Bula do Ramipril para o Profissional

ramipril

Medley Indústria Farmacêutica Ltda.

Comprimidos

Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

Comprimidos 5,0 mg: embalagens com 30 ou 60 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de 5,0 mg contém:

ramipril......................................5,0 mg

excipientes q.s.p........................1 comprimido

(hipromelose, lactose monoidratada, celulose microcristalina, óxido de ferro vermelho, estearilfumarato de sódio).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

O ramipril é destinado ao tratamento de:

- Hipertensão arterial;

- Insuficiência cardíaca congestiva;

- Redução da mortalidade em pacientes pós-infarto do miocárdio;

- Tratamento de nefropatia glomerular manifesta e nefropatia incipiente, em pacientes diabéticos ou não diabéticos;

- Prevenção de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por patologia cardiovascular e redução da

necessidade de realização de procedimentos de revascularização, em pacientes com alto risco cardiovascular, como

coronariopatia manifesta (com ou sem antecedentes de infarto do miocárdio), caso anterior de acidente vascular cerebral ou

de doença vascular periférica;

- Prevenção de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por patologia cardiovascular, em pacientes

diabéticos;

- Prevenção da progressão de microalbuminúria e nefropatia manifesta.

A eficácia de ramipril pode ser comprovada no estudo de Yusuf e colaboradores1

, controlado com placebo (Estudo HOPE),

com duração de cinco anos, conduzido em pacientes com 55 anos ou mais, apresentando risco cardiovascular aumentado

devido a doenças vasculares (doença cardíaca coronariana manifesta, história de acidente vascular cerebral ou história de

doença vascular periférica) ou apresentando diabetes mellitus com no mínimo um fator de risco adicional

(microalbuminúria, hipertensão, níveis elevados de colesterol total, baixos níveis de HDL-colesterol, tabagismo), ramipril

foi administrado concomitante a uma terapia padrão em 4.645 pacientes com objetivo de prevenção.

Este estudo comprovou que ramipril reduz de maneira significativa a incidência de infarto do miocárdio, acidente vascular

cerebral ou mortes causadas por doenças cardiovasculares, além de reduzir a mortalidade total, bem como a necessidade de

revascularizações, também atrasa o início e a progressão da insuficiência cardíaca congestiva. Na população em geral e

entre os diabéticos, ramipril reduz o risco de desenvolvimento de nefropatia. O ramipril também reduz a ocorrência de

microalbuminúria.

Ruggenenti2

publicou um estudo multicêntrico controlado envolvendo 338 pacientes para controle da pressão por 19 meses

comprovando a eficácia na diminuição da pressão arterial com ramipril.

O estudo AIRE3

demonstrou que o ramipril reduz o risco de mortalidade em 27% quando comparado ao placebo, em

pacientes com evidência clínica de insuficiência cardíaca que iniciaram o tratamento 3 a 10 dias após infarto agudo do

miocárdio. Subanálises revelaram que os riscos de morte súbita e da progressão de insuficiência cardíaca severa/resistente

sofreram reduções adicionais (30% e 23%, respectivamente). Adicionalmente, a probabilidade de hospitalização posterior

devido à insuficiência cardíaca foi reduzida em 26%.

No estudo MICRO-HOPE4

3.577 pacientes com diabetes foram incluídos neste estudo e a eficácia de ramipril mostrou

reduzir o risco do resultado primário combinado de 25%, infarto do miocárdio em 22%, acidente vascular cerebral em 33%,

morte cardiovascular em 37,37%, a mortalidade total em 24%, de revascularização em 17% e nefropatia em 24%. O

ramipril foi benéfico para eventos cardiovasculares e nefropatia manifesta em pessoas com diabetes. O benefício

cardiovascular foi maior que o atribuído à diminuição da pressão arterial.

Ostergren5

em seu estudo randomizado duplo cego, controlado com placebo, em 8.986 pacientes acompanhados por 4 anos

e 6 meses, comprovou a eficácia de ramipril prevenindo eventos cardiovasculares em pacientes com doença arterial

periférica subclínica.

Referências Bibliográficas

(1) Yusuf S, et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk

patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 2000 Jan;342(3):145-53.

(2) Ruggenenti P, et al. Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease

(REIN-2): multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2005 Mar;365(9463):939-46.

(3) Hall AS, et al. Follow-up study of patients randomly allocated ramipril or placebo for heart failure after acute

myocardial infarction: AIRE Extension (AIREX) Study. Acute Infarction Ramipril Efficacy. Lancet. 1997

May;349(9064):1493-7.

(4) Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular

outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet. 2000

Jan;355(9200):253-9.

(5) Ostergren J, et al. Impact of ramipril in patients with evidence of clinical or subclinical peripheral arterial disease. Eur

Heart J. 2004 Jan;25(1):17-24.

Modo de ação

O ramiprilato, metabólito ativo do pró-fármaco ramipril, inibe a enzima dipeptidilcarboxipeptidase I (sinônimos: enzima

conversora de angiotensina (ECA), cininase II). No plasma e tecidos, esta enzima catalisa a conversão de angiotensina I em

angiotensina II, substância vasoconstritora ativa, assim como o esgotamento da bradicinina, substância vasodilatadora

ativa. A redução da formação de angiotensina II e a inibição do esgotamento de bradicinina levam à vasodilatação.

Como a angiotensina II também estimula a secreção de aldosterona, o ramiprilato promove redução da secreção de

aldosterona. O aumento da atividade de bradicinina contribui, provavelmente, para os efeitos cárdio-protetor e endotélio-

protetor observados em estudos com animais. Ainda não está estabelecida também, a relação destes efeitos, com certas

reações adversas (por exemplo: tosse irritativa).

Os inibidores da ECA são eficazes mesmo em pacientes com hipertensão de baixa renina. A resposta média ao inibidor da

ECA em monoterapia é menor em pacientes negros (afro-caribenhos) e hipertensos (geralmente população hipertensa de

baixa renina) do que em pacientes não negros.

Propriedades farmacodinâmicas

A administração de ramipril causa redução acentuada da resistência arterial periférica. Geralmente, não ocorrem alterações

significativas no fluxo plasmático renal e na taxa de filtração glomerular.

A administração de ramipril em pacientes com hipertensão promove redução da pressão arterial, tanto na posição supina

quanto na posição ereta, sem causar aumento compensatório na frequência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, o início do efeito anti-hipertensivo torna-se aparente após 1 ou 2 horas da administração oral de

dose única, sendo que o efeito máximo é alcançado 3 a 6 horas após essa administração. A duração do efeito anti-

hipertensivo de uma dose única é geralmente de 24 horas.

O efeito anti-hipertensivo máximo com a administração contínua de ramipril é geralmente observado após 3 a 4 semanas.

Foi demonstrado que o efeito anti-hipertensivo é sustentado em tratamentos prolongados durante dois anos.

A interrupção abrupta de ramipril não produz aumento rebote rápido e excessivo na pressão arterial.

Propriedades farmacocinéticas

Metabolismo

O pró-fármaco ramipril passa por um extenso metabolismo hepático pré-sistêmico, que é essencial para a formação do

ramiprilato, único metabólito ativo (por meio de hidrólise, que ocorre predominantemente no fígado). Adicionalmente a

esta ativação em ramiprilato, o ramipril é glicuronizado e transformado em ramipril dicetopiperazina (éster). O ramiprilato

também é glicuronizado e transformado em ramiprilato de dicetopiperazina (ácido).

Como resultado dessa ativação/metabolização do pró-fármaco, a biodisponibilidade do ramipril administrado por via oral é

de aproximadamente 20%.

A biodisponibilidade do ramiprilato após administração oral de 2,5 e 5,0 mg de ramipril é de aproximadamente 45%

comparada a sua disponibilidade após a administração intravenosa das mesmas doses.

Eliminação

Após a administração oral de 10 mg de ramipril radiomarcado, aproximadamente 40% da radioatividade total é excretada

nas fezes e aproximadamente 60% na urina. Após administração intravenosa de ramipril, aproximadamente 50 a 60% da

dose foi detectada na urina (como ramipril e seus metabólitos); aproximadamente 50% foi eliminada aparentemente por

vias não renais. Após a administração intravenosa de ramiprilato, aproximadamente 70% da substância e seus metabólitos

foi encontrado na urina - indicando eliminação não renal de ramiprilato de aproximadamente 30%. Após a administração

oral de 5 mg de ramipril em pacientes com drenagem dos ductos biliares, aproximadamente a mesma quantidade de

ramipril e seus metabólitos foi excretada pela urina e pela bile nas primeiras 24 horas.

Aproximadamente 80 a 90% dos metabólitos encontrados na urina e na bile foram identificados como ramiprilato ou

metabólitos do ramiprilato. O ramipril glicuronídeo e ramipril dicetopiperazina representaram aproximadamente 10 a 20%

da quantidade total de metabólitos, enquanto que a quantidade de ramipril não metabolizado foi de aproximadamente 2%.

Distribuição

Estudos realizados em animais durante a fase de amamentação demonstraram que o ramipril passa para o leite materno.

O ramipril é rapidamente absorvido após a administração oral. Como foi determinado através da recuperação da

radioatividade na urina, que representa apenas uma das vias de eliminação, a absorção de ramipril é de pelo menos 56%. A

administração de ramipril concomitante com alimentos não apresenta efeito relevante sobre a absorção.

As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 hora após a administração oral. A meia-vida de

eliminação é de aproximadamente 1 hora. As concentrações plasmáticas máximas de ramiprilato são atingidas em 2 a 4

horas após a administração oral de ramipril.

A queda das concentrações plasmáticas do ramiprilato é polifásica. A meia-vida da distribuição inicial e da fase de

eliminação é de aproximadamente 3 horas. É seguida por uma fase intermediária (meia-vida de aproximadamente 15 horas)

e por uma fase terminal com concentrações plasmáticas de ramiprilato muito baixas e com meia-vida de aproximadamente

4 a 5 dias.

A fase terminal está relacionada à dissociação lenta do ramiprilato da sua ligação restrita, mas saturável, à ECA.

Apesar da longa fase terminal, a dose única diária maior ou igual a 2,5 mg de ramipril promove concentrações plasmáticas

de ramiprilato no estado de equilíbrio após aproximadamente 4 dias. A meia-vida "efetiva", que é relevante para a

determinação da dose, é de 13 a 17 horas quando da administração de doses múltiplas.

Após administração intravenosa, o volume de distribuição sistêmica de ramipril é de aproximadamente 90 L e o volume de

distribuição sistêmica relativa do ramiprilato é de aproximadamente 500 L.

Em estudos in vitro, o ramiprilato demonstrou constantes inibitórias gerais de 7 pmol/L e meia-vida de dissociação da ECA

de 10,7 horas, que são indicativos de alta potência.

As taxas de ligação à proteína do ramipril e do ramiprilato são de aproximadamente 73% e 56%, respectivamente.

Populações especiais

Idosos

Em voluntários saudáveis com idade entre 65 e 76 anos, os parâmetros farmacocinéticos do ramipril e do ramiprilato são

semelhantes aos de voluntários saudáveis jovens.

Insuficiência renal

A excreção renal do ramiprilato é reduzida em pacientes com alterações da função renal e o clearance renal do ramiprilato

é proporcionalmente relacionado ao clearance da creatinina. Isso resulta na elevação das concentrações plasmáticas de

ramiprilato, que diminuem de maneira mais lenta do que em pessoas com função renal normal.

Insuficiência hepática

A alteração da função hepática retarda a ativação de ramipril à ramiprilato quando são administradas doses elevadas (10

mg) de ramipril, resultando na elevação do nível plasmático de ramipril e na diminuição da eliminação de ramiprilato.

Hipertensão

Assim como em pessoas saudáveis e pacientes com hipertensão, também não foi observado acúmulo relevante de ramipril e

ramiprilato após administração oral de 5 mg de ramipril uma vez ao dia, durante 2 semanas, em pacientes com insuficiência

cardíaca congestiva.

Dados de segurança pré-clínico

Toxicidade aguda

Com uma DL50 superior a 10.000 mg/Kg de peso corpóreo em camundongos e ratos e superior a 1.000 mg/Kg de peso

corpóreo em cães da raça beagle, considerou-se que a administração oral de ramipril não apresenta toxicidade aguda.

Toxicidade crônica

Estudos de toxicidade crônica foram conduzidos em ratos, cães e macacos. Em ratos, doses diárias na ordem de 40 mg/Kg

de peso corpóreo provocaram alterações nos eletrólitos plasmáticos e anemia. Com doses diárias ≥ 3,2 mg/Kg de peso

corpóreo, foram encontradas algumas evidências de alterações na morfologia renal (atrofia do túbulo distal). Entretanto,

estes efeitos podem ser explicados farmacodinamicamente e são característicos desta classe de substâncias. Doses diárias

de 2 mg/Kg de peso corpóreo foram toleradas por ratos sem que fossem observados efeitos tóxicos. A atrofia tubular foi

observada em ratos, mas não em cães e macacos.

Como uma expressão da atividade farmacodinâmica do ramipril (um sinal do aumento da produção de renina como reação

à redução da formação de angiotensina II), foi observada hipertrofia pronunciada do aparelho justaglomerular em cães e

macacos - especialmente com doses diárias ≥ 250 mg/Kg de peso corpóreo. Também foram observadas, em cães e

macacos, alterações nos eletrólitos plasmáticos e no perfil sanguíneo. Cães e macacos toleraram doses de 2,5 mg/Kg de

peso corpóreo e 8 mg/Kg de peso corpóreo, respectivamente, sem que fossem observados efeitos tóxicos.

Toxicidade reprodutiva

Estudos de toxicidade reprodutiva foram conduzidos em ratos, coelhos e macacos e não evidenciaram nenhuma

propriedade teratogênica.

A fertilidade não foi alterada tanto nas fêmeas quanto nos machos.

A administração de doses diárias de ramipril ≥ 50 mg/Kg de peso corpóreo em ratas durante o período fetal e o período de

amamentação produziu danos renais irreversíveis (dilatação da pélvis renal) na prole.

Quando inibidores da ECA foram administrados em mulheres durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez, foram

observados efeitos tóxicos nos fetos e recém-nascidos, incluindo - às vezes em conjunto com oligoidrâmnios

(provavelmente como resultado de alteração da função renal fetal) - deformidades crânio-faciais, hipoplasias pulmonares,

contraturas nos membros fetais, hipotensão, anúria, insuficiência renal irreversível e reversível, assim como óbito. Também

foram relatados em humanos partos prematuros, crescimento intrauterino retardado e persistência do ducto de Botallo.

Entretanto, não é conhecido se estes fenômenos são uma consequência da exposição aos inibidores da ECA.

Toxicidade imunológica

Estudos toxicológicos demonstraram que o ramipril não possui nenhum efeito imunotóxico.

Mutagenicidade

Testes extensivos de mutagenicidade utilizando vários sistemas de testes demonstraram que o ramipril não apresenta

nenhuma propriedade mutagênica ou genotóxica.

Carcinogenicidade

Estudos prolongados em ratos e camundongos não demonstraram nenhuma indicação de efeito tumorigênico.

Em ratos, túbulos renais com células oxifílicas e túbulos com hiperplasia celular oxifílica foram considerados como uma

resposta às alterações funcionais e morfológicas e não como uma resposta neoplásica ou pré-neoplásica.

Este medicamento é contraindicado:

- em pacientes com hipersensibilidade ao ramipril, a qualquer outro inibidor da ECA ou a qualquer um dos componentes da

formulação;

- em pacientes com histórico de angioedema;

- em pacientes com estenose da artéria renal hemodinamicamente relevante, bilateral ou unilateral em rim único;

- em pacientes com quadro hipotensivo ou hemodinamicamente instáveis;

- em pacientes com diabetes ou com disfunção renal moderada a severa (clearance de creatinina < 60 mL/min) que utilizam

medicamentos com alisquireno;

- em pacientes com nefropatia diabética que utilizam um antagonista do receptor de angiotensina II (ARAII);

- durante a gravidez.

Deve-se evitar o uso concomitante de inibidores da ECA e tratamentos que utilizem circulação extracorpórea nos quais o

sangue entra em contato com superfícies carregadas negativamente, pois este uso pode levar a reações anafilactoides

severas. Estes tratamentos extracorpóreos incluem diálises ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por

exemplo: poliacrilonitrila) e aferese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação

médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

ADVERTÊNCIAS

Angioedema de cabeça, pescoço ou extremidades

Caso ocorra o desenvolvimento de angioedema durante o tratamento com inibidores da ECA, o mesmo deve ser

interrompido imediatamente.

Angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote ou laringe têm sido relatados em pacientes tratados com inibidores

da ECA. O tratamento emergencial de angioedema com risco de vida inclui administração imediata de epinefrina

(administração subcutânea ou intravenosa lenta), acompanhado de monitorização do ECG e da pressão arterial.

Recomenda-se hospitalização e monitorização do paciente por no mínimo 12 a 24 horas e alta hospitalar somente após o

desaparecimento completo dos sintomas.

Angioedema intestinal

Angioedema intestinal tem sido relatado em pacientes tratados com inibidores da ECA. Esses pacientes se apresentaram

com dor abdominal (com ou sem náusea ou vômito); em alguns casos também ocorreu angioedema facial. Os sintomas de

angioedema intestinal foram resolvidos após a interrupção da administração de inibidores da ECA.

Não existem dados suficientes disponíveis sobre o uso de ramipril em crianças, pacientes com insuficiência severa dos rins

( clearance de creatinina abaixo de 20 mL/min/1,73 m2

de área de superfície corpórea) e pacientes sob diálise.

O ramipril não representa um tratamento de escolha para hiperaldosteronismo primário.

PRECAUÇÕES

O tratamento com ramipril requer acompanhamento médico regular.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona por combinação de ramipril com um antagonista do receptor de

angiotensina II (ARAII) ou com alisquireno não é recomendado tendo em vista que há um risco de aumento da hipotensão,

hipercalemia e alterações da função renal comparado com a monoterapia.

O uso de ramipril em combinação com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência

renal (clearance de creatinina < 60 mL/min) (vide “Contraindicações” e “Interações Medicamentosas”).

O uso de ramipril em combinação com um ARAII é contraindicado em pacientes com nefropatia diabética (vide

“Contraindicações” e “Interações Medicamentosas”).

Monitorização da função renal

Recomenda-se monitorização da função renal, principalmente nas primeiras semanas de tratamento com um inibidor da

ECA. Uma monitorização cuidadosa é particularmente necessária em pacientes com:

- insuficiência cardíaca;

- doença vascular renal, incluindo pacientes com estenose unilateral de artéria renal hemodinamicamente relevante. Neste

grupo de pacientes, mesmo um pequeno aumento da creatinina sérica pode ser indicativo de perda unilateral da função

renal;

- alteração da função renal;

- transplante renal.

Monitorização eletrolítica

Recomenda-se monitorização regular do potássio e sódio séricos. Em pacientes com alteração da função renal, é necessária

monitorização mais frequente do potássio sérico.

Monitorização hematológica

A contagem de leucócitos deve ser monitorizada para detectar uma possível leucopenia. Avaliações mais frequentes são

recomendadas na fase inicial do tratamento, em pacientes com alteração da função renal, naqueles com doença de colágeno

(por exemplo: lúpus eritematoso ou esclerodermia) concomitante ou naqueles tratados com outros medicamentos que

podem causar alterações no perfil hematológico (vide “Reações Adversas”).

Gravidez e lactação

O ramipril não deve ser administrado durante a gravidez (vide “Contraindicações”). Portanto, a possibilidade de gravidez

deve ser excluída antes do início do tratamento. A gravidez deve ser evitada nos casos em que o tratamento com inibidores

da ECA é indispensável.

O tratamento com ramipril deve ser interrompido, por exemplo, com a substituição por outra forma de tratamento em

pacientes que pretendem engravidar.

Se a paciente engravidar durante o tratamento, ramipril deve ser substituído assim que possível por tratamento sem

inibidores da ECA. Caso contrário existe risco de dano fetal.

Devido à insuficiência de informações em relação ao uso de ramipril durante a lactação, ramipril não é recomendado, sendo

preferível um tratamento alternativo com perfis seguramente estabelecidos, principalmente em relação a recém-nascidos ou

prematuros.

Populações especiais

- Pacientes idosos

Alguns pacientes idosos podem ser especialmente responsivos ao tratamento com inibidores da ECA. Recomenda-se

avaliação da função renal no início do tratamento. Vide “Posologia e Modo de usar”.

- Pacientes com sistema renina-angiotensina hiperestimulado

São recomendados cuidados especiais no tratamento de pacientes com o sistema renina-angiotensina hiperestimulado (vide

“Posologia e Modo de usar”). Estes pacientes estão sob risco de uma queda aguda pronunciada da pressão arterial e

deterioração da função renal devido à inibição da ECA, especialmente quando um inibidor da ECA ou um diurético

concomitante é administrado pela primeira vez ou é administrado em uma dose maior pela primeira vez. Em ambos os

casos deve-se realizar monitorização rigorosa da pressão arterial até que se exclua a possibilidade de queda aguda da

pressão arterial.

A ativação significante do sistema renina-angiotensina pode ser precipitada, por exemplo:

- em pacientes com hipertensão severa e, principalmente, com hipertensão maligna. A fase inicial do tratamento requer

supervisão médica especial;

- em pacientes com insuficiência cardíaca, principalmente com insuficiência severa ou tratados com outras substâncias que

apresentam potencial anti-hipertensivo. Em caso de insuficiência cardíaca severa, a fase inicial do tratamento requer

- em pacientes com impedimento hemodinamicamente relevante do influxo ou do efluxo ventricular esquerdo (por

exemplo: estenose da válvula aórtica ou da válvula mitral). A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;

- em pacientes com estenose da artéria renal hemodinamicamente relevante. A fase inicial do tratamento requer supervisão

médica especial. A interrupção do tratamento com diuréticos pode ser necessária. Vide subitem "Monitorização da função

renal";

- em pacientes pré-tratados com diuréticos, nos quais a interrupção do tratamento ou a diminuição da dose de diurético não

é possível, a fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;

- em pacientes que apresentam ou podem desenvolver deficiência hídrica ou salina (como resultado da ingestão insuficiente

de sais ou líquidos, ou como resultado de diarreia, vômito ou sudorese excessiva, nos casos em que a reposição de sal ou

líquidos é inadequada).

Geralmente recomenda-se que, quadros de desidratação, hipovolemia ou deficiência de sal sejam corrigidos antes do início

do tratamento (em pacientes com insuficiência cardíaca, entretanto, isto deve ser cuidadosamente avaliado em relação ao

risco de sobrecarga de volume). Caso esta condição torne-se clinicamente relevante, o tratamento com ramipril deve ser

iniciado ou continuado somente se medidas apropriadas forem empregadas simultaneamente, prevenindo a queda excessiva

da pressão arterial e deterioração da função renal.

- Pacientes com doenças hepáticas

Em pacientes com alteração da função hepática, a resposta ao tratamento com ramipril pode estar reduzida ou aumentada.

Adicionalmente, em pacientes que apresentam cirrose hepática severa com presença de edema e/ou ascite, o sistema renina-

angiotensina pode estar significativamente ativado; portanto, deve-se ter cautela especial no tratamento destes pacientes

(vide “Posologia e Modo de usar”).

- Pacientes com risco especial de queda acentuada da pressão arterial

A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial em pacientes que apresentam risco de queda acentuada

indesejável da pressão arterial (ex. pacientes com estenoses de artérias coronarianas ou artérias cerebrais

hemodinamicamente relevantes).

- Alteração na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Algumas reações adversas (por exemplo: alguns sintomas de redução da pressão arterial, como superficialização de

consciência e vertigem) podem prejudicar a habilidade de concentração e reação do paciente e, portanto, constituem um

- Associações contraindicadas

Tratamentos extracorpóreos nos quais o sangue entra em contato com superfícies carregadas negativamente, como diálise

ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo: membranas de poliacrilonitrila) e aferese de

lipoproteína de baixa densidade com sulfato de dextrano: risco de reações anafilactoides severas (vide

“Contraindicações”).

A administração concomitante de ramipril com medicamentos contendo alisquireno é contraindicada em pacientes com

diabetes mellitus ou com disfunção renal moderada a severa (clearance de creatinina < 60 mL/min) (vide

Antagonistas do receptor de angiotensina II (ARAII): o uso de ramipril em combinação com um ARAII é

contraindicado em pacientes com nefropatia diabética e não é recomendado em outros pacientes (vide “Contraindicações”

e “Advertências e Precauções”).

- Associações medicamento-medicamento não recomendadas

Sais de potássio e diuréticos poupadores de potássio ou outros medicamentos que possam aumentar o potássio

sérico: o aumento da concentração de potássio sérico, algumas vezes grave, pode ser precipitado. O tratamento

concomitante com diuréticos poupadores de potássio (por exemplo: espironolactona), sais de potássio ou outros

medicamento que possam aumentar o potássio sérico requer monitorização rigorosa do potássio sérico.

- Associações medicamento-medicamento que exigem precauções no uso

Agentes anti-hipertensivos (por exemplo: diuréticos) e outras substâncias com potencial anti-hipertensivo (por

exemplo: nitratos, antidepressivos tricíclicos e anestésicos): a potencialização do efeito anti-hipertensivo pode ser

precipitada (em relação aos diuréticos: vide “ Advertências e Precauções”, “Reações Adversas” e “Posologia”).

Recomenda-se monitorização regular do sódio sérico em pacientes recebendo terapia concomitante com diuréticos.

Vasoconstritores simpatomiméticos: podem reduzir o efeito anti-hipertensivo de ramipril. Recomenda-se monitorização

cuidadosa da pressão arterial.

alopurinol, imunossupressores, corticosteroides, procainamida, citostáticos e outras substâncias que podem alterar o

perfil hematológico: aumento da probabilidade de ocorrência de reações hematológicas (vide “ Precauções”).

Sais de lítio: a excreção de lítio pode ser reduzida pelos inibidores da ECA. Esta redução pode levar ao aumento dos níveis

séricos de lítio e ao aumento da toxicidade relacionada ao lítio. Portanto, os níveis de lítio devem ser monitorizados.

Agentes antidiabéticos (por exemplo: insulina e derivados de sulfonilureia): os inibidores da ECA podem reduzir a

resistência à insulina. Em casos isolados, esta redução pode causar reações hipoglicêmicas em pacientes tratados

concomitantemente com antidiabéticos. Portanto, recomenda-se monitorização cuidadosa da glicemia durante a fase inicial

da coadministração.

vildagliptina: um aumento na incidência de angioedema foi reportado em pacientes utilizando inibidores da ECA e

vildagliptina.

Inibidores do mTOR (alvo da rapamicina em mamíferos) (ex.: tensirolimus): um aumento na incidência de

angioedema foi observado em pacientes utilizando inibidores da ECA e inibidores do mTOR.

- Associações medicamento-medicamento e medicamento-substância química a serem consideradas:

Anti-inflamatórios não esteroidais (por exemplo: indometacina) e ácido acetilsalicílico: a atenuação do efeito anti-

hipertensivo do ramipril pode ser precipitada. Adicionalmente, o tratamento concomitante dos inibidores da ECA e AINEs

(anti-inflamatórios não esteroidais) pode promover aumento do risco de deterioração da função renal e elevação do potássio

sérico.

heparina: possível aumento da concentração de potássio sérico.

álcool: aumento da vasodilatação. O ramipril pode potencializar o efeito do álcool.

Sal: ingestão de sal aumentada pode atenuar o efeito anti-hipertensivo de ramipril.

Terapia dessensibilizante: a possibilidade e a gravidade das reações anafiláticas e anafilactoides causadas por veneno de

insetos estão aumentadas com a inibição da ECA. Considera-se que este efeito também pode ocorrer com outros alérgenos.

- Medicamento-Alimento

A absorção de ramipril não é significativamente afetada por alimentos.

- Medicamento-Exames laboratorial

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de ramipril em testes laboratoriais.

Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC). Proteger da umidade.

Prazo de validade: 18 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Este medicamento se apresenta na forma de comprimido oblongo, vincado em uma das faces e liso na outra, biconvexo, na

cor vermelha.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de usar

O ramipril deve ser deglutido sem ser mastigado ou amassado, e com uma quantidade suficiente de líquido

(aproximadamente, meio copo de água). Este medicamento pode ser ingerido antes, durante ou após as refeições, visto que

a absorção de ramipril não é significativamente afetada por alimentos.

Posologia

A posologia é baseada no efeito desejado e na tolerabilidade dos pacientes ao medicamento. O tratamento com ramipril é

geralmente em longo prazo. A duração do tratamento é determinada pelo médico em cada caso.

- Tratamento da hipertensão arterial

Recomenda-se que ramipril seja administrado uma vez ao dia, iniciando-se com uma dose de 2,5 mg e, se necessário e

dependendo da resposta do paciente, a dose pode ser aumentada para 5 mg em intervalos de 2 a 3 semanas.

A dose usual de manutenção é de 2,5 a 5 mg de ramipril diariamente.

A dose máxima diária permitida é de 10 mg.

Ao invés de se aumentar a dose de ramipril acima de 5 mg por dia, pode-se considerar a administração adicional de um

diurético ou de um antagonista de cálcio.

- Tratamento da insuficiência cardíaca congestiva

A dose inicial recomendada é de 1,25 mg de ramipril, uma vez ao dia. Dependendo da resposta do paciente, a dose pode

ser aumentada. Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada em intervalos de 1 a 2 semanas. Se a dose diária de

2,5 mg ou mais de ramipril é necessária, esta pode ser administrada em tomada única ou dividida em duas tomadas.

A dose máxima diária permitida é de 10 mg de ramipril.

- Tratamento após infarto agudo do miocárdio

A dose inicial recomendada é de 5 mg de ramipril diariamente, dividida em duas administrações de 2,5 mg: uma pela

manhã e outra à noite. Se o paciente não tolerar esta dose inicial, recomenda-se que a dose de 1,25 mg seja administrada

duas vezes ao dia, durante dois dias. Nos dois casos, dependendo da resposta do paciente, a dose poderá, então, ser

aumentada. Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada em intervalos de 1 a 3 dias.

Numa fase posterior, a dose diária total, inicialmente dividida, poderá ser administrada como tomada única diária.

A experiência no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca severa (NYHA IV) imediatamente após infarto do

miocárdio ainda é insuficiente. Se mesmo assim a decisão tomada for tratar estes pacientes, recomenda-se que a terapia seja

iniciada com a menor dose diária possível, ou seja, 1,25 mg de ramipril, uma vez ao dia, e que a dose seja aumentada

somente sob cuidados especiais.

- Tratamento de nefropatia glomerular manifesta e nefropatia incipiente

A dose inicial recomendada é de 1,25 mg de ramipril uma vez ao dia. Dependendo da resposta do paciente, a dose pode ser

aumentada. Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada em intervalos de 2 a 3 semanas.

A dose máxima permitida é de 5 mg ao dia.

Doses acima de 5 mg de ramipril uma vez ao dia não foram avaliadas adequadamente em estudos clínicos controlados.

- Prevenção do infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por patologia cardiovascular e redução da

necessidade de realização de procedimentos de revascularização em pacientes com alto risco cardiovascular;

prevenção de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por patologia cardiovascular em pacientes

diabéticos ou prevenção da progressão de microalbuminúria e nefropatia manifesta

Recomenda-se a administração de uma dose inicial de 2,5 mg de ramipril uma vez ao dia. A dose deve ser gradualmente

aumentada, dependendo da tolerabilidade do paciente. Após uma semana de tratamento, recomenda-se duplicar a dose para

5 mg de ramipril. Após outras três semanas, aumentar a dose para 10 mg de ramipril.

Dose usual de manutenção: 10 mgao dia de ramipril.

Doses acima de 10 mg de ramipril uma vez ao dia não foram adequadamente avaliadas em estudos clínicos controlados.

Pacientes com insuficiência renal severa, definidos por um clearance de creatinina < 0,6 mL/segundo, não foram

adequadamente avaliados.

Risco de uso por via de administração não recomendada.

Não há estudos dos efeitos de ramipril administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a

eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral.

Populações especiais

Em pacientes com alteração da função renal apresentando clearance de creatinina entre 50 e 20 mL/min/1,73 m² de área de

superfície corpórea, a dose inicial é geralmente de 1,25 mg de ramipril. A dose diária máxima permitida nesses pacientes é

de 5 mg de ramipril.

Quando a deficiência de sal ou líquidos não for completamente corrigida, em pacientes com hipertensão severa, assim

como em pacientes nos quais um quadro de hipotensão constituiria um risco particular (por ex.: estenose relevante de

artérias coronarianas ou cerebrais), uma dose inicial diária reduzida de 1,25 mg de ramipril deve ser considerada.

Em pacientes tratados previamente com diuréticos, deve se descontinuar o diurético, no mínimo, 2 a 3 dias ou mais

(dependendo da duração da ação do diurético) antes de se iniciar o tratamento com ramipril, ou que seja pelo menos

reduzida gradativamente a dose do diurético. Geralmente, a dose inicial em pacientes tratados previamente com um

diurético é de 1,25 mg de ramipril.

Em pacientes com insuficiência hepática, a resposta ao tratamento com ramipril pode estar tanto aumentada quanto

diminuída. O tratamento com ramipril em tais pacientes deverá, portanto, ser iniciado somente sob rigorosa supervisão

médica. A dose máxima diária permitida nesses pacientes é de 2,5 mg de ramipril.

Em pacientes idosos, uma dose diária inicial reduzida de 1,25 mg de ramipril deve ser considerada.

Este medicamento não deve ser mastigado.

Como ramipril é um anti-hipertensivo, muitas das reações adversas são efeitos secundários à ação de redução da pressão

arterial, que resulta na contrarregulação adrenérgica ou hipoperfusão nos órgãos. Numerosos outros efeitos (por exemplo:

efeitos sobre o balanço eletrolítico, certas reações anafilactoides ou reações inflamatórias das membranas mucosas) são

causados pela inibição da ECA ou por outras ações farmacológicas comuns a esta classe de fármacos.

A frequência de reações adversas é definida pela seguinte convenção:

Reação muito comum (≥ 1/10);

Reação comum (≥ 1/100 a < 1/10);

Reação incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100);

Reação rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);

Reação muito rara (< 1/10.000);

Não conhecido (não pode ser estimado pelos dados disponíveis).

Dentro da frequência de cada grupamento, os efeitos indesejáveis estão descritos em ordem decrescente de gravidade.

Comum Incomum Raro Muito Raro Não conhecido

Distúrbios

cardíacos

Isquemia miocárdica

incluindo angina

pectoris ou infarto do

miocárdio,

taquicardia, arritmia,

palpitações, edema

periférico.

Distúrbios do

sistema

sanguíneo e

linfático

Eosinofilia.

Diminuição na

contagem de:

leucócitos

(incluindo

neutropenia ou

agranulocitose),

hemácias,

hemoglobina e

plaquetas.

Depressão da

medula óssea,

pancitopenia,

anemia hemolítica.

sistema nervoso

Cefaleia,

tontura

(sensação de

cabeça leve).

Vertigem, parestesia,

ageusia, disgeusia.

Tremor,

distúrbio de

equilíbrio.

Isquemia cerebral

incluindo derrame

isquêmico e ataque

isquêmico

transitório,

habilidades

psicomotoras

prejudicadas

(reações

debilitadas),

sensação de

queimação,

parosmia.

visuais

Distúrbios visuais

incluindo visão

borrada.

Conjuntivite.

auditivos e do

labirinto

Audição

prejudicada,

zumbido.

respiratórios,

torácicos e

mediastinais

Tosse seca não

produtiva,

bronquite,

sinusite,

dispneia.

Broncoespasmo

incluindo asma

agravada, congestão

nasal.

gastrointestinais

Inflamação

gastrointestinal,

distúrbios

digestivos,

desconforto

abdominal,

Pancreatite fatal

(casos de desfecho

fatal foram muito

excepcionalmente

reportados com

inibidores da ECA),

Glossite. Estomatite aftosa.

dispepsia,

diarreia, náusea,

vômito.

aumento das enzimas

pancreáticas,

angioedema do

intestino delgado, dor

abdominal superior

incluindo gastrite,

constipação, boca

seca.

Distúrbios renais

e urinários

Insuficiência renal

incluindo falência

renal aguda, aumento

da excreção urinária,

piora da proteinúria

pré-existente,

aumento da ureia

sanguínea, aumento

da creatinina

sanguínea.

dermatológicos e

do tecido

subcutâneo

Rash

particularmente

maculo-papular.

Angioedema com

resultado fatal

(possivelmente/torna-

se potencialmente

letal, raramente um

caso severo pode

evoluir para a

fatalidade), prurido,

hiperidrose

(sudorese).

Dermatite

esfoliativa,

urticária,

onicólise.

Reações de

fotossensi-

bilidade.

Necrólise

epidérmica tóxica,

síndrome de

Stevens-Johnson,

eritema multiforme,

penfigo, psoríase

agravada, dermatite

psoriasiforme,

exantema

penfigoide ou

liquenoide ou

enantema, alopecia.

músculos-

esqueléticos e do

tecido

conjuntivo

Espasmos

musculares,

mialgia.

Artralgia.

endócrinos

Síndrome de

secreção

inapropriada do

hormônio

antidiurético

(SIADH).

metabólicos e

nutricionais

Aumento do

potássio

sanguíneo.

Anorexia, diminuição

do apetite.

Diminuição do

sódio sanguíneo.

vasculares

Hipotensão,

diminuição

ortostática da

pressão arterial,

síncope.

Rubor.

Estenose

vascular,

hipoperfusão,

vasculite.

Fenômeno de

Raynaud.

Distúrbios gerais

Dor no peito,

fadiga.

Pirexia. Astenia.

sistema imune

Reações

anafiláticas ou

anafilactoides

anafiláticas e

severas a veneno de

insetos são

aumentadas sob a

inibição da

ECA),aumento de

anticorpos

antinucleares.

hepato-biliares

Aumento das enzimas

hepáticas e/ou

bilirrubinas

conjugadas.

Icterícia

colestática,

dano

hepatocelular.

Insuficiência

hepática aguda,

hepatite colestática

ou citolítica (com

desfecho fatal

muito excepcional).

reprodutivo e

mamário

Impotência erétil

transitória,

diminuição da libido.

Ginecomastia.

psiquiátricos

Humor deprimido,

ansiedade,

nervosismo,

inquietação, distúrbio

do sono incluindo

sonolência (torpor).

Confusão.

Distúrbio de

atenção.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível

em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Sintomas

A superdose pode causar vasodilatação periférica excessiva (com hipotensão acentuada e choque), bradicardia, alterações

eletrolíticas e insuficiência renal.

Tratamento

Desintoxicação primária, por meio de lavagem gástrica, administração de adsorventes e sulfato de sódio (se possível

durante os primeiros 30 min). Em caso de hipotensão, a administração de agonistas alfa1-adrenérgicos (por exemplo:

norepinefrina e dopamina) ou angiotensina II (angiotensinamida), a qual está geralmente disponível somente em escassos

laboratórios de pesquisa, deve ser considerada em adição à reposição hídrica e salina.

Não existem dados disponíveis sobre a eficácia de diurese forçada, alteração do pH urinário, hemofiltração ou diálise no

aumento da velocidade de eliminação do ramipril ou do ramiprilato. Caso a diálise ou a hemofiltração sejam consideradas,

vide “Contraindicações”.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Farm. Resp.: Dra. Conceição Regina Olmos

CRF-SP nº 10.772

MS - 1.0181.0590

Medley Indústria Farmacêutica Ltda.

Rua Macedo Costa, 55 - Campinas - SP

CNPJ 50.929.710/0001-79

Indústria Brasileira

IB020415

Anexo B

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No. expediente Assunto

No.

Assunto

Data da

aprovação

Itens da bula

Versões

(VP/VPS)

Apresentaçõe

s relacionadas

24/04/15

Gerado no

momento do

peticionamento

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Alteração de Texto

de Bula – RDC

60/12

- RESULTADOS DE

EFICÁCIA;

- ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES;

- INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS.

VPS

30 ou 60

comprimidos

27/01/2015 0074114/15-1

27/01/2015 - VPS

23/01/2015 0064604/15-1

23/01/2015

- APRESENTAÇÕES

- COMPOSIÇÃO

- CUIDADOS DE

ARMAZENAMENTO DO

MEDICAMENTO

- DIZERES LEGAIS

04/07/2014 0532059/14-3

16/06/2014 0494460/14-7

Redução do prazo

de validade com

manutenção dos

cuidados de

conservação

16/06/2014

04/04/2014 0254407/14-5

04/04/2014

- QUANDO NÃO DEVO

USAR ESTE

MEDICAMENTO?

- O QUE DEVO SABER

ANTES DE USAR ESTE

18/12/2013 1063880/13-6