Bula do Platistine cs para o Profissional

PLATISTINE® CS

Laboratórios Pfizer Ltda.

Solução injetável

1 mg/mL

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13/set/2014 Bula do referência de 11/09/2014

Platistine® CS

cisplatina

PARTE I - IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO

Nome: Platistine® CS

Nome genérico: cisplatina

APRESENTAÇÕES

Platistine® CS 1 mg/mL em embalagens contendo 1 frasco-ampola de 50 mL (50 mg) ou 100 mL (100 mg) de

solução injetável.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO INTRAVENOSO

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO.

COMPOSIÇÃO

Cada mL de Platistine® CS solução injetável contém 1 mg de cisplatina.

Excipientes: cloreto de sódio, manitol, ácido clorídricoa

, hidróxido de sódioa

e água para injetáveis.

a = para ajuste de pH

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PARTE II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Tumores Metastáticos de Testículo

A cisplatina está indicada na poliquimioterapia estabelecida com outros agentes aprovados, em pacientes

portadores de tumores metastáticos de testículo que já se submeteram ao tratamento cirúrgico e/ou radioterápico

apropriados.

Tumores Metastáticos de Ovário

A cisplatina está indicada em combinações terapêuticas estabelecidas com outros agentes quimioterapêuticos

aprovados, em pacientes portadoras de tumores metastáticos de ovário, já submetidas a procedimentos cirúrgicos

e/ou radioterapêutico apropriados. A cisplatina como agente isolado é indicada como terapia secundária em

pacientes portadores de tumores ovarianos metastáticos refratários à quimioterapia padrão, que não tenham sido

previamente tratados com cisplatina.

Câncer Avançado de Bexiga

A cisplatina está indicada como agente único em pacientes portadores de câncer de células de transição da

bexiga não mais sensível a tratamentos locais, tais como cirurgia e/ou radioterapia.

Carcinomas Espino-celulares de Cabeça e Pescoço

A cisplatina está indicada em combinação quimioterapêutica com outros agentes aprovados, em pacientes

portadores de carcinomas espino-celulares de cabeça e pescoço, como um adjunto aos procedimentos cirúrgico

e/ou radioterapêutico apropriados.

Tumores metastáticos do testículo: Popadiuk et al. (2006) analisaram um estudo multicêntrico realizado desde

1998 envolvendo 31 meninos de um mês a 18 anos de idade (média de 14 anos) com tumores testiculares

malignos. Quatro desses pacientes foram excluídos da análise, uma vez que três já haviam sido tratados e um

morreu no segundo dia de hospitalização. Vinte e sete meninos foram submetidos à cirurgia (orquiectomia), nas

quais 26 foram primárias (81% completas) e três secundárias (100% completas). Do total dos pacientes 33% não

receberam quimioterapia após a cirurgia, em 41% foi administrado o protocolo de tratamento vimblastina,

bleomicina e cisplatina e em 26% o protocolo de tratamento etoposídeo, ifosfamida e cisplatina. Dois pacientes

também receberam o protocolo adriamicina, bleomicina e carboplatina. Dentre as 26 crianças com tumores de

células germinativas, 25 (96%) permaneceram vivas e 23 (88%) apresentaram primeira remissão após o término

do tratamento. Uma criança faleceu devido à metástase do sistema nervoso central. Duas crianças tiveram

reincidência local tratadas com quimioterapia ou cirurgia com bons resultados. A média de acompanhamento foi

de 45 meses. A eficácia e toxicidade de terapia utilizando etoposídeo e cisplatina em pacientes com tumores

metastáticos de células germinativas foram investigadas por Shintaku et al. (2002). O estudo envolveu 18

pacientes com tumores metastáticos de células germinativas (seis seminomas e 12 não seminomas, estágio II 8,

estágio IIIA 2, estágio IIIB 6, estágio IIIC 2) tratados com três a cinco ciclos de indução com regime etoposideo

e cisplatina. Foram administrados 100 mg/m2 de etoposídeo e 20 mg/m2 de cisplatina nos dias 1 a 5 e repetido a

partir do dia 21. Depois da obtenção de níveis normais dos marcadores tumorais, foram realizados um ou dois

ciclos adicionais de etoposídeo e cisplatina. Ao final do tratamento, quatro dos 18 pacientes (22%) alcançaram

remissão completa e 14 pacientes (78%), remissão parcial. Destes últimos, sete foram tratados com excisão dos

tumores residuais e alcançaram remissão completa; outros quatro pacientes que alcançaram remissão parcial

seguiram sem excisão cirúrgica e não demonstraram evidências de progressão da doença; e outros três pacientes

que receberam quimioterapia de resgate, com ou sem cirurgia adjuvante, resultaram em remissão completa de

dois pacientes e remissão parcial de um paciente. Ao final do estudo, 13 pacientes (72%) que alcançaram

remissão completa permaneceram vivos e livres da doença, e cinco pacientes (28%) apresentaram remissão

parcial e permaneceram vivos com marcadores tumorais negativos sem evidência de recidiva. Loehrer et al.

(1998) estudaram a efetividade da combinação de vimblastina, ifosfamida e cisplatina em tratamento de segunda

linha de pacientes com tumores de células germinativas. Foram avaliados 135 pacientes com doença progressiva

após terapia baseada na combinação cisplatina e etoposídeo. Dos pacientes avaliados 67 (49,6%) apresentaram-

se livres da doença após o tratamento. Foi concluído que esse esquema é capaz de produzir respostas duráveis

nesses pacientes. González et al. (1995) analisaram um estudo clínico para avaliar a eficácia de fármacos

quimioterápicos para as neoplasias de células germinativas. O protocolo utilizou cisplatina, bleomicina,

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vincristina e etoposídeo em doses semanais por seis ciclos. Foi estabelecida uma eficácia de 71% após

quimioterapia, com 86% de respostas completas, 14% de respostas parciais e uma média de recaídas de 28%. Foi

observada uma tolerância adequada com toxicidade mínima, estatisticamente significativa, apenas para

leucócitos e eritrócitos, pois esse protocolo demonstrou ser menos tóxico e mais seguro que outros esquemas,

requerendo menor hospitalização (média de dois dias por ciclo), com redução de custos. Em uma análise

retrospectiva de 229 pacientes com tumores disseminados de células germinativas recebendo o regime de

cisplatina, vimblastina e bleomicina com ou sem doxorrubicina. Roth et al. (1988) observaram resposta completa

em 175 pacientes (76,4%) que utilizaram apenas quimioterapia ou que foram submetidos à cirurgia adjuvante.

Em uma média de 102,3 meses de acompanhamento (73 a 144 meses), 147 pacientes (64,2%) permaneceram

vivos, e 146 ficaram livres da doença. A probabilidade estimada de sobrevida em 12 anos foi de 65% e a

probabilidade estimada de sobrevida livre de recidiva, para os pacientes que obtiveram respostas completas, foi

de 83,5%. Williams et al. (1987) observaram em um estudo com 244 homens com tumor disseminado de células

germinativas avançado que o regime cisplatina, etoposídeo e bleomicina foi mais eficaz que o regime cisplatina,

vimblastina e bleomicina, além de apresentar menos toxicidade neuromuscular. O esquema utilizado consistiu de

cisplatina 20 mg/m2 por cinco dias, bleomicina 30 unidades nos dias 2, 9 e 16 e vimblastina 0,15 mg/kg nos dias

1 e 2 ou etoposídeo 100 mg/m2 nos dias 1 a 5. Todos os pacientes receberam quatro ciclos em intervalos de três

semanas.

Verificou-se que 74% dos pacientes que receberam o regime cisplatina, vimblastina e bleomicina e 83% que

receberam o regime cisplatina, etoposideo e bleomicina permaneceram livres da doença, com ou sem cirurgia

subsequente. Protocolos com doses reduzidas de vimblastina (0,2 a 0,4 mg/kg/dose) associada à cisplatina com

bleomicina promoveram bons índices de respostas (remissões completas de 71% a 97%) e com baixa toxicidade,

segundo observações de Pizzocaro et al. (1986) e Stoter et al. (1986). Pizzocaro et al. (1985) verificaram em um

estudo clínico utilizando o esquema cisplatina, etoposídeo e bleomicina, com ou sem cirurgia, remissão completa

em 37 dos 40 pacientes (92,5%) com tumores testiculares de células germinativas. Os pacientes receberam

cisplatina 20 mg/m2 nos dias 1 a 5, etoposídeo 100 mg/m2 nos dias 1 a 5 e bleomicina 18 mg/m2 nos dias 2, 9 e

16, sendo que os ciclos foram repetidos em intervalos de quatro semanas e nenhum dos pacientes recebeu

quimioterapia ou radioterapia anteriormente. O regime cisplatina, etoposídeo e bleomicina produziu remissão

completa em 25 dos 40 pacientes (62,5%). A cirurgia produziu resposta completa em outros 12 pacientes (30%),

atingindo um índice de resposta completa global de 92,5%.

Tumores metastáticos do ovário: Brandão et al. (1991) avaliaram 25 casos de pacientes com tumor

germinativo de ovário tratados com quimioterapia à base de cisplatina. Para avaliação da sobrevida, os casos

foram separados em grupos de sete pacientes com estádio I, sendo que cinco delas estavam livres de doença e em

observação de 16 a 86 meses; grupo de cinco pacientes com disgerminoma avançado, estando três em remissão

completa, dez a 54 meses após o tratamento; grupo de 13 pacientes com tumor que não o disgerminoma e com

doença residual após a primeira cirurgia. De 26 a 91 meses após o término da quimioterapia, sete pacientes

obtiveram respostas objetivas e quatro permaneceram vivas e bem. De nove casos com doença muito avançada,

duas permaneceram vivas e bem. Os resultados sugerem que pacientes com estádio clínico I, com doenças

residuais após a primeira cirurgia menores que 5 cm e com histologia de disgerminoma obtiveram melhora de

prognóstico. Em um estudo fase II realizado entre 1981 e 1986, Gershenson et al. (1987) analisaram oito

pacientes com tumores do estroma ovariano metastáticos para determinar a eficácia do regime quimioterápico

combinando cisplatina, doxorrubicina e ciclofosfamida. As pacientes receberam cisplatina 40-50 mg/m2

intravenosa (IV), doxorrubicina 40-50 mg/m2 IV e ciclofosfamida 400-500 mg/m2 IV, todos no dia 1 a cada 28

dias, com média de seis ciclos (faixa de quatro a 14). A idade média era de 43 anos (faixa de 24 a 65 anos). Três

pacientes (38%) obtiveram resposta completa e duas pacientes (25%) resposta parcial, sendo o índice de resposta

global de 63%. A toxicidade foi mínima. Quatro pacientes permaneceram livres da doença em um período de

avaliação de 13 a 48 meses, uma paciente permaneceu viva com a doença aos seis meses, e três pacientes

tiveram óbito devido ao tumor em quatro, 17 e 36 meses, a partir do início da quimioterapia.

Carcinoma avançado da bexiga: Merrin (1978), em um estudo piloto com 19 pacientes com câncer de bexiga,

analisou a eficácia da cisplatina como agente único para o tratamento de carcinoma de células transicionais. Dos

pacientes envolvidos, 14 tinham lesões estágio D, três em estágio C e dois pacientes tinham tumores em estágio

B. Os pacientes receberam cisplatina 1 mg/kg misturado com 2.000 cc de dextrose a 5% em um terço de solução

salina normal; 37,5 mg de manitol e 40 mEq de cloreto de potássio em uma infusão lenta durante seis a oito

horas por semana nas primeiras seis semanas e depois a cada três semanas. Nos pacientes com a doença em

estágio D foram observadas uma remissão clínica completa, sete remissões clínicas parciais, uma resposta

objetiva mínima e uma resposta subjetiva, sendo que quatro pacientes não responderam ao tratamento. Não

foram observadas respostas nos três pacientes em estágio C. Nos pacientes em estágio B foi observada uma

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remissão parcial e uma resposta objetiva mínima. Dos 19 pacientes envolvidos no estudo foi observado um total

de nove pacientes (47%) com respostas objetivas (remissão completa e remissão parcial). A duração das

respostas variou de dois a dez meses (média de 4,8 meses). Foi concluído que a cisplatina tem um alto grau de

eficácia contra o carcinoma de células transicionais da bexiga.

Carcinomas espinocelulares de cabeça e pescoço: um estudo utilizando a combinação de vários fármacos para

o tratamento de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço metastático ou em recidiva

foi analisado por Chang et al. (2008). Foram envolvidos 28 pacientes, que receberam: cisplatina 40 mg/m2/d em

infusão contínua durante 24 horas no dia 1; alta dose de fluoruracila 2000 mg/m2/d e ácido folínico 100

mg/m2/d em infusão contínua durante 48 horas nos dias 1 e 2; metotrexato 40 mg/m2/d em infusão em bolus

quatro horas antes da fluoruracila e do ácido folínico no dia 1. O tratamento foi repetido a cada duas semanas em

um ciclo. O índice de resposta global foi de 25%, sendo que 14% dos pacientes apresentaram doença estável.

Análise do subgrupo demonstrou significativa melhora da sobrevida global (12,0 meses versus 5,3 meses,

p<0,001). Kim et al. (2005) avaliaram a eficácia e segurança do uso simultâneo de radioterapia com capecitabina

e cisplatina em pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado. No

total, 37 pacientes em estágios III ou IV foram envolvidos no estudo. A quimioterapia consistiu de dois ciclos de

cisplatina intravenosa de 80 mg/m2 no dia 1 e capecitabina oral de 825 mg/m2 duas vezes ao dia, do dia 1 ao 14

em intervalos de três semanas. A radioterapia (1,8 a 2,0 Gy 1 fração/d para uma dose total de 70 a 70,2 Gy) foi

aplicada no sítio tumoral e no pescoço. Após a quimioradioterapia, foram confirmadas 29 respostas completas

(78,4%) e seis respostas parciais (16,2%). Em uma duração média de acompanhamento de 19,8 meses, os índices

estimados de sobrevida global e de sobrevida livre de progressão em dois anos foram de 76,8% e 57,9%,

respectivamente. Shin et al. (1998) observaram em estudo clínico com 53 pacientes com carcinoma de células

escamosas de cabeça e pescoço, recorrente ou metastático um índice de resposta global de 58%, sendo 17% de

resposta completa e 40% parcial, mediante esquema terapêutico combinado de paclitaxel, ifosfamida e

cisplatina. O regime foi administrado com paclitaxel 175 mg/m2 e cisplatina 60 mg/m2 no dia 1, e ifosfamida

1000 mg/m2 nos dias 1 a 3; este ciclo foi repetido a cada três ou quatro semanas. As respostas completas

duraram em média 4,9 meses. Entre os pacientes que apresentaram metástase à distância, com ou sem recidiva

loco-regional, o índice de resposta foi significativamente superior em comparação aos pacientes só com recidiva

loco-regional (p = 0,003). A média de sobrevida foi de oito meses, com 42,1% dos pacientes vivos em um ano e

17,9% vivos em dois anos. Gebbia et al. (1997) analisaram estudo fase II envolvendo 60 pacientes, a maioria

(78%) com doença estádio IV, com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado

irressecáveis, não tratados previamente. Os pacientes receberam cisplatina 80 mg/m2 no dia 1, fluoruracila 600

mg/m2 nos dias 2 a 5, e vinorelbina 25 mg/m2 nos dias 2 e 8. Cada paciente recebeu uma média de 3,86 ciclos.

O índice de resposta global foi de 88%, com uma taxa de resposta completa 23% e 65% de resposta parcial. A

doença foi estabilizada em 10% dos pacientes e a taxa de progressão foi de 2%. Os pacientes com doença N0-1

obtiveram respostas completas com mais frequência em relação aos pacientes com doença N2-3 (p = 0,037).

Após tratamento loco-regional (radioterapia e/ou cirurgia), 58% dos pacientes estavam clinicamente livres da

doença. A média de sobrevida livre da doença foi de 16 meses e a sobrevida global de 23 meses.

Em um estudo clínico, Gasparini et al. (1991) verificaram que o índice de resposta global de 100% foi alcançado

em 35 pacientes (resposta completa de 75%) com câncer de cabeça e pescoço localmente avançado ou

inoperável. O esquema utilizado foi cisplatina 80 mg/m2 seguida de radioterapia 60 a 70 Gy. As reações

adversas mais comuns foram toxicidade gastrintestinal e hematológica. Segundo Dreyfuss et al. (1990), a

administração de terapia combinada com ácido folínico, fluoruracila e cisplatina no tratamento dos estágios III e

IV de carcinoma escamoso avançado de cabeça e pescoço produziu um índice de resposta clínica de 80%, com

23 dos 35 pacientes (66%) apresentando resposta completa. O esquema posológico usado foi cisplatina 25

mg/m2 nos dias 1 a 5; fluoruracila 800 mg/m2 nos dias 2 a 6; e ácido folínico 500 mg/m2 nos dias 1 a 6. O ciclo

foi repetido a cada 28 dias e, dependendo da resposta, os pacientes receberam dois ou três ciclos de tratamento.

Vokes et al. (1990) estudaram 31 pacientes com câncer de cabeça e pescoço avançado (estágio III e IV) que não

haviam recebido tratamento prévio. O uso concomitante de cisplatina (100 mg/m2 no dia 1), fluoruracila (cinco

dias de infusão contínua a 1000 mg/m2/d) e alta dose de ácido folínico oral (100 mg a cada quatro horas durante

o período de infusão) resultou em 29% de índice de resposta completa, sendo o índice de resposta global de 84%.

Platistine® CS contém cisplatina, um complexo de metal pesado que contém um átomo central de platina, ligado

a dois átomos de cloro e duas moléculas de amônia na posição cis, cujo peso molecular é 300,06.

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Farmacodinâmica

A cisplatina é um medicamento antineoplásico com propriedades bioquímicas similares as dos agentes

alquilantes bifuncionais. A cisplatina inibe a síntese do DNA pela produção de ligações cruzadas interfitas e

intrafitas no DNA. As sínteses de proteínas e RNA também são inibidas, porém em menor extensão.

Aparentemente não é específico do ciclo celular.

Farmacocinética

Após injeção em bolus ou infusão intravenosa de duas a sete horas, com doses variando de 50 a 100 mg/m2, a

meia-vida plasmática da cisplatina é de aproximadamente 30 minutos. A razão entre a cisplatina e a platina total

livre no plasma varia de 0,5 a 1,1 após uma dose de 100 mg/m2. A cisplatina não se liga de forma reversível às

proteínas plasmáticas. Todavia, a platina presente na composição da cisplatina mantém-se ligada às proteínas

plasmáticas. Estes complexos são lentamente eliminados, com uma meia-vida de cinco dias ou mais. Com doses

de 20 a 120 mg/m2 de cisplatina, as concentrações de platina são mais altas no fígado, próstata, rins; um pouco

mais baixas na bexiga, músculos, testículos, pâncreas e baço; e mais baixas nos intestinos, adrenais, coração,

pulmões, cérebro e cerebelo. A platina permanece nos tecidos por até 180 dias após a última administração. Com

exceção de tumores intracerebrais, as concentrações de platina nos tumores são geralmente mais baixas que as

concentrações no órgão onde o tumor está localizado. Diferentes sítios metastáticos no mesmo paciente podem

ter diferentes concentrações de platina. Metástases hepáticas apresentam a mais alta concentração de platina, mas

esta concentração é similar à concentração de platina no fígado normal. Após uma variação de doses

administradas por injeção em bolus ou infusão até 24 horas aproximadamente, 10 a 40% da platina é eliminada

pela urina em 24 horas. Recuperações urinárias médias de platina de forma semelhante são encontradas após

administração diária por cinco dias consecutivos. A cisplatina inalterada constitui-se na maior parte da platina

eliminada pela urina, após uma hora da administração. O clearance renal da cisplatina excede o clearance da

creatinina. O clearance renal da platina livre também excede o clearance da creatinina, não sendo linear e

dependente da dose, da taxa de fluxo urinário e da variação individual da secreção tubular de absorção. Não

existe relação entre o clearance renal da platina livre ou da cisplatina e o clearance da creatinina. Existe um

potencial para o acúmulo da platina livre no plasma quando a cisplatina é administrada diariamente, mas isto não

ocorre quando a administração é intermitente. Embora pequenas quantidades de platina estejam presentes na bile

e no intestino delgado após a administração da cisplatina, a eliminação fecal da platina parece ser insignificante.

Platistine® CS é contraindicado para pacientes com histórico de reações alérgicas à cisplatina ou a outros

compostos contendo platina, ou a qualquer outro componente da formulação; bem como em pacientes com

insuficiência renal pré-existente, em pacientes com mielodepressão e em pacientes com deficiência auditiva.

Este medicamento não deve ser administrado durante a gravidez ou lactação.

Platistine® CS é um medicamento classificado na categoria D de risco na gravidez. Portanto, este

medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Este medicamento é contraindicado para lactantes.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÔES

Hidratação intravenosa

Hidratação pré-tratamento: os pacientes devem ser adequadamente hidratados antes e 24 horas após a

administração de cisplatina para assegurar fluxo urinário adequado e minimizar a nefrotoxicidade. A hidratação

pode ser obtida com 2 litros de solução fisiológica a 0,9% ou solução glico-fisiológica (glicose a 5% em 1/2 a

1/3 de solução fisiológica) durante um período de duas a quatro horas.

Preparação da infusão de cisplatina: a solução injetável de cisplatina deve ser adicionada a 1-2 litros de

solução fisiológica a 0,9% ou solução de cloreto de sódio 0,45% e dextrose 5%, e infundida pelo período

adequado.

Tratamento: após a pré-hidratação, administrar a infusão de cisplatina durante 1 ou 2 horas. Sugere-se que um

tempo mais longo de infusão, de seis a oito horas possa diminuir a toxicidade renal e gastrointestinal.

Hidratação pós-tratamento: hidratação adequada e fluxo urinário adequado devem ser mantidos durante 24

horas após a infusão de cisplatina. Recomenda-se que a hidratação continue após o tratamento com a

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administração de 2 litros de solução fisiológica a 0,9% para infusão IV ou solução glico-fisiológica por um

período de 6 a 12 horas.

Risco de uso por via de administração não recomendada: Este medicamento deve ser administrado somente

pela via recomendada. Não há estudos dos efeitos se administrado pelas vias não recomendadas. Portanto, por

segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser feita apenas por via intravenosa.

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

O potencial carcinogênico da cisplatina foi observado em animais de laboratório. O desenvolvimento de

leucemia aguda ligada ao uso da cisplatina raramente foi relatado no homem. Nestes relatos, a cisplatina foi em

geral, administrada em associação a outros agentes leucemogênicos.

Gravidez

A cisplatina pode causar dano fetal quando administrado na gravidez. A cisplatina é mutagênica em bactérias e

produz aberrações cromossômicas nas células animais em cultura de tecidos. Em camundongos, a cisplatina

mostrou ser teratogênica e embriotóxica. Pacientes devem ser aconselhadas a evitarem a gravidez. Se esta droga

for usada durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante o tratamento, a mesma deve ser informada do

risco potencial para o feto.

Lactação

Existem relatos de que a cisplatina é excretada no leite; pacientes recebendo cisplatina não devem amamentar.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Uso pediátrico

Poderá ocorrer toxicidade no aparelho auditivo, que pode ser mais pronunciada em crianças, sendo manifestada

por zumbido e/ou perda da audição de altas frequências e ocasionalmente surdez.

Uso geriátrico

Não existem estudos bem controlados em pacientes idosos. Devem ser monitoradas as funções hepáticas e

renais. Há risco aumentado de mielossupressão, nefrotoxicidade e neurotoxicidade.

Pacientes com insuficiência hepática

A dose usual para adultos deve ser usada com cautela.

Pacientes com insuficiência renal

Após administração, a cisplatina encontra-se altamente concentrada nos rins. Esta concentração geralmente é

relacionada à dose, e pode levar à nefrotoxicidade cumulativa. Além disso, a cisplatina é eliminada

principalmente pela urina. Por isso, a meia-vida de eliminação plasmática da cisplatina é prolongada em

pacientes com insuficiência renal. A verificação dos níveis de ureia nitrogenada do soro (UNS), creatinina sérica

e clearance de creatinina, níveis de magnésio, sódio, potássio e cálcio deve ser realizada antes do início do

tratamento com cisplatina e após as administrações seguintes, devido à toxicidade cumulativa. Recomendam-se

administrações a cada três ou quatro semanas. Deve-se tomar cuidado em pacientes com insuficiência renal pré-

existente. A cisplatina é contra indicada em pacientes com valores de creatinina sérica superiores a 0,2 mmol/L.

Não é aconselhável repetir o tratamento até que a creatinina sérica atinja valores de 0,14 mmol/L e/ou uremia de

9 mmol/L. Para minimizar a nefrotoxicidade, recomenda-se tratamento de hidratação intravenosa (vide

REAÇÕES ADVERSAS).

Outros

O hemograma deve ser realizado semanalmente. A função hepática deve ser monitorada periodicamente. Exames

neurológicos também devem ser realizados regularmente. Os níveis dos eletrólitos séricos devem ser

monitorados antes, durante e após o tratamento com cisplatina. Nos pacientes sob tratamento com cisplatina,

existe um maior risco de ocorrência de hemorragias, ferimentos e infecções. Recomenda-se extrema cautela caso

seja necessário realizar procedimentos invasivos. Pacientes recentemente expostos à catapora e herpes zoster

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devem ser cuidadosamente observados. Tratamentos dentários devem ser evitados durante a terapia com

cisplatina.

Este tipo de medicamento pode fazer com que você tenha sangramentos ou infecções com maior frequência. É

recomendado que você evite o contato com pessoas doentes; lave as mãos frequentemente; afaste-se de situações

perigosas em que você pode se machucar, como jogos desportivos e utilização de objetos cortantes; você deve

escovar os dentes e usar fio dental suavemente.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de

diabetes.

Os efeitos nefrotóxicos e ototóxicos da cisplatina podem ser potencializados por medicamentos nefro ou

ototóxicos (aminoglicosídeos, diuréticos de alça). O efeito dos anticonvulsivantes pode ser diminuído se usados

durante o tratamento com cisplatina. Álcool e aspirina devem ser evitados durante o tratamento com cisplatina,

devido ao aumento do risco de hemorragias gastrintestinais. Vacinas de vírus vivos não devem ser utilizadas

durante o tratamento com cisplatina.

A estabilidade da cisplatina é adversamente afetada na presença de bissulfito, metabissulfito, bicarbonato de

sódio e fluoruracila.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DE MEDICAMENTO

Conservar o medicamento em temperatura ambiente (abaixo de 25ºC), protegido da luz. Não refrigerar.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Este medicamento é de uso único e qualquer solução não utilizada deve ser devidamente descartada.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas: Solução transparente, incolor a amarelo pálido, isenta de partículas

visíveis.

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto: cisplatina solução deve ser usada apenas por via

intravenosa e deve ser administrada por infusão IV como recomendado abaixo.

Nota: agulhas ou equipos que contenham partes de alumínio e que possam entrar em contato com a cisplatina,

não devem ser usadas para sua preparação ou administração. O alumínio reage com a cisplatina, levando à

formação de um precipitado e à perda de potência.

Todos os procedimentos para manuseio, dispensação e descarte adequado de fármacos e medicamentos

antineoplásicos devem ser considerados: Todo o procedimento de manuseio e dispensação devem ser

realizados por pessoal altamente treinado. Qualquer manipulação deve ser realizada em capela de fluxo laminar,

mediante material de proteção adequado como luvas, máscaras e vestimenta apropriada.

Evitar contato acidental da preparação citotóxica com os olhos, pele ou mucosa. No caso de contato acidental

lavar as áreas imediatamente com grande quantidade de água ou solução salina isotônica. Se os olhos forem

afetados, um médico deverá ser consultado.

Qualquer preparação citotóxica não deve ser manipulada por funcionárias que possam estar grávidas. Todos os

dispositivos utilizados na reconstituição (seringas, agulhas, etc.) devem ser adequada e cuidadosamente

descartados. Em caso de derramamento acidental, o acesso ao local deve ser restrito. O líquido derramado deve

ser absorvido mediante toalhas absorventes próprias e a área contaminada, limpa com solução de hipoclorito de

sódio 1%. O local deve ser lavado com bastante água. O material utilizado deve ser descartado em contêineres

e/ou sacos plásticos duplos, próprios para o descarte. O rótulo deve conter os seguintes dizeres: LIXO TÓXICO

PARA INCINERAÇÃO. A incineração deve ser a 1100°C, no mínimo por 1 segundo.

Os seguintes princípios importantes devem ser levados em consideração por ocasião da administração da

cisplatina:

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1. A cisplatina deve ser administrada em solução intravenosa contendo pelo menos 0,3% de NaCl. Essa

quantidade de íons cloreto é essencial para a manutenção da estabilidade da cisplatina na solução intravenosa. A

droga deve ser diluída em solução fisiológica a 0,9% ou em 1/2 ou 1/3 de solução fisiológica com solução

glicosada a 5%.

2. Uma diurese de 100 mL/hora ou mais tenderá a minimizar a nefrotoxicidade da cisplatina. Isso pode ser

obtido através de hidratação prévia com 2 litros de uma solução intravenosa apropriada e de hidratação similar,

após a administração da cisplatina (recomenda-se 2.500 mL/m2/24 horas). Se uma hidratação vigorosa for

insuficiente para manter uma diurese adequada, um diurético osmótico pode ser administrado (por exemplo,

manitol).

3. A cisplatina pode ser administrada por infusão de 1mg/minuto, com pré e pós- hidratação como recomendado

acima. Como alternativa, a cisplatina pode ser administrada em um período de 6 a 8 horas com fluido suficiente

para manter uma diurese adequada, durante e após a administração.

4. A administração da cisplatina tem sido associada a desequilíbrios eletrolíticos, incluindo hipomagnesemia

sintomática. Portanto, recomenda-se a monitorização dos eletrólitos séricos antes, durante e após cada ciclo de

cisplatina.

Não administrar novo ciclo de cisplatina até que a creatinina sérica seja inferior a 1,5 mg/100 mL e/ou a ureia

esteja abaixo de 25 mg/100 mL e os elementos circulantes do sangue estejam em níveis aceitáveis (plaquetas

maior ou igual a 100.000/mm3 e leucócitos maior ou igual a 4.000/mm3). Doses subsequentes de cisplatina não

devem ser administradas até que uma análise audiométrica indique que a acuidade auditiva esteja dentro dos

limites normais.

Assim como outros compostos potencialmente tóxicos, deve-se tomar cuidado na manipulação da solução de

cisplatina. Podem ocorrer reações cutâneas associadas à exposição acidental à cisplatina. Recomenda-se o uso de

luvas.

Se a solução de cisplatina entrar em contato com a pele ou mucosa, lavar bem a região imediatamente com água

e sabão.

Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e descarte das drogas anticâncer. Já foram

publicados vários guias sobre este assunto (1 a 7); porém, não há um acordo geral de que todos os procedimentos

recomendados nestes guias sejam necessários ou apropriados.

Posologia

A cisplatina solução injetável deve ser administrada exclusivamente por infusão intravenosa.

Como agente terapêutico único, a dose usual em adultos e em crianças é de 50-100 mg/m2 de superfície corporal

em infusão intravenosa única, a cada 3 ou 4 semanas, por 6 ou 8 horas; ou infusão lenta de 15-20 mg/m2 de

superfície corporal por 5 dias, a cada 3 ou 4 semanas; de acordo com o tipo de tumor e o estado do paciente

(incluindo a função renal e a extensão de radioterapia e/ou quimioterapias prévias).

Tumores Metastáticos de Testículo

A dose usual de cisplatina para o tratamento de câncer de testículo em combinação com outros agentes

quimioterápicos aprovados é de 20 mg/m2 por via IV, diariamente por 5 dias, cada 3 semanas por um mínimo de

4 ciclos.

Tumores Metastáticos de Ovário

A dose usual de cisplatina para o tratamento de tumores metastáticos de ovário em combinação com outros

agentes quimioterápicos aprovados é de 75-100 mg/m2 por via IV, uma vez cada 3 a 4 semanas, por um mínimo

de 4 ciclos.

Como agente único, a cisplatina deve ser administrada na dose de 100 mg/m2 por via IV, uma vez a cada 4

semanas.

Câncer Avançado de Bexiga

A cisplatina deve ser administrada como agente único na dose de 50 a 70 mg/m2 por via IV, uma vez a cada 3 a

4 semanas dependendo da extensão dos tratamentos radioterápicos e/ou quimioterápicos anteriores. Em pacientes

com tratamentos prévios muito agressivos, recomenda-se uma dose inicial de 50 mg/m2, repetida a cada 4

Carcinoma espino-celular de cabeça e pescoço

A dose usual de cisplatina para o tratamento de carcinoma espino-celulares de cabeça e pescoço em associação

com outros agentes quimioterápicos aprovados é de 60-100 mg/m2 por via IV, uma vez ao dia a cada 3 semanas.

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Nefrotoxicidade: a nefrotoxicidade é a reação tóxica mais limitante no uso da cisplatina. A nefrotoxicidade é

cumulativa e dependente da dose utilizada. A toxicidade renal torna-se mais grave e prolongada após tratamentos

repetidos com a cisplatina. Recomendam-se administrações somente a cada três ou quatro semanas. Para

minimizar a nefrotoxicidade, recomendam-se tratamentos de hidratação intravenosa, diurese por manitol e

infusões de cisplatina com duração de seis a oito horas (vide “Hidratação intravenosa”). A alteração mais

frequentemente relatada foi a queda na taxa de filtração glomerular, refletida por um aumento da creatinina

sérica. A função renal deve voltar ao limite aceitável (creatinina sérica menor que 0,14 mmol/L e/ou ureia

sanguínea menor que 9 mmol/L) antes da administração de uma outra dose de cisplatina. A função renal e os

níveis de eletrólitos séricos (magnésio, sódio, potássio e cálcio), devem ser avaliados antes e após a instituição

de cada tratamento.

Ototoxicidade: sua ocorrência é significativa e a severidade aumenta em crianças, em idosos, e com a repetição

das doses. Zumbido no ouvido e diminuição da acuidade auditiva em uma conversação normal são os sintomas

de ototoxicidade frequentemente observados. As anomalias auditivas constatadas por exames audiométricos

aumentam de frequência e gravidade com a repetição das doses, ocorrendo especialmente nas frequências

compreendidas entre 4.000 e 8.000 Hz. A perda auditiva pode ser uni ou bilateral, reversível ou não.

Recomendam-se testes audiométricos, se possível, antes do início da terapia, e a intervalos regulares,

principalmente no caso de aparecimento de sintomas clínicos de zumbido nos ouvidos e insuficiência auditiva.

Também foi relatada a ocorrência de toxicidade vestibular.

Anafilaxia: reações possivelmente secundárias à terapia com cisplatina foram ocasionalmente relatadas em

pacientes previamente expostos à cisplatina. Pacientes que apresentam um risco potencial são aqueles com

histórico prévio ou familiar de atopia. Edema facial, broncoconstrição, taquicardia, hipotensão e rash cutâneo do

tipo urticariforme e maculopapular não específico podem ocorrer poucos minutos após a administração.

Pacientes em tratamento com cisplatina devem ser observados cuidadosamente quanto às possíveis reações do

tipo anafiláticas; onde equipamentos e terapia de suporte devem estar disponíveis na ocorrência dessas reações.

Estas reações têm ocorrido dentro de minutos após o início da administração em pacientes com exposição prévia

à cisplatina e foram aliviadas pela administração de epinefrina, corticosteroides e anti-histamínicos.

Mielossupressão: pode ocorrer em pacientes tratados com cisplatina. Leucopenia e plaquetopenia são mais

pronunciadas com a administração de doses maiores que 50 mg/m2 de superfície corporal. O nadir de plaquetas

e leucócitos geralmente ocorre após cerca de duas semanas, e o retorno dos níveis aos valores pré-tratamento

ocorre dentro de quatro semanas na maioria dos pacientes. A anemia ocorre aproximadamente com a mesma

frequência, porém, geralmente é constatada mais tardiamente do que a leucopenia e a plaquetopenia. A terapia

com cisplatina não deve ser instituída até que o nível de plaquetas esteja maior que 100.000/mm3 e o de

leucócitos maior que 4.000/mm3. Uma incidência maior de anemia severa requerendo transfusão de sangue foi

observada em pacientes sob tratamento quimioterápico combinado, incluindo a cisplatina. Raramente o fármaco

pode causar anemia hemolítica. A contagem regular de plaquetas e de leucócitos deve ser realizada a intervalos

regulares durante a terapia com cisplatina.

Distúrbios eletrolíticos séricos: hipomagnesemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipocalemia e hipofosfatemia

foram observadas nos pacientes tratados com cisplatina e estão, provavelmente, relacionadas a danos nos túbulos

renais. Os sintomas podem ser manifestados por irritação muscular ou cãimbras, tremor, espasmo clônico,

espasmos de mãos e pés. Também pode ocorrer tetania, que parece não ser dose-relacionada. A perda de

magnésio parece estar associada aos danos no túbulo renal, o que impede a reabsorção desse cátion. É necessário

monitorar esses eletrólitos, bem como fazer sua reposição quando apropriado. Foi também observada ocorrência

da síndrome de secreção inapropriada do hormônio antidiurético.

Hiperuricemia: pode ocorrer hiperuricemia, principalmente resultante da nefrotoxicidade induzida pela

dosagem decisplatina. A hiperuricemia é mais acentuada com doses superiores a 50 mg/m2, ocorrendo as

concentrações máximas de três a cinco dias após a administração de cisplatina. O alopurinol pode ser usado para

reduzir os níveis séricos do ácido úrico.

Neurotoxicidade: a administração de cisplatina pode ocasionar neuropatia periférica, hipotensão postural e

tremores, principalmente após tratamento prolongado, mas também pode ocorrer após uma única dose. O

aparecimento de sintomas clinicamente significativos deve, geralmente, contraindicar o uso posterior de

cisplatina. Foram relatadas neuropatias graves em pacientes que adotaram terapia com doses e frequências

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maiores que as recomendadas de cisplatina. Estas neuropatias podem ser irreversíveis e são observadas como

parestesias localizadas nas extremidades dos membros inferiores e superiores, arreflexia, perda de propriocepção

e sensação vibratória. Também foi relatada perda da função motora. Outros efeitos neurológicos relatados com o

uso de cisplatina foram herniação cerebral, encefalopatia e convulsão.

Toxicidade ocular: foram relatados casos de neurite óptica, edema papilar e cegueira cerebral, geralmente

reversíveis com a suspensão do tratamento. Visão turva e alteração na percepção das cores foram relatadas com

doses maiores ou mais frequentes que as recomendadas.

Náuseas e vômitos: a cisplatina provoca náuseas e vômitos, em quase todos os pacientes, começando

geralmente uma a quatro horas após o tratamento, podendo persistir por mais de uma semana.

Hepatotoxicidade: podem ocorrer elevações transitórias das enzimas hepáticas e da bilirrubina.

Efeitos metabólicos: foram relatados casos de pirexia e diabetes mellitus.

Efeitos hematológicos: a cisplatina pode produzir distúrbios tromboembólicos, incluindo trombose venosa

profunda, embolismo pulmonar, oclusões arteriais e acidente vascular cerebral.

Outras reações: pode ocorrer diarreia, anorexia, soluços, erupção cutânea, alopecia, amilase sérica elevada,

astenia e mal-estar. Foram observados casos raros de alterações cardíacas, toxicidade vascular incluindo infarto

do miocárdio, arterite cerebral, microangiopatia trombótica e síndrome hemolítica urêmica. Vários mecanismos

foram propostos para estas complicações vasculares. Também foi relatada a ocorrência do fenômeno de Raynaud

em pacientes sob terapia combinada com bleomicina, vimblastina, com ou sem a cisplatina.

Extravasamento: pode ocorrer toxicidade no tecido mole após extravasamento da cisplatina. Infiltrações da

solução de cisplatina podem resultar em celulite tissular, fibrose e necrose.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.

Deve-se usar de cautela para prevenir superdose inadvertida com a cisplatina.

Uma superdose aguda com este fármaco pode resultar em dano renal, hepático, surdez, toxicidade ocular

(incluindo deslocamento de retina), mielossupressão significativa, náuseas e vômitos intratáveis e/ou neurite.

Além disso, pode ocorrer morte após superdose.

Nenhum antídoto comprovado foi estabelecido para a superdose com cisplatina. A hemodiálise, mesmo quando

iniciada quatro horas após a superdose, parece ter efeito mínimo na remoção da platina do organismo devido ao

rápido e alto grau de ligação proteica da cisplatina. Na ocorrência de superdose ou reações tóxicas com a

administração de cisplatina, medidas de suporte e de controle dos sintomas devem ser iniciadas imediatamente.

O paciente deve ser monitorado durante três ou quatro semanas, para evitar a toxicidade tardia.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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PARTE III