Bula do Megadol para o Profissional

Megadol

Claris Produtos Farmacêuticos do Brasil Ltda.

Solução Injetável

50 mg/mL

MEGADOL

tramadol 50 mg/mL

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO

Solução injetável estéril e apirogênica.

Apresentações: Cartucho contendo 1, 5, 6, 10, 12, 25, 50 ou 100 ampolas de vidro de 1 mL ou 2 mL

VIA DE ADMINISTRAÇÃO:

VIA INTRAVENOSA / INTRAMUSCULAR

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada mL de solução injetável contém:

cloridrato de tramadol 50,0 mg

excipientes q.s.p. 1 mL

Excipientes: acetato de sódio, ácido acético glacial e água para injetáveis.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Megadol (cloridrato de tramadol) solução injetável é indicado para dor de intensidade moderada a grave,

de caráter agudo, subagudo e crônico.

Estudos Clínicos

O tramadol foi administrado em dose única e oral de 50, 75 e 100 mg a pacientes com dores geradas após

procedimentos cirúrgicos e cirurgias bucais (extração de molares impactados). Em um modelo de dose

única em dor após cirurgia bucal, em muitos pacientes o alívio da dor foi alcançado com doses de 50 e 75

mg de tramadol. A dose de 100 mg de tramadol tende a promover analgesia superior à de 60 mg de

sulfato de codeína, mas não foi tão efetiva como a combinação de 650 mg de ácido acetilsalicílico com 60

mg de fosfato de codeína.

O tramadol foi estudado em três estudos clínicos controlados, em longo prazo, envolvendo um total de

820 pacientes, onde 530 deles receberam tramadol. Pacientes com uma variedade de condições de dor

crônica foram estudados em um estudo clínico duplo-cego com duração de um a três meses. Doses diárias

médias de aproximadamente 250 mg de tramadol em doses divididas, foram geralmente comparáveis a

cinco doses diárias de 300 mg de paracetamol com 30 mg de fosfato de codeína, a cinco doses diárias de

325 mg de ácido acetilsalicílico com 30 mg de fosfato de codeína ou a duas ou três doses diárias de 500

mg de paracetamol com 5 mg de cloridrato de oxicodona.

Propriedades Farmacodinâmicas

O tramadol é um analgésico opioide de ação central. É um agonista puro não seletivo dos receptores

opioides μ (mi), δ (delta) e κ (kappa), com uma afinidade maior pelo receptor μ (mi). Outros

mecanismos que contribuem para o efeito analgésico de tramadol são a inibição da recaptação neuronal

de noradrenalina e o aumento da liberação de serotonina. O tramadol tem um efeito antitussígeno. Em

contraste com a morfina, de uma maneira geral, doses analgésicas de tramadol não apresentam efeito

depressor sobre sistema respiratório. A motilidade gastrintestinal também não é afetada. Os efeitos no

sistema cardiovascular tendem a ser leves. Foi relatado que a potência de tramadol é 1/10 a 1/6 da

potência da morfina.

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração intramuscular em humanos, tramadol é rápida e completamente absorvido: o pico

médio de concentração sérica (Cmáx) é atingido após 45 minutos, e a biodisponibilidade é quase 100%.

O tramadol apresenta uma alta afinidade tecidual (Vd,β(beta) = 203 ± 40 L) e cerca de 20% liga-se às

proteínas plasmáticas. O tramadol atravessa as barreiras placentária e hematoencefálica. Pequenas

quantidades de tramadol e do derivado O-desmetil são encontradas no leite materno (0,1% e 0,02% da

dose aplicada, respectivamente). A inibição das isoenzimas CYP3A4 e/ou CYP2D6 envolvidos na

biotransformação de tramadol pode afetar a concentração plasmática de tramadol ou seus metabólitos

ativos. Até o momento, não foram observadas interações clinicamente relevantes.

O tramadol e seus metabólitos são quase completamente excretados via renal. A excreção urinária

cumulativa é 90% da radioatividade total da dose administrada. A meia-vida de eliminação (t1/2,β) é de

aproximadamente 6 horas, independentemente da via de administração. Em pacientes acima de 75 anos

de idade, a meia-vida de eliminação pode ser prolongada por um fator de aproximadamente 1,4. Em

pacientes com cirrose hepática, as meias-vidas de eliminação são de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) e 18,5 ± 4,9 h

(O-desmetiltramadol); em um caso extremo, determinou-se 22,3 h e 36 h, respectivamente. Em pacientes

com insuficiência renal (clearance de creatinina < 5 mL/minuto), os valores foram 11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3

h; em um caso extremo 19,5 h e 43,2 h, respectivamente.

Em humanos, o tramadol é metabolizado principalmente por N- e O-desmetilação e conjugação dos

produtos da O-desmetilação com ácido glicurônico. Somente o O-desmetiltramadol é farmacologicamente

ativo. Há diferenças quantitativas interindividuais consideráveis entre os outros metabólitos. Até o

momento, onze metabólitos foram detectados na urina. Experimentos em animais demonstraram que O-

desmetiltramadol é 2-4 vezes mais potente do que o fármaco inalterado. A meia-vida t1/2,β (6

voluntários sadios) é de 7,9 h (5,4 – 9,6 h), bastante similar à meia-vida de tramadol.

O tramadol tem um perfil farmacocinético linear dentro da faixa de dose terapêutica. A relação entre

concentrações séricas e o efeito analgésico é dose-dependente, mas varia consideravelmente em casos

isolados. Uma concentração sérica de 100-300 ng/mL é usualmente eficaz.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Após a administração repetida oral e parenteral de tramadol por 6-26 semanas em ratos e cães, e após

administração oral por 12 meses em cães, testes hematológicos, clínico-químicos e histológicos não

demonstraram evidências de alterações relacionadas à substância. Somente ocorreram manifestações no

sistema nervoso central após doses altas, consideravelmente acima da dose terapêutica (agitação,

salivação, convulsão e redução do ganho de peso). Ratos e cães toleraram doses orais de 20 mg/kg e 10

mg/kg de peso corpóreo, respectivamente, e cães toleraram doses retais de 20 mg/kg de peso corpóreo,

sem qualquer reação.

Em ratos, doses de no mínimo 50 mg/kg/dia de tramadol causaram toxicidade materna e aumento da

mortalidade neonatal. Os problemas com a prole foram distúrbios de ossificação e retardo na abertura

vaginal e dos olhos. A fertilidade masculina não foi afetada. Após doses elevadas (mínimo de 50

mg/kg/dia), as fêmeas sofreram redução na ocorrência de gravidez. Em coelhos, foi relatada toxicidade

materna em doses superiores a 125 mg/kg e anomalias esqueléticas na prole. Em alguns testes in vitro,

houve evidência de efeitos mutagênicos. Estudos in vivo não demonstraram tais efeitos. Até o momento,

tramadol pode ser classificado como não mutagênico. Foram realizados estudos quanto ao potencial

tumorigênico do cloridrato de tramadol em ratos e camundongos. O estudo em ratos, não demonstrou

evidência de aumento na incidência de tumores devido a essa substância. No estudo em camundongos,

houve uma incidência aumentada de adenomas de células hepáticas em animais machos (aumento dose-

dependente, não significativo a partir de 15 mg/kg) e um aumento nos tumores pulmonares em fêmeas de

todos os grupos de doses (significativo, mas não dose-dependente).

Megadol é contraindicado:

- a pacientes que apresentam hipersensibilidade a tramadol ou a qualquer componente da fórmula;

- nas intoxicações agudas por álcool, hipnóticos, analgésicos, opioides e outros psicotrópicos;

- a pacientes em tratamento com inibidores da MAO, ou pacientes que foram tratados com esses fármacos

nos últimos 14 dias (vide item 6. Interações Medicamentosas);

- a pacientes com epilepsia não controlada adequadamente com tratamento;

- para tratamento de abstinência de narcóticos.

Megadol deve ser usado com cautela nas seguintes condições: dependência aos opioides; ferimentos na

cabeça; choque, distúrbio do nível de consciência de origem não estabelecida, pacientes com distúrbios da

função respiratória ou do centro respiratório; pressão intracraniana aumentada.

Megadol deve somente ser usado com cautela nos pacientes sensíveis aos opioides.

Foram relatadas convulsões em pacientes recebendo tramadol nas doses recomendadas. O risco pode

aumentar quando as doses de Megadol excederem a dose diária máxima recomendada (400 mg). Megadol

pode elevar o risco de convulsões em pacientes tomando concomitantemente outras medicações que

reduzam o limiar para crises convulsivas (vide item 6. Interações Medicamentosas). Pacientes com

epilepsia, ou aqueles susceptíveis a convulsões, somente deveriam ser tratados com tramadol sob

circunstâncias inevitáveis.

Megadol apresenta um baixo potencial de dependência. No uso em longo prazo, pode-se desenvolver

tolerância e dependência física e psíquica. Pacientes com tendência à dependência ou ao abuso de

medicamentos, só devem utilizar Megadol por períodos curtos e sob supervisão médica rigorosa.

Megadol não é indicado como substituto em pacientes dependentes de opioides. Embora o tramadol seja

um agonista opioide, tramadol não pode suprimir os sintomas da síndrome de abstinência da morfina.

Efeitos na Habilidade de Dirigir Veículos e Operar Máquinas

Mesmo quando administrado de acordo com as instruções da bula, Megadol pode causar efeitos tais como

sonolência e tontura e, portanto, pode prejudicar as reações do paciente ao dirigir veículos ou operar

máquinas. Esse fato diz respeito particularmente ao uso concomitante de bebidas alcoólicas ou

substâncias psicotrópicas.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade

e atenção podem estar prejudicadas.

Uso durante a Gravidez

Estudos em animais revelaram que o tramadol, em doses muito altas, afeta o desenvolvimento dos órgãos,

ossificação e a taxa de mortalidade neonatal. O tramadol atravessa a barreira placentária. Como não estão

disponíveis evidências adequadas na segurança de tramadol em mulheres grávidas, Megadol não deve ser

utilizado durante a gravidez.

O tramadol administrado antes ou durante o trabalho de parto, não afeta a contratilidade uterina. Em

neonatos, pode induzir alterações na taxa respiratória, normalmente de importância clínica não relevante.

O uso crônico durante a gravidez pode levar a sintomas de abstinência neonatal.

Megadol é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este

medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Uso durante a Lactação

Durante a lactação deve-se considerar que cerca de 0,1% da dose de tramadol é secretada no leite

materno.

Megadol não deve ser administrado a lactantes. Geralmente, não há necessidade de interromper a

Megadol não deve ser combinado com inibidores da MAO (vide item 4. Contraindicações).

Foram observadas interações medicamentosas sérias com inibidores da MAO, com risco de vida com

repercussão sobre o sistema nervoso central, função respiratória e cardiovascular quando houve pré-

medicação de inibidores da MAO nos últimos 14 dias antes do uso do opioide petidina. As mesmas

interações não podem ser descartadas durante o tratamento com Megadol .

A administração concomitante de Megadol com outros fármacos depressores do sistema nervoso central

(SNC), incluindo álcool, pode potencializar os efeitos no SNC (vide item 9. Reações Adversas).

Os resultados dos estudos de farmacocinética demonstraram até o momento que a administração prévia

ou concomitante de cimetidina (inibidor enzimático) não é comum ocorrer interações clinicamente

relevantes.

Administração prévia ou simultânea de carbamazepina (indutor enzimático) pode reduzir o efeito

analgésico e a duração da ação. Megadol pode induzir convulsões e aumentar o potencial de inibidores

seletivos da recaptação de serotonina, inibidores da receptação de serotonina e norepinefrina,

antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos e outros fármacos que diminuem o limiar para crises

convulsivas (tais como bupropiona, mirtazapina, tetraidrocanabinol).

O uso terapêutico concomitante de tramadol e drogas serotoninérgicas, tais como inibidores seletivos da

recaptação da serotonina, inibidores da receptação de serotonina-norepinefrina, inibidores da MAO,

antidepressivos tricíclicos e mirtazapina podem causar toxicidade de serotonina. A síndrome da

serotonina é possível quando um dos seguintes é observado:

- clônus espontâneo

- clônus induzível ou ocular com agitação ou diaforese

- tremor e hiperreflexia

- hipertonia e temperatura corporal > 38°C e clônus induzível ou ocular.

Após a interrupção de medicamentos serotoninérgicos, geralmente observa-se uma melhora rápida. O

tratamento depende da natureza e gravidade dos sintomas.

O tratamento com Megadol concomitante com derivados cumarínicos (varfarina) deve ser

cuidadosamente monitorado, devido a relatos de aumento no tempo de protrombina (INR) com risco de

sangramento e de equimoses em alguns pacientes.

Outros fármacos inibidores do CYP3A4, tais como o cetoconazol e a eritromicina, podem inibir o

metabolismo do tramadol (N-demetilação) e do metabólito ativo O-demetilado. A importância clínica de

tal interação não é conhecida (vide item 9. Reações Adversas).

Em um número limitado de estudos pré- ou pós-operatório de um antiemético agonista 5-HT3

ondansetrona aumentou a exigência de tramadol em pacientes com dor pós-operatória.

Megadol solução injetável deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da

luz e pode ser utilizado por 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas: solução límpida, incolor a quase incolor, livre de partículas

visíveis.

Para se obter efeito ótimo, a posologia deve ser individualizada, ajustando-a a intensidade da dor e

sensibilidade individual do paciente.

O esquema posológico recomendado serve como regra geral. A princípio, deve ser selecionada a menor

dose analgésica eficaz. O tratamento da dor crônica exige um esquema fixo de dosagem.

As doses usuais diárias recomendadas a seguir preenchem as necessidades da maioria dos pacientes,

embora existam casos que necessitam de doses mais elevadas.

Adultos e jovens com mais de 16 anos de idade:

Forma Farmacêutica Dose única Dose diária Modo de uso

Megadol 50 mg solução

injetável

1 a 2 ampolas IV

1 a 2 ampolas IM

Até 8 ampolas Por via intravenosa: por

injeção lenta (1 mL/min), ou

em solução por gotejamento

Megadol 100 mg

solução injetável

1 ampola IV

1 ampola IM

Até 4 ampolas Por via intravenosa: por

Se o alívio da dor for insuficiente, a dose pode ser aumentada até 150 mg ou 200 mg 2 vezes/dia de

Megadol.

Megadol pode ser administrado com ou sem alimentos.

Se após administração de dose única de 50 mg de tramadol (1 ampola de 50 mg) o alívio da dor não for

alcançado dentro de 30-60 minutos, uma segunda dose única de 50 mg pode ser administrada.

Em caso de dor grave, se a necessidade for maior, uma dose maior de Megadol (100 mg de tramadol)

pode ser considerada para dose inicial, a critério médico.

Dependendo da intensidade da dor, o efeito dura 4 – 8 horas. Normalmente não se devem exceder doses

de 400 mg/dia (8 ampolas de 50 mg ou 4 ampolas de 100 mg). Entretanto, no tratamento da dor grave

proveniente de tumor e na dor pós-operatória grave, podem ser necessárias doses mais elevadas, sempre a

critério médico.

Para o tratamento da dor aguda pós-operatória doses ainda maiores podem ser necessárias para a

analgesia pretendida no período imediatamente pós-operatório. Geralmente, as necessidades após 24

horas não são maiores que a administração normal.

Após a abertura da ampola de Megadol solução injetável, qualquer solução não utilizada deve ser

devidamente descartada.

Cálculo do volume de injeção

1) Calcular a dose total de cloridrato de tramadol (mg) requerida: peso corporal (kg) x dose (mg/kg)

2) Calcular o volume (mL) da solução diluída a ser injetada: dividir a dose total (mg) por uma

concentração apropriada da solução diluída (mg/mL; ver tabela abaixo).

Tabela: Diluição de Megadol solução para injeção

Megadol 50 mg solução para

injeção + diluente adicionado

Megadol 100 mg solução para

Concentração da solução

diluída para injeção (mg de

cloridrato de tramadol/mL)

1 mL + 1 mL 2 mL + 2 mL 25,0 mg/mL

1 mL + 2 mL 2 mL + 4 mL 16,7 mg/mL

1 mL + 3 mL 2 mL + 6 mL 12,5 mg/mL 

1 mL + 4 mL 2 mL + 8 mL 10,0 mg/mL 

1 mL + 5 mL 2 mL + 10 mL 8,3 mg/mL 

1 mL + 6 mL 2 mL + 12 mL 7,1 mg/mL 

1 mL + 7 mL 2 mL + 14 mL 6,3 mg/mL 

1 mL + 8 mL 2 mL + 16 mL 5,6 mg/mL 

1 mL + 9 mL 2 mL + 18 mL 5,0 mg/mL 

De acordo com os seus cálculos, diluir os conteúdos da ampola de Megadol adicionando um diluente

adequado, misturar e administrar o volume calculado da solução diluída. Descartar o excesso de solução

para injeção.

Incompatibilidades

Megadol solução injetável demonstrou ser incompatível (imiscível) com soluções injetáveis de

diclofenaco, indometacina, fenilbutazona, diazepam, flunitrazepam, midazolam e trinitrato de glicerol.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal e/ou Hepática

A eliminação de tramadol é retardada em pacientes com insuficiência renal e/ou hepática. Nesses

pacientes, o prolongamento dos intervalos entre as doses deve ser considerado de acordo com a

necessidade do paciente.

Uso em Idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos (até 75 anos) sem manifestação clínica hepática ou

insuficiência renal. Em pacientes idosos (acima de 75 anos) a eliminação pode ser prolongada. Portanto,

se necessário, o intervalo da dose deve ser aumentado de acordo com as necessidades do paciente.

Duração do Tratamento

O tratamento com Megadol deve ser efetuado apenas pelo período de tempo necessário. Se for necessário

tratamento prolongado da dor devido à natureza e gravidade da doença, deve-se estabelecer sua duração e

dosagem, exercendo monitoramento regular e cuidadoso, e fazer algumas interrupções (pausas) na

administração do fármaco se necessário.

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça-se de utilizar Megadol no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose

esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar

doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

As reações adversas mais comumente relatadas são náusea e tontura, ambas ocorrendo em mais que 10%

dos pacientes.

As frequências são definidas a seguir:

Muito comum: ≥1/10

Comum: ≥1/100, <1/10

Incomum: ≥1/1000, <1/100

Raro: ≥1/10.000, <1/1000

Muito raro: <1/10.000

Não conhecido: não pode ser estimado dos dados disponíveis

Transtornos cardíacos

Incomum: regulação cardiovascular (palpitação, taquicardia). Estas reações adversas podem ocorrer

especialmente no caso de administração intravenosa e em pacientes que estão fisicamente estressados.

Rara: bradicardia.

Investigações

Rara: aumento na pressão sanguínea

Transtornos vasculares

Incomum: regulação cardiovascular (hipotensão postural ou colapso cardiovascular). Estas reações

adversas podem ocorrer especialmente no caso de administração intravenosa e em pacientes que estão

fisicamente estressados.

Transtornos de metabolismo e nutrição:

Rara: alterações no apetite.

Transtornos respiratórios, torácicos e do mediastino

Rara: depressão respiratória, dispneia. Se as doses recomendadas forem excedidas consideravelmente e

outras substâncias depressoras centrais forem administradas concomitantemente, depressão respiratória

pode ocorrer. Foi relatada piora de asma, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal.

Transtornos do sistema nervoso

Muito comum: tontura.

Comum: dor de cabeça, sonolência.

Rara: transtornos da fala, parestesia, tremor, convulsão epileptiforme, contrações musculares

involuntárias, coordenação anormal, síncope. Convulsão ocorreu principalmente após a administração de

altas doses de tramadol ou após o tratamento concomitante com fármacos que podem diminuir o limiar

para crise convulsiva.

Transtornos psiquiátricos

Rara: alucinação, confusão, distúrbios do sono, delírios, ansiedade e pesadelos. As reações adversas

psíquicas podem ocorrer após administração de tramadol que varia individualmente em intensidade e

natureza (dependendo da personalidade do paciente e duração do tratamento). Esses efeitos incluem

alteração no humor (geralmente euforia, ocasionalmente disforia), alterações em atividade (geralmente

supressão, ocasionalmente elevação) e alterações na capacidade cognitiva e sensorial (por ex.:

comportamento de decisão, problemas de percepção). Pode ocorrer dependência da droga. Os sintomas

das reações de abstinência, similares àquelas ocorrendo durante a retirada de opiáceos, podem ocorrer

como segue: agitação, ansiedade, nervosismo, insônia, hipercinesia, tremor e sintomas gastrointestinais.

Outros sintomas que foram vistos muito raramente com a descontinuação de tramadol incluem: ataques

de pânico, ansiedade grave, alucinações, parestesia, zumbido e sintomas não usuais do SNC (como

confusão, ilusões, despersonalização, desrealização, paranoia).

Transtornos do olho

Rara: miose, midríase, visão turva.

Transtornos gastrintestinais

Muito comum: náusea.

Comum: constipação, boca seca, vômito.

Incomum: ânsia de vômito, desconforto gastrintestinal (uma sensação de pressão no estômago, distensão

abdominal), diarreia.

Transtornos da pele e tecidos subcutâneos

Comum: hiperidrose.

Incomum: reações dérmicas (por ex.: prurido, rash, urticária).

Transtornos músculo-esqueléticos e tecidos conectivos

Rara: fraqueza motora.

Transtornos hepatobiliares

Em poucos casos isolados foi relatado aumento nos valores das enzimas hepáticas em associação

temporal com uso terapêutico de tramadol.

Transtornos do trato urinário e renal

Rara: distúrbios de micção (disúria e retenção urinária).

Transtornos do sistema imune

Rara: reações alérgicas (como dispneia, broncoespasmo, tosse, edema angioneurótico) e anafilaxia.

Transtornos gerais e condições do local de administração

Comum: fadiga

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a

Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.