Bula do Proscar para o Profissional

Proscar®

(finasterida), MSD

Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Comprimidos Revestidos

5 mg

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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

PROSCAR®

APRESENTAÇÕES

é apresentado em comprimidos revestidos de 5 mg de finasterida em embalagem com 30

comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém 5 mg de finasterida.

Excipientes: Lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, amidoglicolato

de sódio, docusato de sódio, estearato de magnésio, hipromelose, hiprolose, dióxido de titânio, talco,

óxido férrico (amarelo) e FD&C Azul n.º 2 laca de alumínio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

PROSCAR®

é indicado para o tratamento e o controle da hiperplasia prostática benigna (HPB) e para a

prevenção de eventos urológicos para:

 Reduzir o risco de retenção urinária aguda;

 Reduzir o risco de cirurgias, incluindo ressecção transuretral da próstata e prostatectomia.

diminui o tamanho da próstata aumentada, melhora o fluxo urinário e os sintomas

associados à HPB.

Pacientes que apresentam aumento do volume da próstata são os candidatos mais adequados para a

terapia com PROSCAR

®

.

Os dados dos estudos descritos a seguir, que demonstram redução do risco de retenção urinária

aguda e cirurgia, melhora dos sintomas relacionados à HPB, aumento das velocidades máximas de

fluxo urinário e redução do volume da próstata, sugerem que PROSCAR®

reverte a progressão da

HPB em homens com próstata aumentada.

PROSCAR®

, na dose de 5 mg/dia, foi avaliado inicialmente em pacientes com sintomas de HPB e

próstatas aumentadas ao exame de toque retal em dois estudos fase III, de 1 ano, randômicos, duplo-

cegos e controlados com placebo, e em suas extensões em regime aberto de 5 anos de duração. Dos

536 pacientes distribuídos originalmente de modo randômico para receber 5 mg/dia de PROSCAR®

,

234 completaram a terapia adicional de 5 anos e foram disponibilizados para análise. Os parâmetros

de eficácia foram escore dos sintomas, velocidade máxima de fluxo urinário e volume da próstata.

foi avaliado adicionalmente no estudo PLESS, um estudo de 4 anos, multicêntrico, duplo-

cego, randômico e controlado com placebo, que avaliou o efeito da terapia com 5 mg/dia de

sobre os sintomas de HPB e sobre os eventos urológicos relacionados à HPB

(intervenção cirúrgica [por exemplo, ressecção transuretral da próstata e prostatectomia] ou retenção

urinária aguda com necessidade de cateterização). Foram distribuídos de modo randômico para o

estudo 3.040 pacientes (1.524 para a finasterida e 1.516 para o placebo), com idades entre 45 e 78

anos, com sintomas moderados a graves de HPB e próstata aumentada ao exame de toque retal, dos

quais 3.016 foram avaliáveis quanto à eficácia. Um total de 1.883 pacientes (1.000 do grupo

finasterida, 883 do grupo placebo) completaram o estudo de 4 anos. Também foram avaliados a

velocidade máxima de fluxo urinário e o volume da próstata.

EFEITO SOBRE A RETENÇÃO URINÁRIA AGUDA E A NECESSIDADE DE CIRURGIA

No estudo PLESS, de 4 anos, 13,2% dos pacientes tratados com placebo apresentaram necessidade

de cirurgia ou retenção urinária aguda com necessidade de cateterização, em comparação com 6,6%

dos pacientes tratados com PROSCAR®

, representando uma redução de 51% do risco de cirurgia ou

de retenção urinária aguda em 4 anos. PROSCAR®

reduziu o risco de cirurgia em 55% (10,1% para o

placebo versus 4,6% para PROSCAR®

) e reduziu o risco de retenção urinária aguda em 57% (6,6%

para o placebo versus 2,8% para PROSCAR®

). A redução do risco ficou evidente entre os grupos de

tratamento na primeira avaliação (4 meses) e foi mantida pelos 4 anos do estudo (veja as Figuras 1 e

2). A Tabela 1 a seguir apresenta as taxas de ocorrência e a redução do risco de eventos urológicos

durante o estudo.

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Figura 1: Porcentagem de Pacientes Submetidos à Cirurgia para HPB, Incluindo RTUP*

*RTUP – Ressecção Transuretral da Próstata

Figura 2: Porcentagem de Pacientes com Desenvolvimento de Retenção Urinária Aguda

(Espontânea e Precipitada)

Tabela 1: TAXAS DE EVENTOS UROLÓGICOS E REDUÇÃO DO RISCO POR PROSCAR®

DURANTE 4 ANOS

_____ Finasterida

-------- Placebo

15%

110%

5%

0%

Porcentagemdepacientes

Tempo (meses)

10%

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Porcentagem de

Pacientes

Eventos Urológicos Placebo

(n= 1.503)

Finasterida

5 mg

(n= 1.513)

Redução do

Risco

Cirurgia ou Retenção Urinária Aguda 13,2% 6,6% 51%*

Cirurgia†

RTUP

10,1%

8,3%

4,6%

4,2%

55%*

49%*

Retenção Urinária Aguda 6,6% 2,8% 57%*

† Cirurgia relacionada à HPB

* p< 0,001

EFEITO SOBRE O ESCORE DOS SINTOMAS

Nos dois estudos fase III, de 1 ano de duração, a média do escore de sintomas totais diminuiu em

relação à fase inicial logo na 2ª semana. Em comparação com o placebo, observou-se melhora

significativa dos sintomas no 7º e no 10º meses destes estudos. Embora tenha sido observada

melhora precoce dos sintomas urinários em alguns pacientes, um estudo terapêutico, de pelo menos 6

meses, foi em geral necessário para avaliar se uma resposta benéfica no alívio dos sintomas foi

alcançada. A melhora dos sintomas de HPB manteve-se durante todo o primeiro ano e por mais outros

5 anos nos estudos de extensão.

Os pacientes do estudo PLESS, de 4 anos, apresentavam sintomas moderados a graves na fase

inicial (média de aproximadamente 15 pontos, em escala de 0 a 34 pontos). Entre aqueles que

permaneceram na terapia durante os 4 anos do estudo, foi observada melhora de 3,3 pontos no

escore dos sintomas com PROSCAR®

em comparação com uma melhora de 1,3 ponto observada no

grupo placebo (p< 0,001). Ficou evidente uma melhora do escore dos sintomas no 1º ano nos

pacientes tratados com PROSCAR®

e esta melhora continuou até o 4º ano. Em contrapartida, os

pacientes que receberam placebo apresentaram melhora no escore de sintomas no primeiro ano,

porém apresentaram piora após este período. Os pacientes com sintomas moderados a graves na

fase inicial tiveram tendência a apresentar melhora superior de escore dos sintomas.

EFEITO SOBRE A VELOCIDADE MÁXIMA DE FLUXO URINÁRIO

Nos dois estudos fase III, de 1 ano de duração, a velocidade máxima de fluxo urinário aumentou de

forma significativa na 2ª semana, em comparação com a fase inicial. Comparado com o placebo,

observou-se aumento significativo no 4º e no 7º meses. Este efeito manteve-se durante todo o primeiro

ano e por mais 5 anos dos estudos de extensão.

No estudo PLESS, de 4 anos, houve uma nítida separação entre os grupos de tratamento em relação

à velocidade máxima de fluxo urinário a favor de PROSCAR®

no 4º mês, que se manteve durante todo

o estudo. A média da velocidade máxima de fluxo urinário na fase inicial foi de aproximadamente 11

mL/s nos dois grupos de tratamento. Entre os pacientes que permaneceram na terapia durante todo o

estudo e apresentaram dados avaliáveis de fluxo urinário, PROSCAR®

aumentou a velocidade máxima

de fluxo urinário em 1,9 mL/s em comparação com um aumento de 0,2 mL/s observado no grupo

placebo.

EFEITO SOBRE O VOLUME DA PRÓSTATA

Nos dois estudos fase III, de 1 ano de duração, a média do volume da próstata na fase inicial variou de

40 a 50 cc. Nos dois estudos, o volume da próstata foi reduzido de forma significativa em comparação

com a fase inicial e com o placebo na primeira avaliação (3 meses). Este efeito manteve-se durante

todo o primeiro ano e por mais 5 anos dos estudos de extensão.

No estudo PLESS, de 4 anos, o volume da próstata foi avaliado anualmente por ressonância

magnética (RMI) em um subgrupo de pacientes (n= 284). Nos pacientes tratados com PROSCAR®

, o

volume da próstata foi reduzido, tanto em comparação com a fase inicial como com o tratamento com

placebo durante todo o período de 4 anos do estudo. Dos pacientes do subgrupo de RMI, que

permaneceram em terapia durante todo o estudo, PROSCAR®

diminuiu o volume da próstata em

17,9% (de 55,9 cc na fase inicial para 45,8 cc após 4 anos) em comparação com um aumento de

14,1% (de 51,3 cc para 58,5 cc) do grupo placebo (p< 0,001).

VOLUME DA PRÓSTATA COMO INDICADOR DA RESPOSTA TERAPÊUTICA

Uma metanálise que combinou dados de 1 ano de sete estudos duplo-cegos e controlados com

placebo, com desenhos semelhantes, envolvendo 4.491 pacientes com HPB sintomática, demonstrou

que, nos pacientes tratados com PROSCAR

®

, a magnitude da resposta dos sintomas e o nível de

melhora da velocidade máxima de fluxo urinário foram maiores em pacientes com próstata aumentada

(aproximadamente >40 cc) na fase inicial.

OUTROS ESTUDOS CLÍNICOS

Os efeitos urodinâmicos da finasterida no tratamento da obstrução da vazão da bexiga decorrente de

HPB foram avaliados por meio de técnicas invasivas, em um estudo duplo-cego e controlado com

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placebo, de 24 semanas de duração, que envolveu 36 pacientes com sintomas moderados a graves

de obstrução urinária e velocidade máxima de fluxo urinário <15 mL/s. Os pacientes tratados com 5 mg

de PROSCAR®

demonstraram alívio da obstrução, conforme evidenciado através da melhora

significativa da pressão detrusora e do aumento da média de velocidade de fluxo, em comparação com

aqueles que receberam placebo.

Um estudo duplo-cego e controlado com placebo, de um ano de duração, avaliou por ressonância

magnética o efeito da finasterida sobre o volume das zonas periféricas e periuretrais da próstata em 20

homens com HPB. Os pacientes tratados com PROSCAR®

, ao contrário dos que receberam placebo,

apresentaram redução significativa (11,5 ± 3,2 cc [SE]) do tamanho total da glândula, em grande parte

em razão de uma redução (6,2 ± 3 cc) do tamanho da zona periuretral. Uma vez que a zona periuretral

é responsável pela obstrução do fluxo, esta redução pode ser responsável pela resposta clínica

benéfica observada nesses pacientes.

PROSCAR®

, um composto sintético 4-azasteróide, é um inibidor específico da 5-redutase tipo II, uma

enzima intracelular que metaboliza a testosterona no andrógeno mais potente, a diidrotestosterona

(DHT). Na hiperplasia prostática benigna, o aumento da glândula prostática depende da conversão da

testosterona em DHT dentro da próstata. PROSCAR®

é altamente eficaz na redução da DHT circulante

e intraprostática. A finasterida não tem afinidade pelo receptor androgênico.

No Estudo de Segurança e Eficácia em Longo Prazo de PROSCAR®

(Long-Term Efficacy and Safety

Study – PLESS), avaliou-se o efeito da terapia com PROSCAR®

sobre os eventos urológicos

relacionados à HPB (intervenção cirúrgica [por exemplo, ressecção transuretral da próstata e

prostatectomia] ou retenção urinária aguda com necessidade de cateterização), durante 4 anos, em

3.016 pacientes com sintomas moderados a graves de HPB. Nesse estudo duplo-cego, randômico,

controlado com placebo e multicêntrico, o tratamento com PROSCAR®

reduziu o risco total de eventos

urológicos em 51%, sendo também associado à regressão acentuada e mantida do volume da

próstata, ao aumento mantido do fluxo urinário máximo e à melhora dos sintomas.

Farmacologia Clínica

A HPB ocorre na maioria dos homens que atingem 50 anos de idade e sua prevalência aumenta com o

aumento da idade. Estudos epidemiológicos sugerem que o aumento da próstata está associado com

o aumento de 3 vezes do risco de retenção urinária aguda e cirurgia da próstata. Homens com

próstatas aumentadas também apresentam 3 vezes mais probabilidade de apresentar sintomas

urinários moderados a graves ou redução do fluxo urinário do que homens com próstatas menores.

O desenvolvimento e aumento da próstata e subsequente HPB é dependente de um potente

androgênio, a diidrotestosterona (DHT). A testosterona, secretada pelos testículos e glândulas

adrenais, é convertida rapidamente a DHT pela 5-redutase tipo II, predominantemente na próstata, no

fígado e na pele, onde se liga preferencialmente aos núcleos da células desses tecidos.

A finasterida é um inibidor competitivo da 5α-redutase tipo II humana, com a qual forma lentamente um

complexo enzimático estável. O turnover deste complexo é extremamente lento (t1/2 30 dias). In vitro

e in vivo, demonstrou-se que a finasterida é um inibidor específico da 5-redutase tipo II e não

apresenta afinidade pelo receptor androgênico.

Uma dose única de 5 mg de finasterida proporcionou rápida redução da concentração sérica de DHT,

observando-se efeito máximo após 8 horas. Enquanto os níveis plasmáticos da finasterida variaram

em 24 horas, os níveis séricos de DHT permaneceram constantes durante este período, indicando que

as concentrações plasmáticas do fármaco não estão diretamente correlacionadas com as

concentrações plasmáticas de DHT.

Nos pacientes com HPB, a finasterida, administrada por 4 anos na dose de 5 mg/dia, reduziu as

concentrações circulantes de DHT em aproximadamente 70% e foi associada a uma redução mediana

do volume da próstata de aproximadamente 20%. Além disso, os níveis de antígeno específico

prostático (PSA) foram reduzidos em 50% em relação aos valores obtidos na fase inicial, sugerindo

redução do crescimento da célula epitelial da próstata. A supressão dos níveis de DHT e a regressão

da próstata hiperplásica, associada à diminuição dos níveis de PSA, foram mantidos nos estudos de

até 4 anos. Nestes estudos, os níveis circulantes de testosterona aumentaram aproximadamente 10%

a 20%, permanecendo dentro do intervalo fisiológico.

Ao se administrar PROSCAR®

por 7 a 10 dias a pacientes que seriam submetidos à prostectomia, o

medicamento causou redução de DHT intraprostática de aproximadamente 80%. As concentrações

intraprostáticas de testosterona aumentaram até 10 vezes em relação aos níveis pré-tratamento.

Em voluntários saudáveis tratados com PROSCAR®

por 14 dias, a descontinuação da terapia resultou

no retorno dos valores de DHT aos níveis pré-tratamento em aproximadamente 2 semanas. Nos

pacientes tratados por três meses, o volume da próstata, que diminuiu aproximadamente 20%,

retornou próximo ao valor da fase inicial após aproximadamente três meses da descontinuação da

terapia.

A finasterida não apresentou efeito sobre os níveis circulantes de cortisol, estradiol, prolactina,

hormônio estimulante da tiróide ou tiroxina em comparação com o placebo. Não se observou efeito

clinicamente significativo sobre o perfil lipídico (isto é, colesterol total, lipoproteínas de baixa

densidade, lipoproteínas de alta densidade e triglicérides) ou sobre a densidade mineral óssea.

Observou-se aumento de aproximadamente 15% do hormônio luteinizante (LH) e de 9% do hormônio

folículo-estimulante (FSH) nos pacientes tratados por 12 meses; no entanto, estes níveis

permaneceram dentro do intervalo fisiológico. O estímulo do hormônio de liberação da gonadotrofina

(GnRH), nos níveis de LH ou FSH, não foi alterado, indicando que o controle regulatório do eixo

hipofisário-testicular não foi afetado. O tratamento com PROSCAR®

por 24 semanas, para avaliar os

parâmetros de sêmen em voluntários saudáveis do sexo masculino, não revelou efeitos clinicamente

significativos sobre a concentração, motilidade, morfologia ou pH do esperma. Observou-se redução

mediana de 0,6 mL do volume ejaculado, com redução concomitante de esperma total por ejaculação;

estes parâmetros permaneceram dentro do intervalo normal e foram reversíveis com a descontinuação

da terapia.

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A finasterida parece ter inibido tanto o metabolismo do esteróide C19 como o do C21 e,

consequentemente, parece ter apresentado efeito inibitório sobre as atividades hepática e periférica da

5-redutase tipo II. Os níveis séricos dos metabólitos da DHT – androstenediol glicuronida e

androsterona glicuronida – também apresentaram redução significativa. Este padrão metabólico é

semelhante ao observado em indivíduos com deficiência genética de 5-redutase tipo II, que

apresentam níveis acentuadamente diminuídos de DHT e próstatas pequenas, não desenvolvendo

HPB. Estes indivíduos apresentam defeitos urogenitais ao nascerem e anormalidades bioquímicas,

porém não apresentam outros distúrbios clinicamente importantes em decorrência da deficiência da

5-redutase tipo II.

Farmacocinética

Após dose oral de 14C-finasterida em homens, 39% da dose foi excretada na urina na forma de

metabólitos (praticamente, não foi excretado nenhum fármaco na forma inalterada na urina) e 57% da

dose total foram excretados nas fezes. Neste estudo, foram identificados dois metabólitos da

finasterida, que possuem apenas uma pequena fração da atividade inibitória da 5-redutase da

finasterida.

Em relação a uma dose intravenosa de referência, a biodisponibilidade oral da finasterida é de

aproximadamente 80%. A biodisponibilidade não é afetada pela presença de alimentos. São atingidas

concentrações plasmáticas máximas de finasterida aproximadamente duas horas após a

administração e a absorção é completa após seis a oito horas. A finasterida apresenta meia-vida de

eliminação plasmática média de seis horas. A taxa de ligação a proteínas plasmáticas é de

aproximadamente 93%. O clearance plasmático e o volume de distribuição da finasterida são de

aproximadamente 165 mL/min e 76 litros, respectivamente.

Um estudo de doses múltiplas demonstrou lento acúmulo de pequenas quantidades de finasterida ao

longo do tempo. Após a administração diária de 5 mg/dia, as concentrações plasmáticas de vale no

estado de equilíbrio da finasterida são estimadas entre 8 e 10 ng/mL e permaneceram estáveis ao

longo do tempo.

A velocidade de eliminação da finasterida é ligeiramente diminuída em idosos. Com o avançar da

idade, a meia-vida média é prolongada, passando de aproximadamente 6 horas, em homens entre 18

e 60 anos, para 8 horas, em homens com mais de 70 anos de idade. Este achado não representa

significância clínica e, consequentemente, não é recomendada redução da dose.

Em pacientes com insuficiência renal crônica, cujos clearance de creatinina variaram de 9 a 55

mL/min, a disposição de uma dose única de 14C-finasterida não foi diferente da de voluntários

saudáveis. A taxa de ligação a proteínas também não foi diferente em pacientes com insuficiência

renal. Uma parte dos metabólitos, que normalmente é excretada por via renal, foi excretada nas fezes.

Portanto, parece que a excreção fecal aumenta proporcionalmente conforme reduz a excreção urinária

dos metabólitos. Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal não

dialisados.

A finasterida foi recuperada no fluido cérebro-espinhal dos pacientes tratados por um período de 7 a

10 dias com a finasterida, porém o fármaco não parece se concentrar preferencialmente no fluido

cérebro-espinhal. A finasterida também foi recuperada no fluido seminal dos indivíduos tratados com

5 mg/dia de PROSCAR®

. A quantidade de finasterida no fluido seminal foi 50 a 100 vezes menor que a

dose de finasterida (5 g) que não apresentou efeito sobre os níveis circulantes de DHT em adultos

(veja também ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES/Desenvolvimento).

PROSCAR®

não é indicado para mulheres e crianças.

é contraindicado nos seguintes casos:

 hipersensibilidade a qualquer componente do produto;

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres e crianças.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas

durante o tratamento. (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Gravidez: Exposição à

Finasterida - Risco para os Fetos do Sexo Masculino).

Pacientes com grandes volumes urinários residuais e/ou fluxo urinário drasticamente reduzido deverão

ser cuidadosamente monitorados quanto à uropatia obstrutiva.

Efeitos no PSA e Detecção de Câncer de Próstata

Ainda não foi demonstrado nenhum benefício clínico em pacientes com câncer de próstata tratados

com PROSCAR®

. Em estudos clínicos controlados, os pacientes com HPB e níveis elevados de PSA

foram monitorados com dosagens em série de PSA e biópsias da próstata. Nesses estudos de HPB,

PROSCAR®

aparentemente não alterou a taxa de detecção de câncer de próstata. Além disso, a

incidência total de câncer de próstata não foi significativamente diferente em pacientes tratados com

ou placebo.

Antes de iniciar o tratamento com PROSCAR®

e periodicamente durante o tratamento, recomenda-se

realizar exame da próstata por meio do toque retal, bem como outras avaliações para detecção de

câncer. A concentração de PSA no soro também é utilizada para a detecção do câncer de próstata.

Em geral, um valor inicial de PSA >10 ng/mL (Hybritech) indica a necessidade de outros exames

complementares e eventual biópsia; quando os níveis de PSA situam-se entre 4 e 10 ng/mL,

aconselha-se avaliações adicionais. Há considerável superposição nos níveis de PSA em homens com

e sem câncer de próstata; portanto, em homens com HPB, valores de PSA na faixa normal de

referência não descartam câncer de próstata, independentemente do tratamento com PROSCAR®

. Um

valor basal de PSA <4 ng/mL não exclui a possibilidade de câncer de próstata.

reduz as concentrações séricas de PSA em cerca de 50% em pacientes com HPB,

mesmo na presença de câncer de próstata. Esta redução, previsível em toda a faixa de valores de

PSA (embora possam ocorrer variações individuais), deve ser considerada ao se avaliar os resultados

do exame de PSA e não exclui a presença concomitante de câncer de próstata. A análise dos

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resultados do exame de PSA de mais de 3.000 pacientes envolvidos no estudo PLESS (duplo-cego,

controlado com placebo, com duração de 4 anos) confirmou que, em pacientes típicos tratados com

durante pelo menos seis meses, os valores de PSA deveriam ser duplicados para

comparação com a variação normal em pacientes não tratados. Este ajuste preserva a sensibilidade e

a especificidade do teste de PSA e mantém sua capacidade de detectar câncer de próstata.

Qualquer aumento sustentado dos níveis de PSA em pacientes tratados com a finasterida deve ser

cuidadosamente avaliado e deve-se, inclusive, considerar a possibilidade de não adesão ao

tratamento com PROSCAR®

.

A porcentagem de PSA livre (razão PSA livre/total) não é diminuída significativamente por

, que permanece constante mesmo sob a influência do medicamento. Quando a

porcentagem de PSA livre é utilizada como auxiliar na detecção do câncer de próstata, não é

necessário ajuste para seu valor.

Gravidez e lactação - Categoria de risco: X

é contraindicado para mulheres grávidas ou em idade fértil (veja CONTRAINDICAÇÕES).

Por causa da sua capacidade de inibir a conversão da testosterona a diidrotestosterona, os inibidores

da 5-redutase, entre eles a finasterida, podem causar anormalidades da genitália externa de fetos do

sexo masculino quando administrados a mulheres grávidas.

Exposição à Finasterida - Risco para os Fetos do Sexo Masculino: Mulheres não devem manusear

comprimidos esfarelados ou quebrados de PROSCAR®

quando estiverem grávidas ou se houver

possibilidade de gravidez, porque a finasterida pode ser absorvida e causar danos para o feto do sexo

masculino (veja Gravidez e lactação). Os comprimidos de PROSCAR®

são revestidos, o que impede

o contato com o ingrediente ativo durante o manuseio normal, desde que os comprimidos não estejam

quebrados ou esfarelados.

não é indicado para mulheres.

Não se sabe se a finasterida é excretada no leite materno.

Idosos

Não é necessário ajuste posológico para esses pacientes, embora estudos de farmacocinética tenham

demonstrado certa diminuição da eliminação da finasterida em pacientes com mais de 70 anos de

idade.

Crianças

não é indicado para crianças. A eficácia e a segurança em crianças não foram

estabelecidas.

Carcinogênese e Mutagênese

Não houve evidência de efeito carcinogênico em um estudo em ratos, de 24 meses de duração, que

receberam doses de até 320 mg/kg/dia de finasterida (3.200 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada

para humanos).

Em um estudo de carcinogenicidade em camundongos, de 19 meses de duração, observou-se

aumento estatisticamente significativo (p< 0,05) na incidência de adenoma testicular de células de

Leydig com uma dose de 250 mg/kg/dia (2.500 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para

humanos); não foram observados adenomas em camundongos que receberam 2,5 ou 25 mg/kg/dia

(25 e 250 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos, respectivamente).

A administração de uma dose de 25 mg/kg/dia a camundongos e de doses >40 mg/kg/dia a ratos (250

e >400 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos, respectivamente) causou aumento da

incidência de hiperplasia das células de Leydig. Demonstrou-se correlação positiva entre as alterações

proliferativas das células de Leydig e o aumento dos níveis de hormônio luteinizante (LH) (2-3 vezes

acima do controle), observados com as duas espécies de roedores tratadas com altas doses de

finasterida, sugerindo que as alterações das células de Leydig são consequência de níveis séricos

elevados de LH e não de um efeito direto da finasterida.

Não foram observadas alterações das células de Leydig relacionadas ao fármaco, tanto em ratos ou

cães tratados com finasterida durante 1 ano com doses de 20 mg/kg/dia e 45 mg/kg/dia (200 e 450

vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos, respectivamente), como em camundongos

tratados durante 19 meses com uma dose de 2,5 mg/kg/dia (25 vezes a dose de 5 mg/dia

recomendada para humanos).

Não se observou evidências de mutagênese em ensaios in vitro de mutagênese bacteriana, de

mutagênese em células de mamíferos ou de eluição alcalina. Em ensaio in vitro de aberração

cromossômica, quando células de ovário de hamster chinesa foram tratadas com altas concentrações

de finasterida (450-500 µmol), ocorreu discreto aumento de aberrações cromossômicas. Essas

concentrações correspondem a 4.000-5.000 vezes a concentração plasmática máxima obtida com a

dose total de 5 mg em humanos. Além disso, as concentrações (450-550 µmol) utilizadas nos estudos

in vitro não podem ser atingidas em um sistema biológico. Em um ensaio in vivo de aberração

cromossômica em camundongos, não se observou aumentos de aberrações cromossômicas

relacionados ao tratamento com a finasterida na dose máxima tolerada (250 mg/kg/dia; 2.500 vezes a

dose de 5 mg/dia recomendada para humanos).

Reprodução

Em coelhos sexualmente maduros, tratados com 80 mg/kg/dia de finasterida (800 vezes a dose de 5

mg/dia recomendada para humanos) durante até 12 semanas, não se observaram efeitos sobre

fertilidade, contagem de espermatozóides ou volume ejaculado.

Em ratos sexualmente maduros, tratados com a mesma dose de finasterida, não se observaram

efeitos significativos sobre a fertilidade após 6 ou 12 semanas de tratamento; contudo, quando o

tratamento foi prolongado até 24 ou 30 semanas, houve aparente redução da fertilidade e da

fecundidade, assim como decréscimo significativo dos pesos das vesículas seminais e da próstata.

Todos os efeitos foram reversíveis 6 semanas após a interrupção do tratamento.

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A redução da fertilidade de ratos tratados com a finasterida é decorrente do efeito desse fármaco

sobre os órgãos sexuais acessórios (próstata e vesículas seminais), que resulta na não formação do

tampão seminal. O tampão seminal é essencial para a fertilidade normal em ratos, porém, irrelevante

para o homem, que não forma tampão copulatório. Não se observou efeito relacionado ao fármaco

sobre os testículos ou sobre o desempenho sexual de ratos e coelhos.

Desenvolvimento

Observou-se desenvolvimento de hipospádia dose-dependente nos fetos machos de ratas prenhes

que receberam 100 µg/kg/dia a 100 mg/kg/dia de finasterida (1 a 1.000 vezes a dose de 5 mg/dia

recomendada para humanos) a uma incidência de 3,6% a 100%. Além disso, as ratas prenhes

geraram fetos machos com próstatas e vesículas seminais com pesos reduzidos, separação retardada

do prepúcio e aumento transitório do mamilo, quando receberam doses de finasterida 30 g/kg/dia

(30% a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos), e distância anogenital reduzida, quando a

finasterida foi administrada em doses >3 µg/kg/dia (>3% da dose de 5 mg/dia recomendada para

humanos). O período crítico para a indução desses efeitos situa-se entre o 16o

e o 17o

dia de gestação

em ratos.

As alterações descritas acima constituem efeitos farmacológicos esperados dos inibidores da 5-

redutase tipo II. Muitas delas, como a hipospádia, observadas em ratos expostos à finasterida in utero,

são semelhantes àquelas relatadas em recém-nascidos do sexo masculino com deficiência genética

da 5-redutase tipo II. Não se observou efeitos sobre a prole do sexo feminino exposta a qualquer

dose de finasterida in utero.

A administração de finasterida (3 mg/kg/dia; 30 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para

humanos) a ratas prenhes, durante o final da gestação e no período de lactação, resulta em leve

redução da fertilidade na primeira geração de feto macho. Não se observou anormalidades do

desenvolvimento na primeira geração de machos e fêmeas resultantes do cruzamento de ratos

machos tratados com a finasterida (80 mg/kg/dia; 800 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para

humanos) com ratas não tratadas.

Não se observaram evidências de malformação em fetos de coelhos expostos in utero a doses de até

100 mg/kg/dia de finasterida (1.000 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos) entre o 6o

e o 18o

dia de gestação.

Os efeitos in utero da exposição à finasterida, durante o período embrionário e de desenvolvimento

fetal, foram avaliados em macacos rhesus (entre o 20o

e o 100o

dia de gestação), espécie cujo

desenvolvimento pode predizer o desenvolvimento em humanos com mais acuidade do que o

observado em ratos ou coelhos. A administração intravenosa de finasterida a macacas prenhes em

doses tão altas quanto 800 ng/dia (pelo menos 60 a 120 vezes a mais alta exposição estimada de

mulheres grávidas ao sêmen de homens tratados com 5 mg/dia de finasterida) não provocou

anormalidades nos fetos machos.

Confirmando a relevância do modelo rhesus para o desenvolvimento fetal humano, a administração

oral de uma dose muito alta de finasterida (2 mg/kg/dia; 20 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada

para humanos ou aproximadamente 1-2 milhões de vezes a mais alta exposição estimada ao sêmen

de homens tratados com 5 mg/dia de finasterida) a macacas grávidas resultou em anormalidades da

genitália externa de fetos machos. Em qualquer dose, nenhuma outra anormalidade foi observada em

fetos machos e nenhuma anormalidade relacionada à finasterida foi observada em fetos fêmeas.

Dirigir ou Operar Máquinas: PROSCAR®

não afeta a capacidade de dirigir veículos ou operar

PROSCAR®

não parece afetar significativamente o sistema enzimático metabolizador de

medicamentos ligado ao citocromo P-450. Em seres humanos, foram testados os seguintes

compostos: propranolol, digoxina, gliburida, varfarina, teofilina e antipirina, não sendo verificadas

interações clinicamente significativas com nenhum deles.

Outras Terapias Concomitantes

Embora não tenham sido realizados estudos específicos de interação, PROSCAR®

foi utilizado em

estudos clínicos concomitantemente com inibidores da ECA, paracetamol, ácido acetilsalicílico,

alfabloqueadores, betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos, diuréticos,

antagonistas H2, inibidores da HMG-CoA redutase, antiinflamatórios não esteróides (AINEs),

quinolonas e benzodiazepínicos; não foi observada evidência de interações adversas clinicamente

significativas com nenhum desses agentes.

Exames Laboratoriais

Efeitos sobre os Níveis de PSA

As concentrações séricas de PSA estão correlacionadas com a idade do paciente e o volume da

próstata e este está correlacionado com a idade do paciente. Ao se avaliar o teste de PSA, deve-se

ter em mente que os níveis de PSA diminuem em pacientes tratados com PROSCAR®

. Na

maioria dos pacientes, observa-se rápida redução nos níveis de PSA nos primeiros meses de terapia,

que, a partir daí, estabilizam-se em um novo valor basal; os valores pós-tratamento aproximam-se da

metade dos valores anteriores ao tratamento. Desse modo, em pacientes típicos tratados com

durante pelo menos seis meses, os valores do PSA devem ser duplicados para

comparação com a variação normal em pacientes não tratados. Para interpretação clínica, veja

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Efeitos no PSA e Detecção de Câncer de Próstata.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz, para minimizar a possibilidade

de alteração da cor dos comprimidos com o tempo.

Mulheres grávidas ou que possam estar grávidas não devem manusear comprimidos esfarelados ou

quebrados de PROSCAR®

porque a finasterida pode ser absorvida e causar danos para o feto do sexo

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masculino (veja CONTRAINDICAÇÕES, ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Gravidez e lactação;

Exposição à Finasterida - Risco para os Fetos do Sexo Masculino).

Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aparência: Comprimido revestido azul, formato de maçã modificada, com MSD 72 gravado em um dos

lados e PROSCAR do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

A posologia recomendada é de 1 comprimido de 5 mg diariamente, com ou sem alimentos.

Posologia na Insuficiência Renal

Não é necessário ajuste posológico para pacientes com graus variados de insuficiência renal

(depuração de creatinina de até 9 mL/min), pois os estudos de farmacocinética não indicaram qualquer

alteração da biodisponibilidade da finasterida.

Posologia em Idosos

Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos, embora estudos de farmacocinética tenham

demonstrado certa diminuição na eliminação da finasterida em pacientes com mais de 70 anos de

idade.

PROSCAR®

é bem tolerado.

No estudo PLESS, a segurança e a eficácia de PROSCAR

foram avaliadas em 1.524 pacientes

tratados com 5 mg/dia e em 1.516 pacientes que receberam placebo durante 4 anos. O tratamento foi

descontinuado por 4,9% dos pacientes (n= 74) em razão de efeitos adversos associados a

em comparação com 3,3% (n= 50) que receberam placebo. Um total de 3,7% dos

pacientes (n= 57) tratados com PROSCAR®

e 2,1% (n= 32) dos que receberam placebo descontinuou

a terapia por causa de efeitos adversos relacionados à função sexual, que foram os efeitos adversos

mais frequentemente relatados.

As únicas reações adversas clínicas consideradas pelo investigador como possível, provável ou

definitivamente relacionadas ao medicamento, cuja incidência com PROSCAR®

foi ≥1% maior do que

com o placebo durante os 4 anos do estudo, foram as relacionadas à função sexual, queixas

relacionadas relativas às mamas e erupções cutâneas. No primeiro ano do estudo, as seguintes

reações adversas comuns (> 1/100 e ≤ 1/10) foram relatadas: impotência (PROSCAR®

8,1% vs.

placebo 3,7%); e diminuição da libido (PROCAR®

6,4% vs. placebo 3,4%). Adicionalmente, a seguinte

experiência adversa incomum (> 1/1.000 e ≤ 1/100) foi relatada: distúrbios da ejaculação (PROSCAR®

0,8% vs. placebo 0,1%). No 2o

e no 4o

ano do estudo, a incidência desses três efeitos não diferiu

significativamente entre os grupos de tratamento. As incidências cumulativas no 2o

ano foram:

impotência (5,1% com PROSCAR®

; 5,1% com placebo); diminuição da libido (2,6%; 2,6%) e distúrbios

da ejaculação (0,2%; 0,1%). No primeiro ano do estudo, diminuição do volume ejaculado foi

comumente (> 1/100 e ≤ 1/10) relatado em 3,7% e 0,8% dos pacientes tratados com PROSCAR®

e

placebo, respectivamente; no 2o

ano, a incidência cumulativa foi de 1,5% com PROSCAR®

de 0,5% com placebo. No primeiro ano do estudo as seguintes reações adversas incomuns (> 1/1.000

e ≤ 1/100) também foram relatadas: ginecomastia (PROSCAR®

0,5% vs. placebo 0,1%), aumento da

sensibilidade das mamas (PROSCAR®

0,4% vs. placebo 0,1%) e erupção cutânea (PROSCAR®

0,5%

vs. placebo 0,2%). No 2o

ano, as incidências cumulativas foram: ginecomastia (1,8%; 1,1%),

aumento da sensibilidade da mama (0,7%; 0,3%) e erupção cutânea (0,5%; 0,1%).

O perfil de experiências adversas nos estudos fase III controlados com placebo, com 1 ano de duração

e nas extensões de 5 anos, incluindo 853 pacientes tratados durante 5 a 6 anos, foi semelhante ao

relatado no 2o

ano do estudo PLESS. Não há evidência de aumento de experiências adversas

com o aumento da duração do tratamento com PROSCAR®

. A incidência de novas experiências

adversas sexuais relacionadas ao medicamento diminuiu com a continuidade do tratamento.

Outros dados de longa duração

Em um estudo de 7 anos, controlado com placebo, que envolveu 18.882 homens saudáveis, dos quais

9.060 tinham dados disponíveis de biópsia de próstata para análise, foi detectado câncer de próstata

em 803 homens tratados com PROSCAR®

(18,4%) e 1.147 homens que recebiam placebo (24,4%).

No grupo de PROSCAR®

, 280 homens (6,4%) tiveram câncer de próstata detectado por biópsia de

agulha com escore de Gleason 7-10 vs. 237 homens (5,1%) no grupo placebo. Análises adicionais

sugerem que o aumento na prevalência elevada de câncer de próstata observado no grupo de

pode ser explicado por viés de detecção devido ao efeito de PROSCAR®

no volume da

próstata. Do total de casos de câncer de próstata diagnosticado neste estudo, aproximadamente 98%

foram classificados como intracapsular (estágio clínico T1 ou T2) no diagnóstico. O significado clínico

de dados Gleason 7-10 é desconhecido.

Câncer de mama

Durante os 4 a 6 anos do estudo MTPOS, comparativo e controlado com placebo, que envolveu 3.047

homens, foram detectados 4 casos de câncer de mama em homens tratados com finasterida, mas

nenhum caso em homens não tratados com finasterida. Durante os 4 anos do estudo PLESS,

controlado com placebo, foram detectados 2 casos de câncer de mama em homens tratados com

placebo, mas nenhum caso nos homens tratados com finasterida. Durante o estudo de 7 anos,

controlado com placebo, Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT), que envolveu 18.882, foi detectado

um caso de câncer de mama em homens tratados com finasterida e um caso de câncer de mama em

homens tratados com placebo. Houveram relatos pós-comercialização de câncer de mama com o uso

de finasterida. A relação entre o uso prolongado de finasterida e neoplasia de mama masculino é

atualmente desconhecida.

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Experiência Pós-comercialização

As seguintes reações adversas adicionais foram reportadas em uso pós-comercialização com

e/ou finasterida em baixas doses. Como estas reações são relatadas voluntariamente,

nem sempre é possível estimar a frequência ou estabelecer um relacionamento causal à exposição da

droga.

Após a comercialização, foram relatados os seguintes efeitos adversos:

- reações de hipersensibilidade tais como prurido, urticária e angioedema (incluindo edema dos lábios,

língua, garganta e face);

- depressão;

- diminuição da libido que continua após a descontinuação do tratamento;

- disfunção sexual (disfunção erétil e distúrbio da ejaculação) que continua após descontinuação do

tratamento, dor testicular, infertilidade masculina e/ou baixa qualidade do sêmen. A normalização ou

melhoria da qualidade do sêmen tem sido relatada após a descontinuação da finasterida.

Achados dos Testes Laboratoriais

Ao se avaliar o exame de PSA, deve-se considerar que os níveis de PSA diminuem em pacientes

tratados com PROSCAR®

(veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Não foram observadas outras diferenças nos parâmetros laboratoriais entre os pacientes tratados com

placebo ou PROSCAR®

.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.

Alguns pacientes receberam doses únicas de PROSCAR®

de até 400 mg e doses múltiplas de até 80

mg/dia durante três meses, sem que fossem observados efeitos adversos.

Não há recomendação de qualquer terapia específica para a superdose com PROSCAR®

.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.