Bula do Nuovodox produzido pelo laboratorio Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
NUOVODOX®
(cloridrato de epirrubicina)
Laboratório Químico farmacêutico Bergamo Ltda.
Pó Liofilizado Injetável
50 mg
cloridrato de epirrubicina
APRESENTAÇÃO
Pó liofilizado 50 mg em embalagens contendo 1 frasco-ampola.
USO INTRAVENOSO OU INTRAVESICAL
USO ADULTO
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO
COMPOSIÇÃO
Cada frasco-ampola de NUOVODOX contém:
cloridrato de epirrubicina...................................................................................................................... 50 mg
excipientes: lactose monoidratada......................................................................................................... q.s.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Este medicamento apresenta resposta terapêutica significativa em várias neoplasias, entre elas: carcinoma da mama, linfomas
malignos, sarcomas de partes moles, carcinoma gástrico, carcinoma hepático, câncer do pâncreas, carcinoma do reto-sigmoide,
carcinoma da região cérvico-facial, carcinoma pulmonar, carcinoma ovariano e leucemias. NUOVODOX por instilação intravesical
é indicada no tratamento dos carcinomas superficiais da bexiga (de células transicionais, carcinoma in situ) e na profilaxia das
recidivas após ressecção transuretral.
Terapia Adjuvante De Pacientes Com Câncer De Mama Inicial
Dois estudos randomizados, multicêntricos e abertos avaliaram o uso da epirrubicina na dose de 100 a 120 mg/m2
em combinação
com a ciclofosfamida e a fluoruracila no tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama com nódulos axilares positivos e
nenhuma evidência de doença metastática (Estágio II ou III). O estudo MA-5 avaliou a dose de 120 mg/m2
de epirrubicina por ciclo
em combinação com a ciclofosfamida e com a fluoruracila (esquema denominado CEF-120). Esse estudo randomizou mulheres
prémenopáusicas e perimenopáusicas com um ou mais linfonodos positivos para o esquema de CEF-120 contendo epirrubicina ou
para o esquema CMF (ciclofosfamida, metotrexato e fluoruracila). O estudo GFEA-05 avaliou o uso de 100 mg/m2
de epirrubicina
por ciclo em combinação com a fluoruracila e com a ciclofosfamida (FEC-100). Esse estudo randomizou mulheres pré e
pósmenopáusicas para receberem o esquema FEC-100 ou um esquema de dose mais baixa denominado FEC-50. No estudo GFEA-
05, as pacientes elegíveis deveriam apresentar ≥ 4 nódulos envolvidos com o tumor ou, se apenas 1 a 3 nódulos fossem positivos,
deveriam apresentar receptores negativos para estrógenos e para progesterona e um tumor histológico de grau 2 ou 3. Um total de
1281 mulheres participou desses estudos. As pacientes com tumores T4 não foram elegíveis para nenhum dos estudos. A Tabela 1
mostra os esquemas de tratamento que as pacientes receberam. O endpoint primário dos estudos foi sobrevida livre de recidiva, ou
seja, o tempo para ocorrência de uma recidiva local, regional, ou distante, ou óbito relacionado à doença. As pacientes com câncer
de mama contralateral, com segunda malignidade primária ou óbito por outras causas que não fossem o câncer de mama foram
censuradas no momento da última visita antes destes eventos.
Tabela 1. Esquemas Terapêuticos Utilizados nos Estudos de Fase 3 de Pacientes com Câncer de Mama Precoce
Grupos de Tratamento Agente Esquema
MA-51
n=716
CEF-120 (total, 6 ciclos)2
n=356
ciclofosfamida
epirrubicina
fluoruracila
75 mg/m2
VO, dias 1-14, a cada 28 dias
60 mg/m2
IV, dias 1 & 8, a cada 28 dias
500 mg/m2
CMF (total, 6 ciclos)
n=360
metotrexato
100 mg/m2
40 mg/m2
600 mg/m2
GFEA-053
n=565
FEC-100 (total, 6 ciclos)
n=276
IV, dia 1, a cada 21 dias
FEC-50 (total, 6 ciclos)
n=289
tamoxifeno 30 mg/dia x 3 anos,
mulheres pósmenopáusicas,
qualquer status de receptor
50 mg/m2
1
Em mulheres submetidas a lumpectomia, a radioterapia na mama deveria ser administrada após o término da quimioterapia do
estudo. 2
As pacientes também receberam antibioticoterapia profilática com trimetoprima-sulfametoxazol ou fluorquinolona durante
o período da quimioterapia. 3
Todas as mulheres deveriam receber radioterapia na mama após o término da quimioterapia.
No estudo MA-5, a idade média da população do estudo era 45 anos. Aproximadamente 60% das pacientes apresentavam 1 a 3
nódulos envolvidos e aproximadamente 40% apresentavam ≥ 4 nódulos envolvidos pelo tumor1,2
. No estudo GFEA-05, a idade
média era 51 anos e aproximadamente metade das pacientes eram pósmenopáusicas3
. Cerca de 17% da população do estudo
apresentavam 1 a 3 nódulos positivos e 80% das pacientes apresentavam ≥ 4 linfonodos envolvidos. As características demográficas
e do tumor foram bem-balanceadas entre os braços de tratamento de cada estudo. Os endpoints de eficácia de Sobrevida Livre de
Recidiva (SLR) e de Sobrevida Global (SG) foram analisados utilizando-se os métodos de Kaplan-Meier nas populações de
pacientes com intenção de tratamento (ITT) de cada estudo. Os resultados para os endpoints foram inicialmente analisados após até
5 anos de acompanhamento e estes resultados são apresentados no texto a seguir e na Tabela 2. Os resultados após até 10 anos de
acompanhamento são apresentados na Tabela 2. No estudo MA-5, a terapia de combinação contendo epirrubicina (CEF-120)
apresentou SLR significativamente mais longa do que a terapia com CMF (as estimativas de 5 anos foram de 62% versus 53%,
logrank estratificado para SLR Global p=0,013).
A redução estimada do risco de recidiva foi de 24% em 5 anos. A SG também foi maior para o esquema CEF-120 do que para o
esquema com CMF (estimativa de 5 anos de 77% versus 70%; logrank estratificado para SG p=0,043; logrank não estratificado
p=0,13). A redução estimada do risco de morte foi de 29% em 5 anos1,2
. No estudo GFEA-05, as pacientes tratadas com um regime
com doses maiores de epirrubicina (FEC-100) tiveram uma SLR em 5 anos (65% vs. 52%, logrank para a SLR global p=0,007) e
uma SG (76% vs. 65%, logrank para a SG p=0,007) significativamente mais longa que as pacientes que utilizaram o esquema com
doses mais baixas (FEC-50). A redução estimada no risco de recidiva foi de 32% em 5 anos. A redução estimada no risco de morte
foi de 31% em 5 anos. Resultados de acompanhamento de até 10 anos (acompanhamento médio = 8,8 anos e 8,3 anos,
respectivamente para o estudo MA-5 e GFEA-05) são apresentados na Tabela 21,3
. Embora os estudos não tenham poder estatístico
para análise de subgrupos, no estudo MA-5 foram observados resultados positivos a favor do CEF-120 vs. CMF na SLR e na SG
tanto em pacientes com 1-3 nódulos como nas mulheres com ≥ 4 linfonodos acometidos1,2
. No estudo GFEA-05, uma melhora na
SLR e na SG foi observada tanto em mulheres prémenopáusicas como nas pósmenopáusicas tratadas com FEC-100 comparado com
FEC-503
.
Tabela 2. Resultados de Eficácia dos Estudos de Fase 3 de Pacientes com Câncer de Mama Precoce*
Estudo MA-5 Estudo GFEA-05
CEF-120
n = 356
CMF
n = 360
FEC-100
n = 276
FEC-50
n = 289
SLR em 5 anos (%) 62 53 65 52
Razão de Risco† 0,16 0,68
IC 95% bicaudal (0,60, 0,96) (0,52, 0,89)
Teste logrank estratificado ** (p = 0,013) (p = 0,007)
SG em 5 anos (%) 77 70 76 65
Razão de Risco† 0,71 0,69
IC 95% bicaudal (0,52, 0,98) (0,51, 0,92)
Teste logrank estratificado** (p = 0,043)
(p não estratificado = 0,13)
(p = 0,007)
SLR em 10 anos (%) 51 44 49 43
Razão de Risco† 0,78 0,78
IC 95% bicaudal (0,63, 0,95) (0,62, 0,99)
Teste logrank estratificado** (p = 0,017)
(p não estratificado = 0,023)
(p = 0,040)
(p não estratificado = 0,09)
SG em 10 anos (%) 61 57 56 50
Razão de Risco† 0,82 0,75
IC 95% bicaudal (0,65, 1,04) (0,58, 0,96)
Teste logrank estratificado** (p = 0,100)
(p não estratificado = 0,18)
(p = 0,023)
(p não estratificado = 0,039)
* Com base nas estimativas de Kaplan-Meier
** As pacientes do estudo MA-5 foram estratificadas por status nodal (1-3, 4-10, e > 10 nódulos positivos), tipo de cirurgia inicial
(lumpectomia versus mastectomia), e por status do receptor hormonal (ER ou PR positivo( ≥ 10 fmol), ambos negativos (< 10
fmol), ou status desconhecido). As pacientes do estudo GFEA-05 foram estratificadas por status nodal (1-3, 4-10, e > 10 nódulos
positivos).
† Razão de Risco: CMF:CEF-120 no MA-5, FEC-50:FEC-100 no GEA-05.
As curvas de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Recidiva e Sobrevida Global do estudo MA-51,2
são mostradas nas Figuras 1 e
2 e as do estudo GFEA-053
são apresentadas nas Figuras 3 e 4.
Figura 1. Sobrevida Livre de Recidiva no Estudo MA-5
epirrubicina - CTN 068103-999 - 10 anos FU -
Sobrevida Livre de Recidiva - Curvas de Kaplan-Meier por Tratamento (População ITT)
Figura 2. Sobrevida Global no Estudo MA-5
epirrubicina - CTN 068103-999 - 10 anos FU
Sobrevida Global - Curvas de Kaplan-Meier por Tratamento (População ITT)
Figura 3. Sobrevida Livre de Recidiva no Estudo GFEA-05
epirrubicina - GFEA-05 - 10 anos FU
Figura 4. Sobrevida Global no Estudo GFEA-05
Vide Tabela 2 para estatísticas das análises de 5 e 10 anos.
Função Cardíaca
Em um levantamento retrospectivo, incluindo 9144 pacientes, principalmente com tumores sólidos em estágios avançados, a
probabilidade de desenvolvimento de Falência Cardíaca Congestiva (ICC) aumentou com o aumento das doses cumulativas da
epirrubicina (Figura 5). O risco estimado das pacientes tratadas com epirrubicina desenvolverem ICC clinicamente evidente foi de
0,9% com uma dose cumulativa de 550 mg/m2
, 1,6% com 700 mg/m2
, e 3,3% com 900 mg/m2
. No tratamento adjuvante do câncer
de mama, a dose cumulativa máxima utilizada nos estudos clínicos foi de 720 mg/m2
. O risco de desenvolvimento de ICC na
ausência de outros fatores de risco cardíaco aumentou gradualmente após uma dose cumulativa de 900 mg/m2
de epirrubicina.
Figura 5. Risco de ICC em 9144 pacientes tratadas com epirrubicina
Em outro levantamento retrospectivo de 469 pacientes com câncer de mama metastático ou precoce tratadas com epirrubicina, o
risco relatado de ICC foi comparável ao observado no estudo de maior porte com mais de 9000 pacientes4
Leucemia Secundária
Uma análise de 7110 pacientes que receberam terapia adjuvante com epirrubicina nos estudos clínicos controlados como um
componente de esquemas poli-quimioterápicos para câncer de mama precoce, demonstrou um risco cumulativo de leucemia
mieloide aguda secundária ou síndrome mielodisplásica (LMA/SMD) de cerca de 0,27% (IC 95% aproximado, 0,14-0,40) em 3
anos, 0,46% (IC 95% aproximado, 0,28- 0,65) em 5 anos e 0,55% (IC 95% aproximado, 0,33-0,78) em 8 anos. O risco de
desenvolvimento de LMA/SMD aumentou com o aumento das doses cumulativas de epirrubicina conforme mostra a Figura 6.
Figura 6. Risco de LMA/SMD em 7110 Pacientes tratadas com epirrubicina
As taxas de LMA/SMD aumentaram com a dose de epirrubicina por ciclo, e por acúmulo de dose. Por exemplo, no estudo MA-5,
em pacientes que receberam doses intensivas de epirrubicina (120 mg/m2
), a incidência de LMA/SMD foi de 1,1% em 5 anos sem
casos adicionais observados durante o segundo período de 5 anos (anos 6-10) do período de acompanhamento. A probabilidade
cumulativa de desenvolvimento de LMA/SMD mostrou ser particularmente aumentada em pacientes que receberam mais do que a
dose cumulativa máxima recomendada de epirrubicina (720 mg/m2
) ou ciclofosfamida (6.300 mg/m2
), conforme demonstrado na
Tabela 3.
Tabela 3. Probabilidade cumulativa de LMA/SMD em relação às doses cumulativas de epirrubicina e ciclofosfamida
Anos a partir do
Início do Tratamento
Probabilidade Cumulativa de Desenvolvimento de LMA/SMD
% (IC 95%)
Dose Cumulativa de ciclofosfamida
≤ 6.300 mg/m2
> 6.300 mg/m2
Dose Cumulativa de
≤ 720 mg/m2
n=4760
> 720 mg/m2
n=111
n=890
n=261
3 0,12 (0,01-0,22) 0,00 (0,00-0,00) 0,12 (0,00-0,37) 4,37 (1,69-7,05)
5 0,25 (0,08-0,42) 2,38 (0,00-6,99) 0,31 (0,00-0,75) 4,97 (2,06-7,87)
8 0,37 (0,13-0,61) 2,38 (0,00-6,99) 0,31 (0,00-0,75) 4,97 (2,06-7,87)
Referências Bibliográficas
Colajori E, et al. IV FEC with epirubicin (E) 50 mg/m2 D1,8 prolongs time to progression (TTP) with respect to IV CMF D1,8
given at equimyelosuppressive doses as front line chemotherapy of metastatic breast cancer (MBC): a randomized multinational
multicentric phase III trial. Proc ASCO. Vol 14, No. 156, 1995.
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Levine M, et al. Randomized Trial Comparing Cyclophosphamide, Epirubicin, and Fluorouracil With Cyclophosphamide,
Methotrexate, and Fluorouracil in Premenopausal Women With Node-Positive Breast Cancer: Update of National Cancer Institute
of Canada Clinical Trials Group Trial MA5. Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 22 (August), 2005: pp. 5166-5170.
3
Bonneterre J, et al. Long-Term Cardiac Follow-Up in Relapse-Free Patients After Six Courses of Fluorouracil, Epirubicin, and
Cyclophosphamide, With Either 50 or 100 mg of Epirubicin, As Adjuvant Therapy for Node- Positive Breast Cancer: French
Adjuvant Study Group. Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 15 (August), 2004: pp. 3070-3079.
4
Ryberg M, Nielsen D, Skovsgaard T, Hansen J, Jensen BV, Dombernowsky P. Epirubicin Cardiotoxicity: An Analysis of 469
Patients With Metastatic Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology, Vol 16, No 11 (November), 1998: pp. 3502-3508.
5
Praga C, et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity and its relevance in cancer treatment. In Nimmo WS & AL: Clinical
Measurement in Drug Evaluation. Wolfe, Publishing Ltd, London, 1991, 131-142.
NUOVODOX é apresentado como um pó vermelho alaranjado liofilizado, para uso intravenoso ou intravesical após reconstituição.
Propriedades Farmacodinâmicas
A epirrubicina é um agente citotóxico antraciclínico. Embora se saiba que as antraciclinas possam interferir em várias funções
bioquímicas e biológicas das células eucarióticas, o mecanismo preciso das propriedades citotóxicas e/ou antiproliferativas da
epirrubicina ainda não foi completamente elucidado. Estudos de cultura de células demonstraram penetração celular rápida, com
localização do fármaco principalmente no núcleo. Em nível molecular, a epirrubicina forma um complexo com o DNA por
intercalação dos seus anéis planos entre os pares de bases nucleotídeas, com consequente inibição da síntese dos ácidos nucleicos
(DNA e RNA) e da síntese proteica. Além disso, esta intercalação pode desencadear a quebra do DNA pela topoisomerase-II,
originando distúrbios importantes na estrutura terciária do DNA e resultando em atividade citocidal. A epirrubicina também inibe a
atividade da DNA helicase, prevenindo a separação enzimática da dupla fita de DNA e interferindo na replicação e transcrição. A
epirrubicina também está envolvida nas reações de oxidação/redução com a produção de radicais livres altamente reativos e
altamente tóxicos. A atividade antiproliferativa e citotóxica da epirrubicina pode resultar em qualquer dos mecanismos mencionados
e ainda podem existir outros. In vitro, a epirrubicina é citotóxica para uma variedade de linhagens de células murinas e humanas
estabelecidas e de culturas primárias de tumores humanos. In vivo, a epirrubicina também é ativa contra uma variedade de tumores
murinos e xenoenxertos humanos em camundongos atímicos, incluindo tumores de mama.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção - a epirrubicina não é absorvida pelo trato gastrintestinal. Uma vez que o fármaco é extremamente irritante para os
tecidos, deve ser administrado por via intravenosa. Foi demonstrado que a administração intravesical é factível; a passagem da
epirrubicina para a circulação sistêmica por essa via de administração é mínima. A farmacocinética de epirrubicina é linear acima de
doses que variam de 60 a 150 mg/m2
e o clearance plasmático não é afetado pela duração da infusão ou pelo esquema de
administração.
Distribuição - após a administração intravenosa, a epirrubicina é rápida e amplamente distribuída nos compartimentos
extravasculares, conforme indicado pela meia-vida de distribuição muito rápida e volume de distribuição no estado de equilíbrio de
mais de 40 L/kg. No entanto, apesar do seu amplo volume de distribuição, a epirrubicina não atravessa a barreira hematoencefálica
em quantidades detectáveis. A taxa de ligação da epirrubicina às proteínas plasmáticas, predominantemente à albumina, é de cerca
de 77% e não é afetada pela concentração do fármaco. A epirrubicina também parece se concentrar nas hemácias; as concentrações
no sangue total são aproximadamente duas vezes as encontradas no plasma.
Metabolismo - a epirrubicina é ampla e rapidamente metabolizada pelo fígado além de ser metabolizada por outros órgãos e
células, incluindo as hemácias. Foram identificadas quatro vias metabólicas principais: (1) redução do grupo ceto C-13 com a
formação do derivado 13(S)-diidro, epirrubicinol; (2) conjugação tanto do fármaco inalterado como do epirrubicinol com ácido
glicurônico; (3) perda da porção açúcar amino por meio de um processo hidrolítico com a formação das agliconas doxorrubicina e
doxorrubicinol; e (4) perda da porção açúcar amino por meio de um processo redox com a formação da aglicona 7-desoxi-
doxorrubicina e da aglicona 7-desoxi-doxorrubicinol. O epirrubicinol apresenta um décimo da atividade citotóxica in vitro da
epirrubicina. Como os níveis plasmáticos do epirrubicinol são menores que os do fármaco inalterado, é improvável que eles atinjam
concentrações in vivo suficientes para citotoxicidade. Nenhuma atividade ou toxicidade significativa foi relatada para os outros
metabólitos. Do ponto de vista metabólico, a 4’-O-glicuronidação distingue a epirrubicina da doxorrubicina e pode ser responsável
por sua toxicidade reduzida.
Excreção - em pacientes com funções hepática e renal normais, os níveis plasmáticos de epirrubicina após a administração
intravenosa de 60-150 mg/m2
seguem um padrão decrescente tri-exponencial, com uma fase terminal lenta (t 1/2 γ) de 30-40 horas.
Essas doses estão dentro dos limites de linearidade farmacocinética. A meia-vida terminal do epirrubicinol é semelhante à da
epirrubicina. A depuração plasmática está no intervalo de 0,9 a 1,4 L/min. A epirrubicina e seus principais metabólitos são
eliminados por meio da excreção biliar e, em menor grau, pela excreção urinária. Os dados de balanço de massa de 1 paciente
encontraram cerca de 60% da dose radioativa total nas fezes (34%) e urina (27%). Estes dados são consistentes com os de 3
pacientes com obstrução extra-hepática e drenagem percutânea, onde aproximadamente 35% e 20% da dose administrada foram
recuperados na forma de epirrubicina ou de seus principais metabólitos na bile e na urina, respectivamente, em 4 dias após o
tratamento.
Farmacocinética em Populações Especiais
Insuficiência Hepática - a epirrubicina é eliminada tanto por metabolismo hepático como por excreção biliar e o clearance é
reduzido em pacientes com disfunção hepática. Em um estudo do efeito da disfunção hepática, as pacientes com tumores sólidos
foram classificadas em 3 grupos. Pacientes do Grupo 1 (n=22) apresentaram níveis de TGO acima do limite superior da normalidade
(mediana: 93 UI/L) e níveis séricos de bilirrubina normais (mediana: 0,5 mg/dL) e receberam doses de epirrubicina de 12,5 a 90
mg/m2
. As pacientes do Grupo 2 apresentaram alterações nos níveis séricos tanto de TGO (mediana: 175 UI/L) como de bilirrubina
(mediana: 2,7 mg/dL) e foram tratadas com uma dose de epirrubicina de 25 mg/m2
(n=8). Suas farmacocinéticas foram comparadas
com as dos pacientes com valores séricos normais de AST e bilirrubina, que receberam doses de epirrubicina de 12,5 a 120 mg/m2
.
A mediana do clearance plasmático da epirrubicina foi diminuída em comparação com a de pacientes com função hepática normal
em cerca de 30% para pacientes do Grupo 1 e 50% para pacientes do Grupo 2. As pacientes com insuficiência hepática mais grave
não foram avaliadas (vide ”5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”).
Insuficiência Renal - não foram observadas alterações significativas na farmacocinética da epirrubicina ou de seu principal
metabólito, epirrubicinol, em pacientes com creatinina sérica < 5 mg/dL. Foi relatada uma redução de 50% do clearance plasmático
em quatro pacientes com creatinina sérica ≥ 5 mg/dL (vide ”5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 8. POSOLOGIA E
MODO DE USAR”). Pacientes submetidas à diálise não foram estudadas.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
A epirrubicina é mutagênica, clastogênica e carcinogênica em animais.
Este medicamento é contraindicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade à epirrubicina ou a qualquer outro componente da
fórmula, outras antraciclinas ou antracenedionas.
NUOVODOX também é contraindicado nas seguintes situações:
Uso intravenoso - mielossupressão persistente, insuficiência hepática grave, miocardiopatia, infarto do miocárdio recente, arritmias
severas, tratamentos prévios com doses cumulativas máximas de epirrubicina e/ou outras antraciclinas e antracenedionas (vide “5.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
Uso intravesical - infecções no trato urinário, inflamação da bexiga, hematúria.
NUOVODOX é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser
utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente seu médico em caso de
suspeita de gravidez.
Gerais
NUOVODOX deve ser administrado apenas sob supervisão de médicos especialistas com experiência em terapia citotóxica. Os
pacientes devem recuperar-se das toxicidades agudas (como estomatite, neutropenia, trombocitopenia e infecções generalizadas) de
tratamentos citotóxicos prévios antes de iniciar o tratamento com epirrubicina. Embora o tratamento com altas doses de epirrubicina
(por exemplo, ≥ 90 mg/m2
a cada 3 a 4 semanas) cause efeitos adversos semelhantes àqueles vistos com doses padrão (< 90 mg/m2
a
cada 3 a 4 semanas), a gravidade da neutropenia e da estomatite/mucosite pode ser maior. O tratamento com altas doses de
epirrubicina requer atenção especial para possíveis complicações clínicas devido a mielossupressão profunda.
Função Cardíaca - o risco de cardiotoxicidade no tratamento das antraciclinas pode ser manifestado por eventos precoce (agudo) e
tardio.
Eventos precoces: cardiotoxicidade precoce do NUOVODOX consiste principalmente em taquicardia sinusal e/ou anormalidades no
eletrocardiograma (ECG) como alterações na onda ST-T não específica. Também foram relatadas taquiarritmias, incluindo
contração prematura ventricular, taquicardia ventricular e bradicardia, assim como bloqueio atrioventricular e bundle-branch. Esses
efeitos geralmente não predizem subsequente desenvolvimento de cardiotoxicidade tardia; são raramente de importância clínica e
não são geralmente considerados na descontinuação do tratamento com NUOVODOX.
Eventos tardios: cardiotoxicidade tardia, geralmente desenvolve-se no final do tratamento com cloridrato de epirrubicina ou 2 a 3
meses após o término do tratamento, mas eventos tardios (muitos meses ou anos após o término do tratamento) também foram
relatados. Cardiomiopatia tardia manifesta-se pela redução da ejeção da fração ventricular esquerda (LVEF) e/ou sinais e sintomas
de ICC como dispneia, edema pulmonar, edema dependente, cardiomegalia e hepatomegalia, oligúria, ascite, efusão pleural, e ritmo
de galope. Risco de vida por ICC é a forma mais grave de cardiomiopatia induzida por antraciclinas e representa a toxicidade dose
limitante cumulativa do fármaco. O risco de desenvolvimento de ICC aumenta rapidamente com o aumento da dose cumulativa total
em excesso de 900 mg/m² de epirrubicina, esta dose só deve ser excedida com extrema cautela (vide “3. CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS”). A função cardíaca deve ser avaliada antes do tratamento e deve ser monitorada durante a terapia para
minimizar o risco de ocorrência de insuficiência cardíaca. O risco pode ser diminuído através do monitoramento regular da LVEF
durante o tratamento, com a interrupção imediata de epirrubicina no primeiro sinal de insuficiência. O método quantitativo
apropriado para avaliação repetida da função cardíaca (avaliação da LVEF) inclui angiografia com radinucleotídeo (MUGA) ou
ecocardiograma (ECO). A avaliação cardiológica com ECG, uma varredura MUGA ou um ECO é recomendável, principalmente em
pacientes com fatores de risco para cardiotoxicidade aumentado. Determinações repetidas por MUGA ou ECO de LFEV deve ser
realizado, particularmente com mais altas, doses cumulativas de antraciclina. A técnica utilizada para a avaliação deve ser
consistente ao longo do acompanhamento.
Dado o risco de cardiomiopatia, uma dose cumulativa de 900 mg/m2
de NUOVODOX deve ser excedida apenas com extrema
cautela.
Os fatores de risco para cardiotoxicidade incluem doença cardiovascular (do coração e dos vasos sanguíneos) ativa ou latente,
radioterapia prévia ou concomitante da área mediastinal/pericárdica (no centro do tórax e ao redor do coração), terapia prévia com
outras antraciclinas ou antracenedionas, e uso concomitante com outras drogas que podem diminuir a contratibilidade cardíaca ou
drogas cardiotóxicas (por exemplo: trastuzumabe). As antraciclinas, incluindo a epirrubicina, não devem ser administradas em
combinação com outros agentes cardiotóxicos sem monitoramento cuidadoso da função cardíaca (vide “6. INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS”).
Pacientes recebendo antraciclinas após interromperem o tratamento com outros agentes cardiotóxicos, especialmente aqueles com
longa meia-vida, como o trastuzumabe, podem também estar sob um risco aumentado de desenvolvimento de cardiotoxicidade. A
meia-vida do trastuzumabe é de aproximadamente 28 – 38 dias e pode persistir na circulação por até 27 semanas. Por isso, os
médicos devem evitar a terapia baseada em antraciclinas por até 27 semanas após interromperem o tratamento com
trastuzumabe.Em caso de utilização de antraciclinas antes deste período, recomenda-se um cuidadoso monitoramento da função
cardíaca.
O monitoramento da função cardíaca deve ser pareticularmente rigorosa em pacientes recebendo altas doses cumulativas e
naqueles co fatores de risco. No entanto, a cardiotoxicidade com epirrubicina pode ocorrer em doses cumulativas mais baixas se
fatores de risco cardíacos estão presentes ou não.
É provável que a toxicidade da NUOVODOX e outras antraciclinas ou antracenedionas é aditiva.
Toxicidade Hematológica - a exemplo do que ocorre com outros agentes citotóxicos, a epirrubicina pode produzir mielossupressão.
O perfil hematológico deve ser avaliado antes e durante cada ciclo da terapia com NUOVODOX, incluindo contagem dos glóbulos
brancos diferenciados. Leucopenia reversível, dependente da dose e/ou granulocitopenia (neutropenia) são as manifestações
predominantes da toxicidade hematológica da epirrubicina, constituindo a toxicidade aguda limitante da dose mais comum desse
fármaco. A leucopenia e a neutropenia são, geralmente, mais graves com esquemas de altas doses, alcançando um nadir, na maioria
dos casos, entre o 10° e 14° dia após a administração do medicamento. Esses efeitos são, usualmente, transitórios, com a
normalização da contagem de glóbulos brancos/neutrófilos, na maioria dos casos, até o 21° dia. Trombocitopenia e anemia também
podem ocorrer. As consequências clínicas mais graves da mielossupressão incluem febre, infecção, sepse/septicemia, choque
séptico, hemorragia, hipóxia tecidual ou morte.
Leucemia secundária - leucemia secundária, com ou sem fase pré-leucêmica, foi relatada em pacientes tratados com antraciclinas,
incluindo cloridrato de epirrubicina. A leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos são administrados em combinação
com agentes antineoplásicos lesivos ao DNA, quando os pacientes são pré-tratados intensivamente com fármacos citotóxicos ou
quando as doses de antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias possuem um período de latência de 1 a 3 anos (vide “3.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”).
Gastrintestinal - a epirrubicina é emetogênica. A mucosite/estomatite geralmente aparece no início do tratamento com o fármaco e,
se grave, pode progredir em poucos dias para úlceras de mucosa. A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso até a
terceira semana de terapia.
Função Hepática - a principal via de eliminação do NUOVODOX é o sistema hepatobiliar. Os níveis de bilirrubina sérica total e de
aspartato transaminase (TGO) devem ser avaliados antes e durante o tratamento com NUOVODOX. Pacientes com bilirrubina ou
TGO elevado podem apresentar clearance mais lento do fármaco, com um aumento da toxicidade geral. Doses mais baixas são
recomendadas nesses pacientes (vide “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR” e “3. CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS”). Pacientes com insuficiência hepática grave não devem receber NUOVODOX (vide “4.
CONTRAINDICAÇÕES”).
Função Renal - a creatinina sérica deve ser avaliada antes e durante a terapia. O ajuste da dose é necessário em pacientes com
creatinina sérica > 5 mg/dL (vide “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”).
Efeitos no Local de Infusão - fleboesclerose pode resultar da infusão do fármaco em vaso de pequeno calibre ou de infusões
repetidas na mesma veia. Seguir os procedimentos de administração recomendados pode minimizar o risco de flebite/tromboflebite
no local de infusão (vide “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”).
Extravasamento - o extravasamento de epirrubicina durante a administração intravenosa pode produzir dor local, lesões teciduais
graves (vesicação, celulite grave) e necrose. Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento durante a administração
intravenosa de NUOVODOX, a infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida.
Outros - assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite e fenômenos tromboembólicos, incluindo embolia
pulmonar (fatal em alguns casos), foram coincidentemente relatados com o uso de epirrubicina.
Síndrome da Lise Tumoral: a epirrubicina pode induzir à hiperuricemia devido ao extenso catabolismo das purinas que acompanha a
rápida lise de células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome de lise tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, fosfato
de cálcio e creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial de forma que este fenômeno possa ser reconhecido e controlado
adequadamente. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol para prevenir a hiperuricemia podem minimizar as
complicações potenciais da síndrome de lise tumoral.
Efeitos Imunossupressores/Aumento da Suscetibilidade a Infecções: a administração de vacinas “vivas” ou vacinas “vivas-
atenuadas” em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos incluindo NUOVODOX, pode resultar em infecções
graves ou fatais. A vacinação com uma vacina “viva” deve ser evitada em pacientes recebendo NUOVODOX. Vacinas “mortas” ou
“inativadas” podem ser administradas, contudo, a resposta a estas vacinas pode ser diminuída.
Atenção: Este medicamento contém Açúcar (lactose), portanto deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.
Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de Administração
Via Intravesical - a administração de NUOVODOX pode produzir sintomas de cistite química (por ex., disúria, poliúria, noctúria,
estrangúria, hematúria, desconforto vesical, necrose da parede vesical) e constrição da bexiga. É necessário atenção especial para
problemas de cateterização (por ex., obstrução uretral devida a tumores intravesicais de grande volume).
Fertilidade, gravidez e lactação (vide “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”)
Prejuízo na Fertilidade - NUOVODOX pode induzir dano cromossômico em espermatozoides humanos. Homens submetidos a
tratamento com NUOVODOX devem utilizar métodos contraceptivos efetivos.
NUOVODOX pode causar amenorreia ou menopausa prematura em mulheres prémenopáusicas.
Uso durante a Gravidez - mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar engravidar durante o tratamento e devem
utilizar métodos contraceptivos eficazes.
Dados experimentais em animais sugerem que a epirrubicina pode causar dano fetal quando administrada a mulheres grávidas. Se a
epirrubicina for utilizada durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando esse fármaco, ela deve ser
comunicada quanto aos danos potenciais para o feto. Não há estudos em mulheres grávidas, portanto NUOVODOX deve ser
utilizado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.
Uso durante a Lactação - não se sabe se a epirrubicina é excretada no leite humano. Uma vez que muitos fármacos, incluindo
outras antraciclinas, são excretados no leite humano e devido à possibilidade de reações adversas sérias em lactentes pela
epirrubicina, as mães devem interromper o aleitamento antes de receber esse medicamento.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
NUOVODOX é utilizado, principalmente, em combinação com outros fármacos citotóxicos. Toxicidade aditiva pode ocorrer
especialmente em relação a efeitos medulares/hematológicos e gastrintestinais (vide “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
O uso de NUOVODOX em combinação quimioterápica com outros fármacos potencialmente cardiotóxicos, assim como o uso
concomitante de outros compostos cardioativos (por ex., bloqueadores do canal de cálcio), requer o monitoramento da função
cardíaca durante o tratamento. A epirrubicina é amplamente metabolizada pelo fígado. Qualquer medicamento concomitante que
possa afetar a função hepática também pode afetar o metabolismo ou a farmacocinética da epirrubicina e, como resultado, a eficácia
e/ou a toxicidade (vide “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”). A cimetidina aumentou a área sob a curva (AUC) da
epirrubicina em 50% e seu uso deve ser interrompido durante o tratamento com NUOVODOX.
Quando administrado antes da epirrubicina, o paclitaxel pode causar aumento das concentrações plasmáticas da epirrubicina
inalterada e de seus metabólitos, sendo que seus metabólitos não são tóxicos nem ativos. A administração concomitante do
paclitaxel ou do docetaxel não alterou a farmacocinética da epirrubicina quando esta foi administrada antes do taxano.
NUOVODOX deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da luz e pode ser utilizado por 24
meses a partir da data de fabricação.
A solução reconstituída é quimicamente estável por 24 horas à temperatura ambiente ou por 48 horas se armazenada sob
refrigeração (entre 2°C e 8°C).
Descartar devidamente qualquer solução não utilizada após a reconstituição.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Características físicas e organolépticas do produto: pó liofilizado vermelho-alaranjado.
Após reconstituição: solução límpida com todo o conteúdo dissolvido.
NUOVODOX é um fármaco citotóxico normalmente administrado por via intravenosa. No entanto, a administração intravesical
mostrou-se benéfica no tratamento de câncer superficial de bexiga, bem como na profilaxia de recidiva de tumor após ressecção
transuretral (vide “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
NUOVODOX não é ativo quando administrado por via oral e não deve ser injetada por via intramuscular ou intratecal.
Administração Intravenosa
Normalmente, a dose é calculada com base na área de superfície corpórea (mg/m2
). A dose total de NUOVODOX por ciclo a ser
administrada pode variar de acordo com o uso, dentro de um esquema de tratamento específico (por exemplo, administrada como
agente único ou em combinação com outros fármacos citotóxicos) e de acordo com a indicação terapêutica (por exemplo, no
tratamento de câncer de pulmão, a epirrubicina também é utilizada em doses mais altas que as convencionais). A epirrubicina deve
ser administrada através de cateter de infusão intravenosa correndo livremente (solução fisiológica 0,9% ou solução de glicose 5%).
Para minimizar o risco de trombose ou extravasamento perivenoso, os períodos de infusão usuais variam entre 3 e 20 minutos
dependendo da dose e volume da solução de infusão. Não se recomenda uma injeção direta devido ao risco de extravasamento, o
qual pode ocorrer mesmo na presença de retorno adequado de sangue mediante aspiração com a agulha (vide “5.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
Regime de Dose Inicial Padrão: como agente único a dose inicial padrão recomendada de NUOVODOX, em adultos, por ciclo é 60
a 120 mg/m2
da área de superfície corpórea. A dose inicial padrão recomendada de NUOVODOX quando usada como componente
da terapia adjuvante em pacientes com câncer de mama nódulo-axilar positivo é 100 a 120 mg/m2
. A dose total inicial padrão por
ciclo deve ser administrada como dose única ou dividida em 2 a 3 dias sucessivos. Sob condições de cura normal da toxicidade
fármaco-induzida (particularmente depressão da medula óssea e estomatite), cada tratamento do ciclo pode ser repetido a cada 3 a 4
semanas. Se NUOVODOX for utilizado em combinação com outros medicamentos citotóxicos com toxicidade potencialmente
somatórias, a dose recomendada por ciclo, deve ser reduzida adequadamente.
Regime de Altas Doses Iniciais: elevadas doses de NUOVODOX podem ser utilizadas no tratamento do câncer de mama e de
pulmão. Como agente único a dose recomendada por ciclo em adultos é de até 135 mg/m2
e deve ser administrada no primeiro dia
ou em doses divididas nos dias 1, 2, 3, a cada 3 a 4 semanas. Na terapia combinada, a dose máxima recomendada de início é de até
120 mg/m2
e deve ser administrada no primeiro dia, a cada 3 ou 4 semanas.
Modificação da Dose - Disfunção Renal: embora nenhuma recomendação específica de dosagem possa ser feita baseada nos dados
limitados disponíveis de pacientes com insuficiência renal, doses iniciais mais baixas devem ser consideradas em pacientes com
insuficiência renal grave (creatinina sérica > 5 mg/dL).
Disfunção Hepática: como a principal via de eliminação da epirrubicina é o sistema hepatobiliar, a dose deve ser reduzida em
pacientes com função hepática comprometida para evitar aumento da toxicidade geral. Normalmente, as diretrizes utilizadas para
redução da dose na função hepática comprometida, são baseadas nos níveis de bilirrubina sérica e da TGO conforme segue:
Bilirrubina entre 1,2 a 3 mg/dL ou TGO 2 a 4 vezes o limite superior
da normalidade:
metade da dose inicial recomendada
Bilirrubina > 3 mg/dL ou TGO > 4 vezes o limite superior da
normalidade:
um quarto da dose inicial recomendada
Outras Populações Especiais: doses iniciais baixas ou longos intervalos entre os ciclos devem ser considerados para pacientes
intensamente pré-tratados ou para pacientes com infiltração neoplásica da medula óssea (vide “5. ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES”). O regime e dose inicial padrão é utilizado para pacientes idosos.
Administração Intravesical
NUOVODOX deve ser instilado usando um cateter e o instilado deve ser retido na bexiga por 1 hora.
Durante a instilação, o paciente deve ser rotacionado para garantir contato mais amplo possível da solução com a mucosa vesical da
pélvis. Para evitar diluição indevida pela urina, o paciente deve ser orientado a não ingerir qualquer tipo de líquido nas 12 horas
antes da instilação. O paciente deve ser instruído a urinar no final da instilação. A administração intravesical não é apropriada para o
tratamento de tumores invasivos que tenham penetrado na camada muscular da parede da bexiga.
Carcinoma Superficial da Bexiga - Instilação Única: é recomendada uma instilação única de 80 a 100 mg imediatamente após a
ressecção transuretral (RTU).
Ciclo de 4 a 8 Semanas Seguida por Instilação Mensal: recomendam-se instilações semanais de 50 mg (em 25-50 mL de solução
salina) por 8 semanas após a RTU, iniciando-se 2 a 7 dias após a RTU. No caso de toxicidade local (cistite química), é aconselhável
redução da dose para 30 mg. Os pacientes podem receber administrações semanais de 50 mg por 4 semanas, seguidas de instilações
mensais por 11 meses na mesma dose.
Reconstituição e Estabilidade
Para a reconstituição do conteúdo do frasco-ampola deve ser utilizada água para injetáveis ou solução fisiológica (25 mL para o
frasco-ampola de 50 mg). Após adicionar o diluente ao frasco-ampola, agitar até dissolução completa.
O conteúdo do frasco-ampola encontra-se sob pressão negativa. Para minimizar a formação de aerossol durante a reconstituição, a
agulha deve ser inserida cuidadosamente. A inalação do aerossol durante a reconstituição deve ser evitada. A solução reconstituída é
quimicamente estável por 24 horas à temperatura ambiente ou por 48 horas se armazenada sob refrigeração (entre 2°C e 8°C). De
qualquer maneira, recomenda-se que, de acordo com as boas práticas farmacêuticas, a solução não seja normalmente estocada por
mais de 24 horas entre 2°C e 8°C. Evitar a exposição do produto à luz solar ou luz direta. Descartar devidamente qualquer solução
não utilizada após a reconstituição.
Incompatibilidades
NUOVODOX não deve ser misturado com outros fármacos. O contato com qualquer outra solução de pH alcalino deve ser evitado,
pois isso resultará em hidrólise da epirrubicina. NUOVODOX não deve ser misturada com heparina devido à incompatibilidade
química que pode resultar em precipitação. NUOVODOX pode ser utilizada em associação a outros agentes antitumorais, mas não
se recomenda que seja misturada com outros fármacos na mesma seringa (vide “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).
Medidas de Proteção
As seguintes recomendações de proteção devem ser seguidas devido à natureza tóxica desta substância: o pessoal deve ser treinado
quanto às boas práticas para reconstituição e manipulação; as profissionais grávidas não devem trabalhar com este medicamento; o
pessoal que manipula NUOVODOX deve utilizar vestuário de proteção: óculos, avental, luvas e máscaras descartáveis; uma área
designada deve ser definida para reconstituição (preferivelmente sob sistema de fluxo laminar). A superfície de trabalho deve ser
protegida por papel absorvente descartável, com base de plástico; todos os itens utilizados para reconstituição, administração ou
limpeza, incluindo as luvas, devem ser colocados em sacos de lixo descartáveis, de alto risco, para incineração em temperatura
elevada; derramamento ou vazamento deve ser tratado com solução de hipoclorito de sódio diluída (solução a 1%), de preferência
por imersão, e depois com água; todos os materiais de limpeza devem ser descartados conforme indicado anteriormente; o contato
acidental com a pele deve ser tratado imediatamente com lavagem abundante com água e sabão, ou solução de bicarbonato de sódio,
mas não se deve esfregar a pele com escovas. Nestes casos, devem-se procurar cuidados médicos; em caso de contato com o(s)
olho(s), segure e mantenha levantada a pálpebra do(s) olho(s) afetado(s) e lave com jato de água em quantidade abundante por, pelo
menos, 15 minutos. Procure, então, avaliação médica; sempre lave as mãos após a remoção das luvas.
Dose Omitida
Como NUOVODOX é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que
acompanha o caso. Caso o paciente falte a uma sessão programada de quimioterapia com esse medicamento, ele deve procurar o seu
médico para redefinição da programação de tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Estudos Clínicos
Foram feitos muitos estudos clínicos com cloridrato de epirrubicina, administrada convencionalmente e em altas doses em diferentes
indicações.
Estão listadas a seguir reações adversas sérias relatadas durante os estudos:
Infecções e infestações - infecções;
Neoplasma benigno e maligno - leucemia linfocítica e mielogênica agudas;
Sanguíneo e linfático - anemia, trombocitopenia, neutropenia febril, neutropenia, leucopenia;
Metabólico e nutricional - anorexia;
Oculares - conjuntivite/queratite;
Cardíacos - falência cardíaca congestiva, taquicardia ventricular, bloqueio AV, bloqueio de ramo, bradicardia;
Vasculares - ondas de calor, tromboembolismo;
Gastrintestinais - náusea/vômito, mucosite/estomatite, diarreia;
Pele e tecido subcutâneo - alopecia, toxicidade local, rash/coceira, alterações na pele;
Sistema reprodutivo e mamários - amenorreia;
Geral e condições no local da administração - mal estar/astenia, febre;
Laboratoriais: reduções assintomáticas na fração da ejeção ventricular, alteração no nível da transaminase.
Experiência Pós-Comercialização
Infecções e infestações - sepse, pneumonia;
Sistema Imunológico - anafilaxia;
Metabólico e nutricional - desidratação, hiperuricemia;
Vasculares - choque, hemorragia, embolismo arterial, tromboflebite, flebite,;
Distúrbios respiratórios, toráxicos e do mediastino - embolia pulmonar;
Gastrintestinais - erosões, ulcerações, sensação de dor ou queimação, hemorragia, hiperpigmentação da mucosa oral;
Pele e tecido subcutâneo - eritema, rubor, hiperpigmentação da pele e unhas, fotossensibilidade, hipersensibilidade da pele
irradiada (radiation-recall reaction), urticária;
Renais e urinários - coloração avermelhada na urina por 1 a 2 dias após a administração;
Geral e condições no local da administração - febre, calafrios;
Injúria envenenamento e complicações dos procedimentos: cistite química (após administração intravesical).
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Superdose aguda com epirrubicina resultará em mielossupressão grave (principalmente leucopenia e trombocitopenia), efeitos
tóxicos gastrintestinais (principalmente mucosite) e complicações cardíacas agudas. Pode-se esperar que doses únicas muito altas de
epirrubicina causem degeneração miocárdica aguda dentro de 24 horas e mielossupressão grave dentro de 10 a 14 dias. O tratamento
deve ter como objetivo a proteção do paciente durante este período e deve utilizar medidas como transfusões sanguíneas e
isolamento reverso. Insuficiência cardíaca tardia tem sido observada com antraciclinas até 6 meses após a superdosagem. Os
pacientes devem ser observados atentamente e, caso surjam sinais de insuficiência cardíaca, devem ser tratados com os esquemas
convencionais.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.