física, a retirada abrupta do tratamento será acompanhada de sintomas de
abstinência. O início dos sintomas de abstinência é variável, durando poucas horas a uma semana ou mais. Podem ocorrer
cefaleia, dores musculares, ansiedade extrema, tensão, inquietude, confusão e irritabilidade. Em casos graves, podem
ocorrer sintomas como despersonalização, desrealização, hiperacusia, dormência e sensibilidade nas extremidades,
hipersensibilidade à luz, ao barulho e ao contato físico, alucinações ou convulsões. Na ocorrência de sintomas de
abstinência, são necessários acompanhamento médico bem próximo e apoio para o paciente. A interrupção abrupta deve ser
evitada, e um esquema de retirada gradual deve ser adotado.
Ansiedade de rebote: uma síndrome transitória com sintomas que levaram ao tratamento com diazepam recorre com
maior intensidade. Isso pode acontecer com a descontinuação do tratamento. Pode ser acompanhada de outras reações,
incluindo alterações de humor, ansiedade e inquietude. Como o risco de abstinência e rebote é maior quando a
descontinuação do tratamento é abrupta, é recomendado que a dosagem seja reduzida gradualmente.
Até o momento, não há informações de que o diazepam possa causar doping.
Gestação e lactação
Categoria de risco na gravidez: C.
“Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.”
Não foi estabelecida segurança para uso de diazepam durante a gravidez. O diazepam e seus metabólitos atravessam a
barreira placentária. Um aumento do risco de malformação congênita associada aos benzodiazepínicos durante o primeiro
trimestre de gravidez tem sido sugerido. Uma revisão dos efeitos adversos relatados espontaneamente não mostrou maior
incidência que os esperados na população não tratada. Benzodiazepínicos devem ser evitados durante a gravidez a menos
que não exista alternativa mais segura. Antes de se administrar o Diazepam durante a gravidez, especialmente durante o
primeiro trimestre, os possíveis riscos para o feto (assim como com qualquer outra droga) devem ser pesados contra o
benefício terapêutico esperado para a mãe. Administração contínua de benzodiazepínicos durante a gravidez pode levar à
hipotensão, redução da função respiratória e hipotermia no recém-nascido. Sintomas de abstinência no recém-nascido têm
sido ocasionalmente descritos com esta classe terapêutica. São recomendados cuidados especiais quando o diazepam for
administrado durante o trabalho de parto, pois uma única dose alta pode produzir irregularidades na frequência cardíaca
fetal e hipotonia, dificuldade de sucção, hipotermia e depressão respiratória moderada no neonato. Antes da decisão de
administrar diazepam durante a gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre - como deveria ocorrer sempre com
outras drogas - os possíveis riscos para o feto devem ser comparados com os benefícios terapêuticos esperados para a mãe.
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Deve-se lembrar que o sistema enzimático envolvido no metabolismo da droga não está completamente desenvolvido no
recém-nascido (especialmente nos prematuros).
Como o Diazepam passa para o leite materno, não deve ser administrado em pacientes que estejam amamentando.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículo e operar máquinas
Sedação, amnésia, redução da capacidade de concentração e da força muscular podem prejudicar a capacidade de dirigir
Interações farmacocinéticas fármaco-fármaco (FFI)
O metabolismo oxidativo do diazepam, levando à formação de N-desmetildiazepam, de 3 hidroxidiazepam (tenazepam) e
do oxazepam, é mediado pelas isoenzimas CYP2C19 e CYP3A do citocromo P450. Como demonstrado por estudo in vitro,
a reação de hidroxilação é realizada principalmente pela isoforma CYP3A, enquanto a N-desmetilação é mediada por
ambas, CYP3A e CYP2C19. Resultados de estudos in vivo, em voluntários humanos, confirmaram as observações in vitro.
Em consequência, substratos que são moduladores do CYP3A e/ou do CYP2C19, podem potencialmente alterar a
farmacocinética do diazepam. Drogas como cimetidina, cetoconazol, fluvoxamina, fluoxetina e omeprazol, que são
inibidoras do CYP3A ou do CYP2C19, podem aumentar e prolongar a sedação. Existem relatos de que a eliminação
metabólica de fenitoína é afetada pelo diazepam.
Tem sido descrito que a administração concomitante de cimetidina (mas não ranitidina) retarda o clearance do diazepam.
Por outro lado, não existem interferências com os antidiabéticos, anticoagulantes e diuréticos comumente utilizados.
O uso simultâneo com levodopa pode diminuir o efeito terapêutico da levodopa.
Cisaprida pode levar ao aumento temporário de efeito sedativo dos benzodiazepínicos administrados via oral devido à
absorção mais rápida.
Para advertências de outros depressores do sistema nervoso central, incluindo o álcool, vide item “Superdose”.
Caso o Diazepam seja usado concomitantemente com outros medicamentos de ação central, como os
antipsicóticos/neurolépticos, tranquilizantes/ansiolíticos/sedativos, antidepressivos, hipnóticos, anticonvulsivantes,
analgésicos narcóticos, anestésicos e anti-histamínicos sedativos, deve-se lembrar que seus efeitos podem potencializar ou
serem potencializados.
Interações farmacodinâmicas fármaco-fármaco (FFI)
Efeitos aumentados sobre a sedação, respiração e hemodinâmica podem ocorrer quando diazepam é coadministrado com
outros medicamentos de ação central, como antipsicóticos/neurolépticos, tranquilizantes/ ansiolíticos/ sedativos,
antidepressivos, hipnóticos, anticonvulsivantes, analgésicos narcóticos, anestésicos e anti-histamínicos sedativos ou álcool.
O álcool deve ser evitado em pacientes recebendo Diazepam (vide item Advertências).
Ver item Superdose para advertências para outros depressores do sistema nervoso central, incluindo álcool.
Alimentos
Não foram relatadas interferências importantes relacionadas ao uso de Diazepam junto com alimentos.
A ingestão concomitante de álcool não é recomendada devido ao aumento do seu efeito sedativo.
Interferência em exames de laboratório
Devido os relatos de neutropenia e icterícia, é aconselhável a realização periódica da contagem sanguínea e testes de função
hepática durante a terapia de longo prazo com diazepam. Pode ser observada elevação das transaminases e da fosfatase
alcalina. Alterações menores nos padrões de comportamento de EEG, normalmente os de atividade rápida de baixa
voltagem, foram observados nos pacientes durante e após a terapia com diazepam, e não são de significância conhecida.
Armazenar em lugar seco e protegido da luz e umidade; em temperatura ambiente, entre 15º a 30ºC.
“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”
“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”
Aspecto do medicamento: comprimido circular simples, plano, sulcado, gravado e de coloração branca.
Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida
O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no
esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.
“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”
“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”
Manuseio e aplicação:
Os comprimidos devem ser tomados com um pouco de líquido (não alcoólico).
Via de administração: somente deve ser administrado por via oral.
Os comprimidos podem ser divididos em partes iguais para facilitar a dosagem.
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Dose Padrão:
Para se obter efeito ótimo, a posologia deve ser individualizada. O tratamento deve ser iniciado com a menor dose
apropriada eficaz para a condição particular.
Doses orais usuais para adultos: dose inicial: 5-10mg. Dependendo da gravidade dos sintomas, 5-20 mg/dia. Cada dose
oral não deve normalmente ser superior a 10 mg.
Duração do tratamento: A duração do tratamento deve ser a menor possível (vide item “Abuso e dependência”). O
paciente deve ser reavaliado regularmente quanto à necessidade de se continuar o tratamento, especialmente no paciente
assintomático. O tratamento não deve exceder 2-3 meses, incluindo o período de retirada progressiva. A extensão além
deste limite poderá ser feita após reavaliação da situação. É útil informar ao paciente quando o tratamento for iniciado que
terá duração limitada e explicar como a dose será progressivamente reduzida. Além disso, é importante que o paciente seja
alertado sobre a possibilidade do fenômeno de rebote, para minimizar a ansiedade sobre tais sintomas caso eles ocorram
durante a retirada. Existem evidências de que, no caso de benzodiazepínicos de curta duração, o fenômeno de retirada pode
se manifestar no intervalo entre as doses, especialmente quando a posologia é alta. No caso de benzodiazepínicos de longa
duração, como o Diazepam, é importante prevenir quando se trocar para um benzodiazepínico de curta duração, pois
podem ocorrer sintomas de abstinência.
Instruções para dosagens especiais
Idosos: Pacientes idosos devem receber doses menores. Estes pacientes devem ser acompanhados regularmente no início
do tratamento para minimizar a dosagem e/ou freqüência de administração, para prevenir superdosagem devido ao
acúmulo.
Crianças: 0,1-0,3 mg/kg por dia. Benzodiazepínicos não devem ser dados a crianças sem confirmação cuidadosa da
indicação. A duração do tratamento deve ser a menor possível.
Distúrbios da função hepática: Pacientes com distúrbios hepáticos podem apresentar meia-vida de eliminação mais
prolongada e, por isso, devem receber doses menores.
Os efeitos colaterais mais comumente citados são: cansaço, sonolência e relaxamento muscular; em geral, estão
relacionados com a dose administrada. Estes efeitos ocorrem predominantemente no início do tratamento e geralmente
desaparecem com a administração prolongada.
Distúrbios do sistema nervoso: ataxia, disartria, fala enrolada, dor de cabeça, tremores, tontura. Amnésia anterógrada
pode ocorrer com doses terapêuticas, sendo que o risco aumenta com doses maiores. Efeitos amnésicos podem estar
associados com comportamento inapropriado.
Distúrbios psiquiátricos: reações paradoxais como inquietude, agitação, irritabilidade, agressividade, delírios, raiva,
pesadelos, alucinações, psicoses, comportamento anormal e outros efeitos comportamentais podem ocorrer com o uso de
benzodiazepínicos. Quando isto ocorre, deve-se descontinuar o uso da droga. Estes efeitos são mais prováveis em crianças
e idosos.
Confusão, pobreza emocional, alerta diminuído, depressão, libido aumentada ou diminuída.
O uso crônico (mesmo em doses terapêuticas) pode levar ao desenvolvimento de dependência física. O risco é mais
pronunciado em pacientes recebendo tratamento prolongado e/ou com doses elevadas, particularmente em pacientes
predispostos com antecedentes pessoais de alcoolismo ou abuso de drogas. Uma vez que a dependência física aos
benzodiazepínicos se desenvolve, a descontinuação do tratamento pode ser acompanhada de sintomas de abstinência ou
fenômeno de rebote (vide item Abuso e dependência).
Tem sido relatado abuso de benzodiazepínicos (vide item Abuso e dependência).
Lesões, envenenamento e complicações de procedimentos: existem relatos de quedas e fraturas em pacientes sob uso de
benzodiazepínicos. O risco é maior em pacientes recebendo, concomitantemente, sedativos (incluindo bebidas alcoólicas) e
em pacientes idosos.
Distúrbios gastrintestinais: náuseas, boca seca ou hipersalivação, constipação e outros distúrbios gastrintestinais.
Distúrbios oculares: diplopia, visão turva.
Distúrbios vasculares: hipotensão, depressão circulatória.
Exames: frequência cardíaca irregular, transaminases aumentadas muito raramente, aumento da fosfatase alcalina
sanguínea.
Distúrbios renais e urinários: incontinência, retenção urinária.
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: reações cutâneas.
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Distúrbios do ouvido e do labirinto: vertigem.
Cardiopatias: insuficiência cardíaca, incluindo parada cardíaca.
Distúrbios respiratórios: depressão respiratória, incluindo insuficiência respiratória.
Distúrbios hepatobiliares: muito raramente icterícia.
“Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal e
entre em contato com o setor de Farmacovigilância do Laboratório Farmacêutico da Marinha pelo telefone (21)
3860-2859.”