Bula do Reopro para o Profissional

1

REOPRO®

Eli Lilly do Brasil Ltda.

Solução Injetável

2 mg/mL

2

SPCSET13

ReoPro®

abciximabe

D.C.B. 00008

APRESENTAÇÕES

REOPRO é uma solução transparente, incolor, estéril e não pirogênica com concentração de 2

mg/mL de abciximabe. O pH da solução tamponada é de 7,2. Não são adicionados conservantes.

É apresentado em frascos de dose única de 5 mL.

EXCLUSIVAMENTE PARA USO INTRAVENOSO

USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cada frasco contém:

abciximabe.........................................................................................................................2 mg/mL

Excipientes: fosfato de sódio, cloreto de sódio, polissorbato 80 e água para injeção q.s.p.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

INDICAÇÕES

REOPRO é indicado para adultos como um adjuvante da heparina e do ácido acetilsalicílico

para a prevenção de complicações cardíacas isquêmicas em pacientes:

 submetidos à intervenção coronária percutânea (angioplastia com balão ou com stent e

aterectomia).

 com angina instável refratária* à terapia convencional, com intervenção coronária

percutânea planejada em 24 horas.

* angina instável refratária definida por: eletrocardiograma anormal, compatível com isquemia

miocárdica (depressão do segmento ST, elevação do segmento ST ou onda T anormal) e um ou

mais episódios de dor típica no peito, ou ambos.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Nos estudos clínicos, abciximabe demonstrou efeitos marcantes na redução de complicações

trombóticas de intervenções coronárias tais como: angioplastia com balão, aterectomia e stent

coronário. Esses efeitos foram observados dentro de horas após a intervenção e mantidas por 30

dias nos estudos EPIC, EPILOG, EPISTENT e CAPTURE. No estudo EPIC, que incluiu

pacientes de angioplastia de alto risco, e em dois estudos clínicos intervencionistas que

envolveram em sua maioria pacientes de angioplastia de alto risco – EPILOG (36% de baixo

risco e 64% de alto risco) e EPISTENT (27% de baixo risco e 73% de alto risco) a dose de

infusão foi mantida por 12 horas após o procedimento e a redução da taxa de eventos

combinados [morte, infarto do miocárdio (IM) ou repetição da intervenção] foi mantida pelo

período de seguimento, 3 anos (EPIC), 1 ano (EPILOG) e 1 ano (EPISTENT). No estudo EPIC,

a redução da taxa de eventos combinados foi derivada primariamente do efeito sobre o IM e

sobre a necessidade de revascularização urgente e não urgente. No estudo EPILOG e

EPISTENT, a redução da taxa de eventos combinados foi derivada primariamente do efeito IM

não-Q (identificado pelo aumento das enzimas cardíacas) e revascularização de urgência. No

estudo CAPTURE, em pacientes com angina instável refratária à terapia convencional,

abciximabe foi administrado em bolus seguido de infusão contínua por 24 horas antes do início

do procedimento de angioplastia e mantido por 1 hora após o término do mesmo. Este esquema

demonstrou estabilização dos pacientes pré-angioplastia, como evidenciado pelas taxas de

redução do infarto do miocárdio, sendo que a redução das complicações trombóticas foi mantida

aos 30 dias, mas não aos 6 meses.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

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Descrição: o abciximabe, REOPRO, é o fragmento Fab do anticorpo monoclonal murino-

humano 7E3 quimérico. O abciximabe liga-se ao receptor glicoproteína IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) das

plaquetas humanas e inibe a agregação plaquetária.

O anticorpo 7E3 quimérico é produzido por perfusão contínua em cultura de células de

mamífero. O fragmento Fab 47.615 daltons é purificado a partir do sobrenadante da cultura de

células, através de uma série de fases envolvendo inativação viral específica, procedimentos de

extração e digestão com papaína e cromatografia por coluna.

Farmacologia clínica

Mecanismo de Ação: o abciximabe liga-se ao receptor glicoproteína GPIIb/IIIa plaquetário,

que é um membro da família integrinas (receptores de adesão) e o principal receptor de

superfície da plaqueta envolvido na agregação plaquetária. O abciximabe inibe a agregação

plaquetária evitando a ligação do fibrinogênio, fator von Willebrand e outras moléculas de

adesão ao receptor GPIIb/IIIa de plaquetas ativadas. O abciximabe também se liga ao receptor

vitronectina (v3) encontrado nas plaquetas e nas células endoteliais. Os receptores de

vitronectina são mediadores das propriedades pró-coagulantes das plaquetas e das propriedades

proliferativas nas células das paredes dos vasos e dos músculos lisos. Devido a esta dupla

especificidade, abciximabe bloqueia a geração de trombina após a ativação das plaquetas mais

eficientemente, em comparação com um inibidor do GPIIb/IIIa administrado isoladamente.

Acredita-se que o mecanismo de ação envolve o bloqueio espacial ou conformacional do acesso

de grandes moléculas ao receptor, ao invés de interagir diretamente com o RGD (sequência

arginina-glicina-ácido aspártico) do local de ligação do GPIIb/IIIa.

Farmacologia pré-clínica: foi observada inibição máxima da agregação plaquetária in vivo

quando  80% dos receptores GPIIb/IIIa estavam bloqueados pelo abciximabe. Em primatas, o

abciximabe em bolus de 0,25 mg/Kg alcançou geralmente um bloqueio de pelo menos 80% dos

receptores de plaquetas e inibiu totalmente a agregação plaquetária. A inibição da função

plaquetária foi temporária após uma dose em bolus, porém o bloqueio do receptor pode ser

mantido em  80% por infusão intravenosa contínua. Os efeitos inibitórios do abciximabe foram

diminuídos substancialmente pela transfusão de plaquetas em macacos. A eficácia

antitrombótica de anticorpos protótipos [Fab 7E3 murino e F(ab')2] e abciximabe, foi avaliada

em modelos de trombose em artéria coronária, carótida e femoral de cão, macaco e bugio. Doses

da versão murina de 7E3 ou de abciximabe suficiente para produzir um alto grau ( 80%) de

bloqueio no receptor GPIIb/IIIa, preveniu a trombose aguda e produziu taxas mais baixas de

trombose quando comparada com ácido acetilsalicílico e/ou heparina.

Farmacocinética: após a administração de bolus intravenoso, a concentração de abciximabe

livre no plasma diminui rapidamente com uma meia-vida inicial inferior a 10 minutos e uma

meia-vida de segunda fase de cerca de 30 minutos, provavelmente relacionada à rápida ligação

aos receptores plaquetários GPIIb/IIIa. A função plaquetária geralmente se recupera em 48

horas, apesar do abciximabe permanecer na circulação por até 15 dias ou mais ligado à plaqueta.

A administração intravenosa de um bolus com uma dose de 0,25 mg/Kg de abciximabe, seguida

por infusão contínua de 10 mcg/min (ou um ajuste da infusão pelo peso de 0,125 mcg/Kg/min, a

uma taxa máxima de 10 mcg/min) proporciona concentrações plasmáticas livres relativamente

constantes durante toda a infusão. No término do período de infusão, as concentrações

plasmáticas livres caem rapidamente por aproximadamente 6 horas e daí por diante declinam

em uma velocidade mais baixa.

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: agentes antitrombóticos, inibidores da agregação plaquetária,

excluindo heparina.

Em um estudo clínico de Fase I, a administração intravenosa em humanos de doses únicas em

bolus de 0,15 a 0,30 mg/Kg de abciximabe, produziu rápida inibição dose dependente da função

plaquetária, medida pela agregação plaquetária in vitro da resposta à adenosina difosfato (ADP)

ou pelo prolongamento do tempo de sangramento. Nas duas doses mais altas (0,25 e 0,30

mg/Kg) em 2 horas após a injeção, mais de 80% dos receptores GPIIb/IIIa foram bloqueados e a

agregação plaquetária em resposta a 20 mcM de ADP foi quase abolida. Dados publicados

mostraram que os níveis de inibição de plaquetas foram estabilizados dentro de 10 minutos da

administração. Em estudo clínico Fase I, o tempo de sangramento médio aumentou para mais de

30 minutos em ambas as doses quando comparado com um valor inicial de aproximadamente 5

minutos. O bloqueio de 80% dos receptores foi selecionado como um alvo para a eficácia

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farmacológica, porque em modelos animais com estenose coronária grave, demonstrou-se que a

inibição plaquetária, associada com este grau de bloqueio, previne trombose plaquetária.

A administração intravenosa em humanos de uma dose única em bolus de 0,25 mg/Kg seguida

por uma infusão contínua de 10 mcg/min por períodos de 12 a 96 horas manteve alto grau de

bloqueio do receptor GPIIb/IIIa ( 80%) e inibição da função plaquetária (agregação plaquetária

in vitro em resposta a 20 mcM de ADP menor do que 20% do valor basal e tempo de

sangramento maior do que 30 minutos) durante a infusão na maior parte dos pacientes.

Resultados similares foram obtidos quando a dose de infusão ajustada ao peso (0,125

mcg/Kg/min, a uma taxa máxima de 10 mcg/min) foi utilizada em pacientes com peso  80 Kg.

Os resultados em pacientes que receberam o bolus de 0,25 mg/Kg seguido por uma infusão de 5

mcg/min por 24 horas, mostraram um bloqueio do receptor como também inibição na agregação

plaquetária semelhantes ao inicial, porém a resposta não foi mantida durante todo o período de

infusão. Embora baixos níveis de receptores GPIIb/IIIa bloqueados estejam presentes por mais

de 10 dias após o término da infusão, a função plaquetária retorna gradualmente ao normal, no

período de 24 a 48 horas.

CONTRAINDICAÇÕES

Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao abciximabe, a qualquer componente deste

produto, a anticorpos monoclonais murinos ou a papaína. Traços de papaína resultantes do

processo de fabricação podem estar presentes.

Dado que a inibição da agregação plaquetária aumenta os riscos de sangramento, REOPRO é

contraindicado nas seguintes situações clínicas:

 sangramento interno ativo;

 história de acidente vascular cerebral (AVC) há menos de dois anos;

 cirurgia ou trauma intracraniano ou intraespinhal recente (menos de 2 meses);

 cirurgia de grande porte recente (menos de 2 meses);

 tumor intracraniano, malformação arteriovenosa ou aneurisma;

 diátese hemorrágica conhecida ou hipertensão grave incontrolável;

 trombocitopenia preexistente;

 vasculite;

 retinopatia hipertensiva e

 insuficiência hepática grave.

Devido ao fato de haver apenas dados limitados disponíveis, a utilização de REOPRO é

contraindicada em pacientes com insuficiência renal grave os quais precisem de hemodiálise.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Uma avaliação cuidadosa do risco/benefício deve ser feita em cada paciente antes de iniciar o

tratamento com REOPRO. Um resultado favorável na relação risco/benefício não foi

estabelecido em pacientes de baixo risco com idade superior a 65 anos de idade.

REOPRO tem o potencial de aumentar o risco de sangramento, particularmente na presença de

anticoagulantes, por exemplo: heparina, outros anticoagulantes ou trombolíticos (ver

Precauções de sangramento).

O tratamento com REOPRO pode aumentar o risco de sangramentos maiores nos pacientes que

estão recebendo trombolíticos. Deve-se considerar o risco/benefício antes do uso nessa situação.

Se ocorrer sangramento grave não controlável com compressão, a infusão concomitante de

REOPRO e heparina deve ser interrompida.

Tratamento concomitante com ácido acetilsalicílico e heparina

REOPRO deve ser usado como um adjuvante à terapia com ácido acetilsalicílico e heparina.

Ácido acetilsalicílico: deve ser administrado por via oral em uma dose diária aproximadamente,

mas não inferior a 300 mg.

Heparina:

1. Angioplastia Transluminal Coronária (ATC)

- Heparina em bolus pré-ATC: se o tempo de coagulação ativado (TCA) do paciente for inferior

a 200 segundos antes do início da ATC, um bolus inicial de heparina deve ser administrado após

o estabelecimento do acesso arterial, de acordo com o seguinte algoritmo:

 TCA < 150 segundos: administrar 70 U/Kg.

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 TCA 150-199 segundos: administrar 50 U/Kg.

A dose inicial de heparina em bolus não deve exceder 7.000 U.

O TCA deve ser verificado, aguardando-se pelo menos 2 minutos após o bolus de heparina. Se o

TCA for < 200 segundos, devem ser administrados bolus adicionais de heparina de 20 U/Kg,

antes do início da intervenção até que seja alcançado um TCA terapêutico ( 200 segundos).

Podem ocorrer situações em que doses altas de heparina são consideradas clinicamente

necessárias, mesmo que o risco de sangramento seja aumentado, recomenda-se que a heparina

seja cuidadosamente titulada em bolus ajustados ao peso e que o valor de TCA não exceda 300

segundos.

- Bolus de heparina durante a ATC: durante a ATC deve ser verificado o TCA a cada 30

minutos. Se o TCA for < 200 segundos, devem ser administrados bolus adicionais de heparina

de 20 U/Kg até que seja alcançado um TCA terapêutico ( 200 segundos). Para verificar o TCA,

deve-se aguardar um período mínimo de 2 minutos após cada bolus de heparina.

Como alternativa à administração de bolus adicionais (como descrito acima), uma infusão

contínua de heparina pode ser iniciada após o bolus de heparina inicial até que se atinja um

TCA ≥ 200. A infusão contínua, neste caso, deve ocorrer a 7 U/Kg/h e assim permanecer

enquanto durar o procedimento.

- Infusão de heparina após a ATC: recomenda-se veementemente a interrupção da heparina

imediatamente após o término do procedimento e a remoção precoce do introdutor arterial em

seis horas. Nos casos dos pacientes utilizarem heparinização prolongada após a ATC ou da

remoção tardia do introdutor arterial, recomenda-se, então, uma infusão com velocidade inicial

de 7 U/Kg/hora (ver Precauções de sangramento – Remoção do introdutor da artéria femoral).

Em todas as circunstâncias, a heparina deve ser interrompida pelo menos duas horas antes da

remoção do introdutor arterial.

2. Estabilização da angina instável

A anticoagulação deve ser iniciada com heparina até o valor de TTPA (tempo de tromboplastina

parcial ativada) de 60-85 segundos. A infusão de heparina deve ser mantida durante a infusão de

REOPRO. Após a angioplastia, o tratamento com heparina segue as recomendações do item 1.

Angioplastia Transluminal Coronária (ATC).

Precauções de sangramento

A administração de REOPRO pode estar associada com um aumento nos eventos hemorrágicos,

raramente, incluindo aqueles com um resultado fatal.

Locais potenciais de sangramento: deve-se ter cuidadosa atenção com todos os locais potenciais

de sangramento, inclusive os locais de punção venosa e arterial, locais de inserção de cateter,

locais de dissecção venosa (flebotomia) e locais de inserção de agulhas.

Local de acesso à artéria femoral: REOPRO está relacionado com um aumento no índice de

sangramento, particularmente no local da incisão de acesso arterial para colocação de introdutor

na artéria femoral. São as seguintes recomendações específicas de cuidados com o local de

incisão para acesso arterial:

- Inserção do introdutor na artéria femoral:

1. quando apropriado, coloque somente um introdutor arterial para acesso vascular (evite uso

de introdutor venoso);

2. puncionar somente a parede anterior da artéria ou veia quando efetuar o acesso vascular e

3. o uso de uma técnica "through and through" para identificar a estrutura vascular é

fortemente desaconselhado.

- Enquanto o introdutor estiver na artéria femoral:

1. verificar o local de inserção do introdutor e a pulsação distal da(s) perna(s) manipulada(s) a

cada 15 minutos durante 1 hora e daí por diante de hora em hora por 6 horas;

2. manter repouso absoluto com a cabeceira da cama a  30º;

3. manter a(s) perna(s) manipulada(s) esticada(s) pelo método da dobra no lençol ou leve

imobilização;

4. medicar para dor na virilha ou costas quando necessário e

5. educar o paciente nos cuidados pós-ATC, com instruções verbais.

- Remoção do introdutor da artéria femoral:

1. a heparina deve ser suspensa pelo menos 2 horas antes da remoção do introdutor arterial;

2. verificar o TTPA ou o TCA antes da remoção do introdutor arterial: não remover o

introdutor a menos que o TTPA  50 segundos ou o TCA  175 segundos;

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3. aplicar pressão na incisão de acesso por pelo menos 30 minutos após a remoção do

introdutor, usando compressão manual ou mecânica e

4. aplicar curativo compressivo após conseguir a hemostasia.

- Após remoção do introdutor da artéria femoral:

1. verificar a virilha quanto a sangramento/hematoma e o pulso distal a cada 15 minutos

durante a 1ª hora ou até estabilização, daí por diante de hora em hora durante 6 horas após a

remoção;

2. continuar o repouso absoluto com a cabeceira da cama a  30º e manter a perna manipulada

esticada por 6-8 horas após a remoção do introdutor da artéria femoral, ou por 6-8 horas após

interrupção do REOPRO ou por 4 horas após interrupção da heparina, qualquer que seja o

último;

3. providenciar a remoção do curativo compressivo antes de liberar a movimentação do

paciente e

4. utilizar analgésicos em caso de desconforto.

- Tratamento do sangramento/formação de hematoma no local de acesso femoral:

No caso de sangramento na incisão na virilha com ou sem formação de hematoma, os seguintes

procedimentos são recomendados:

1. abaixar a cabeceira da cama a 0º;

2. aplicar pressão/compressão, manual ou mecânica, até a hemostasia;

3. qualquer hematoma deve ser medido e monitorado quanto ao aumento de tamanho;

4. trocar o curativo de compressão quando necessário;

5. se estiver sob administração de heparina, medir o TTPA e ajustar a dose de heparina, se

necessário e

6. manter o acesso intravenoso se o introdutor houver sido removido.

Se o sangramento na incisão da virilha continuar ou o hematoma se expandir durante a infusão

de REOPRO, a despeito das medidas acima, a infusão de REOPRO deve ser suspensa

imediatamente e o introdutor arterial removido de acordo com as instruções acima. Após a

remoção do introdutor arterial, o acesso venoso deve ser mantido até que o sangramento seja

controlado (ver Transfusão para restauração da função plaquetária).

Sangramento retroperitoneal: REOPRO foi relacionado com um aumento no risco de

sangramento retroperitoneal associado com punção vascular femoral. O uso de introdutores

venosos é desaconselhado e nos casos necessários somente a parede anterior da artéria ou veia

deve ser puncionada quando se efetuar o acesso vascular (ver Precauções de sangramento –

Local de acesso à artéria femoral).

Hemorragia pulmonar (principalmente alveolar): REOPRO foi raramente associado à

hemorragia pulmonar (principalmente alveolar). As situações a seguir podem ocorrer com uma

ou em todas as situações relacionadas à administração de REOPRO: hipoxemia, infiltração

alveolar demonstrada por radiografia de tórax, hemoptise ou queda inexplicável no nível de

hemoglobina. Se confirmado, REOPRO e todos os outros medicamentos anticoagulantes e

antiplaquetários devem ser imediatamente interrompidos.

Profilaxia de sangramento gastrointestinal (GI): para evitar sangramento GI espontâneo,

recomenda-se que os pacientes sejam pré-tratados com antagonistas de receptor histamínico H2

ou antiácidos líquidos. Devem ser administrados antieméticos quando necessário para prevenir

vômito.

Cuidados gerais de enfermagem: deve-se evitar punções arteriais e venosas desnecessárias,

injeções intramusculares, uso rotineiro de catéteres vesicais, intubação nasotraqueal, tubos

nasogástricos e manguitos de aparelhos automáticos de pressão arterial. Para obtenção de acesso

venoso, deve-se evitar locais não compressíveis (por exemplo: veias subclávia ou jugular). O

uso de catéteres ou venóclise heparinizados para retirada do sangue deve ser considerado. Os

locais de punção vascular devem ser documentados e monitorados. Deve-se ter cuidado quando

da remoção de curativos.

Monitoramento do paciente: antes da administração de REOPRO, deve ser feita a contagem de

plaquetas e as medidas de TCA, tempo de protrombina (TP) e TTPA, para se identificar

coagulopatias preexistentes. Devem ser feitas contagens adicionais de plaquetas de 2 a 4 horas e

depois em 24 horas após a administração em bolus de REOPRO. As medidas de hemoglobina e

de hematócrito devem ser feitas antes e em 12 e 24 horas após a administração do bolus de

REOPRO. Deve-se obter eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações antes da injeção em bolus

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de REOPRO, repetido quando o paciente retornar da hemodinâmica para o leito e 24 horas após

o bolus de REOPRO. Os sinais vitais (incluindo pressão arterial e pulso) devem ser medidos de

hora em hora nas primeiras 4 horas e daí por diante em 6, 12, 18 e 24 horas após o bolus de

REOPRO.

Trombocitopenia: trombocitopenia, incluindo trombocitopenia severa tem sido associada à

administração de REOPRO (ver REAÇÕES ADVERSAS). Em estudos clínicos, a maioria dos

casos de trombocitopenia severa (< 50.000 células/mcL) ocorreu dentro das primeiras 24 horas

após a administração.

Para avaliar a possibilidade de trombocitopenia, a contagem de plaquetas deve ser monitorada

antes do tratamento, 2 a 4 horas e 24 horas após administração do bolus de REOPRO. Se o

paciente apresentar uma plaquetopenia súbita, devem ser determinadas contagens adicionais de

plaquetas. Essas contagens de plaquetas devem ser feitas em tubos contendo ácido

etilenodiaminotetracético (EDTA), citrato e heparina para excluir pseudo-trombocitopenia

devido à interação com anticoagulante in vitro. Se for verificada trombocitopenia verdadeira,

deve-se suspender imediatamente o REOPRO, monitorar e tratar apropriadamente a situação.

Deve-se fazer uma contagem de plaquetas diariamente até que esta retorne ao normal. Se a

contagem de plaquetas do paciente cair abaixo de 60.000 células/mm3

, a heparina e o ácido

acetilsalicílico devem ser suspensos. Se a contagem de plaquetas do paciente cair abaixo de

50.000 células/mm3

, a transfusão de plaquetas deve ser considerada, especialmente se o paciente

estiver sangrando e/ou se estiverem planejados procedimentos invasivos ou se os procedimentos

estiverem em andamento. Se a contagem de plaquetas do paciente cair abaixo de 20.000

células/mm3

, deve-se realizar uma transfusão de plaquetas. A decisão de se fazer a transfusão de

plaquetas deve ser baseada no julgamento clínico de cada caso.

Transfusão para restauração da função plaquetária: no caso de sangramento grave de difícil

controle ou necessidade de cirurgia, REOPRO deve ser interrompido. Na maioria dos pacientes,

o tempo de sangramento retorna ao normal dentro de 12 horas. Se o tempo de sangramento

permanecer prolongado ou houver inibição acentuada da função plaquetária ou se for necessária

hemostasia rápida ou nos casos em que a hemostasia não for adequadamente restabelecida,

deve-se considerar buscar a opinião de um hematologista experiente em diagnóstico e

tratamento de disfunções hemorrágicas. A transfusão de plaquetas demonstrou restaurar a

função plaquetária após a administração de REOPRO em estudos em animais. Transfusões de

plaquetas frescas foram administradas experimentalmente para restaurar a função plaquetária

em humanos. Quando considerar a necessidade de transfusão, o volume intravascular do

paciente deve ser monitorado. Se hipovolêmico, o volume intravascular deve ser

adequadamente restabelecido com soluções hidroeletrolíticas. Em pacientes assintomáticos, a

anemia normovolêmica (hemoglobina 7-10 g/dL) pode ser bem tolerada; a transfusão não é

indicada a menos que a diminuição nos sinais vitais seja visível ou o paciente apresente sinais e

sintomas. Em pacientes sintomáticos (por exemplo: síncope, dispneia, hipotensão postural e

taquicardia), devem ser usadas soluções hidroeletrolíticas para repor o volume intravascular. Se

os sintomas persistirem, o paciente deve receber transfusões com concentrado de hemácias ou

sangue total na base de um para um, uma unidade deve ser suficiente. Se for necessária uma

hemostasia rápida, doses terapêuticas de plaquetas podem ser administradas (pelo menos 5,5 x

1011

plaquetas). Pode haver redistribuição de REOPRO dos receptores plaquetários endógenos

para as plaquetas transfundidas. Uma única transfusão pode ser suficiente para reduzir o

bloqueio do receptor em 60-70%, a partir dos quais a função plaquetária é restaurada. Pode ser

necessário repetir as transfusões de plaquetas para manter a hemostasia.

Uso de trombolíticos, anticoagulantes e outras drogas antiplaquetárias: dado que REOPRO inibe

a agregação plaquetária, deve-se ter cuidado quando for usado com outras drogas que afetam a

hemostasia, tais como a heparina ou dextranos de baixo peso molecular, anticoagulantes orais,

tais como a varfarina, drogas trombolíticas e antiplaquetárias que não o ácido acetilsalicílico,

tais como inibidores do P2Y12 (por exemplo: ticlopidina, clopidogrel, prasugrel e ticagrelor) e

dipiridamol.

Existem dados sobre o uso de REOPRO em pacientes recebendo drogas trombolíticas. Contudo,

esses dados sugerem um aumento no risco de sangramento quando REOPRO é administrado a

pacientes tratados com trombolíticos em doses suficientes para produzir um estado fibrinolítico

sistêmico. Por isso, a utilização terapêutica de REOPRO como adjuvante na angioplastia em

pacientes que tenham recebido tratamento trombolítico sistêmico deve ser considerada somente

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após cuidadosa avaliação do risco/benefício para cada paciente. O risco de sangramento e

hemorragia intracraniana parece ser maior quando REOPRO é administrado mais rapidamente

após a administração de um trombolítico. Se for necessária intervenção urgente para sintomas

refratários em um paciente recebendo REOPRO (ou que tenha recebido o medicamento nas 48

horas prévias), recomenda-se que se tente primeiro a angioplastia para controlar a situação.

Antes de intervenções cirúrgicas, deve-se determinar o tempo de sangramento e este deve ser de

12 minutos ou menos. Se a angioplastia ou qualquer outro procedimento adequado falhar, e a

angiografia sugerir que a etiologia é devido à trombose, deve-se considerar a administração de

terapia trombolítica adjuvante, por via intracoronária. Deve-se evitar um estado fibrinolítico

sistêmico.

Hipersensibilidade: as reações de hipersensibilidade podem ser antecipadas quando soluções

de proteína, tais como REOPRO, são administradas. Adrenalina, dopamina, teofilina, anti-

histamínicos e corticoides devem estar disponíveis para uso imediato. Se os sintomas de uma

reação alérgica ou anafilaxia aparecerem, a infusão deve ser interrompida imediatamente. A

administração subcutânea de 0,3 a 0,5 mL de solução aquosa de adrenalina (diluição 1:1.000) e

uso de corticoides, assistência respiratória e outras medidas de ressuscitação são essenciais. As

reações de hipersensibilidade ou alérgicas têm sido raramente observadas após o tratamento

com REOPRO. Reações anafiláticas (às vezes fatais) foram reportadas muito raramente e

podem potencialmente ocorrer a qualquer momento durante a administração.

Readministração: a administração de REOPRO pode resultar na formação de anticorpos

antiquiméricos humanos (HACA) que podem causar reações alérgicas potenciais ou

hipersensibilidade (incluindo anafilaxia), trombocitopenia ou diminuição do efeito da droga, em

caso de readministração. Evidências disponíveis sugerem que anticorpos humanos a outros

anticorpos monoclonais não reagem cruzadamente com REOPRO. Trombocitopenia foi

observada em taxas maiores no estudo de readministração comparado aos estudos de fase III de

primeira administração do produto, sugerindo que a readministração pode estar associada ao

aumento da incidência e da gravidade de trombocitopenia (ver REAÇÕES ADVERSAS).

Doenças Renais: pacientes com doenças renais podem ter benefícios reduzidos. O uso de

REOPRO em pacientes com insuficiência renal grave deve ser considerado somente após uma

avaliação cuidadosa dos riscos/benefícios. Devido ao potencial do risco de sangramento em

pacientes com doenças renais graves, os pacientes devem ser monitorados mais frequentemente

para o risco de ocorrer sangramento. Na eventualidade da ocorrência de sangramentos graves,

deve-se considerar transfusão de plaquetas (ver Transfusão para restauração da função

plaquetária). Além disso, as precauções com sangramentos descritas acima devem ser

consideradas. O uso de REOPRO em pacientes de hemodiálise é contraindicado.

Uso na gravidez – categoria C: não se sabe se REOPRO pode causar dano fetal quando

administrado a uma mulher grávida. REOPRO só deve ser administrado a uma mulher grávida

se extremamente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou

do cirurgião-dentista.

Mães lactantes: a amamentação deve ser interrompida pelas mães lactantes uma vez que a

excreção de REOPRO no leite humano ou de animais não foi estudada.

Fertilidade: não foram efetuados estudos de reprodução animal com REOPRO. Também não se

sabe se REOPRO pode afetar a capacidade de reprodução.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

REOPRO foi formalmente estudado como um adjuvante do tratamento com heparina e ácido

acetilsalicílico. Na presença de REOPRO, a heparina é associada ao aumento na incidência de

sangramento. Experiências limitadas com REOPRO em pacientes que receberam trombolíticos

sugerem um aumento no risco de sangramento. Apesar de não ter sido estudado

sistematicamente, o uso de REOPRO com outras drogas cardiovasculares de uso comum no

tratamento de angina, infarto do miocárdio ou hipertensão não produziu reações adversas, nem

com as soluções comuns para infusão intravenosa. Esses medicamentos incluem varfarina (antes

e após, porém não durante), bloqueador de receptor beta-adrenérgico, antagonistas do canal de

cálcio, inibidores da enzima conversora de angiotensina e nitrato intravenoso e oral.

Nenhum estudo clínico foi conduzido com o propósito de investigar a possível interação entre

REOPRO e fitoterápicos, nicotina, álcool, alimentos, exames laboratoriais e não laboratoriais.

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CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

O prazo de validade do produto é de 36 meses.

O medicamento deve ser mantido de 2 a 8ºC. Não congelar. Não agitar. Desprezar a porção

não usada.

Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se o produto não

for administrado imediatamente, o armazenamento do produto e a manutenção das suas

condições de uso ficam sob a responsabilidade do profissional de saúde encarregado da

administração do medicamento, normalmente não excedendo 24 horas em temperatura de 2 a

8°C, desde que a diluição do produto tenha sido feita em condições assépticas controladas e

validadas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Após preparo, manter em temperatura refrigerada (2 a 8°C) por 24 horas.

Aspecto físico

REOPRO é uma solução transparente, incolor, estéril para uso intravenoso. Não são adicionados

conservantes. É apresentado em frascos de dose única de 5 mL.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Posologia

A dose de REOPRO recomendada para adultos é um bolus intravenoso de 0,25 mg/Kg, seguido

imediatamente por uma infusão intravenosa contínua de 0,125 mcg/Kg/min (até uma taxa

máxima de 10 mcg/min).

Para a estabilização de pacientes com angina instável, a dose em bolus, seguida pela infusão

contínua deve ser iniciada 24 horas antes de uma possível angioplastia transluminal coronária

(ATC) e concluída 12 horas após a intervenção (ATC).

Para prevenção de complicações cardíacas isquêmicas em pacientes submetidos à

angioplastia transluminal coronária, os quais não estão recebendo infusão do REOPRO, a

dose em bolus deve ser administrada 10 a 60 minutos antes da intervenção (ATC) seguida,

imediatamente, por uma infusão contínua por 12 horas.

A eficácia e segurança de REOPRO em crianças com idade inferior a 18 anos não foi

estabelecida. Não há dados disponíveis.

Método de Administração

REOPRO deve ser administrado por via intravenosa em adultos.

REOPRO deve ser administrado apenas em condições de cuidados intensivos por parte da

equipe médica e de enfermagem. Além disso, devem ser realizados e permanecer disponíveis os

testes laboratoriais da função hematológica e infraestrutura para administração de derivados de

sangue.

Instruções para Diluição

1. Os produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas antes da

administração. As preparações de REOPRO contendo partículas opacas visíveis NÃO

devem ser usadas.

2. Como com todos os produtos parenterais, devem ser usados procedimentos assépticos durante

a administração de REOPRO.

3. Retirar em uma seringa a quantidade necessária de REOPRO para uma injeção em bolus,

usando-se um filtro de 0,2/0,22 mcm ou 5,0 mcm de baixa ligação proteica, não pirogênico e

estéril. O bolus deve ser administrado em pelo menos 1 (um) minuto.

4. Retirar em uma seringa a quantidade necessária de REOPRO para infusão contínua. Injetar

em soro fisiológico a 0,9% ou soro glicosado a 5%, estéril, e infundir em uma velocidade

calculada por intermédio de uma bomba de infusão. A infusão contínua deve ser filtrada usando

um filtro de seringa de 0,2/0,22 mcm ou 5,0 mcm, estéril, não pirogênico, de baixa ligação

proteica ou usando um filtro em linha de 0,2 ou 0,22 mcm, estéril, não pirogênico, de baixa

ligação proteica. Desprezar a porção não usada no final da infusão.

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5. Não foram observadas incompatibilidades com as soluções de infusão intravenosa ou drogas

cardiovasculares comumente usadas. Contudo, o REOPRO deve ser administrado em uma linha

intravenosa separada sempre que possível e não misturado com outros medicamentos.

6. Não foram observadas incompatibilidades com frascos de vidro ou bolsas de cloreto de

polivinila e dispositivos de administração.

REAÇÕES ADVERSAS

Sangramento: no estudo EPIC, no qual foi usado um esquema de dose convencional de

heparina não ajustada ao peso, a complicação mais comum durante o tratamento com REOPRO

foi sangramento durante as primeiras 36 horas. A incidência de sangramento maior1

,

sangramento menor2

e transfusão de derivados de sangue foi aproximadamente dobrada. Nos

pacientes com sangramento maior, 67% tiveram sangramento no local de acesso arterial na

virilha.

decréscimo na hemoglobina  5 g/dL.

hematúria espontânea ou hematêmese, ou perda de sangue observada com um decréscimo  3

g/dL ou com um decréscimo na hemoglobina  4 g/dL, sem observação de perda de sangue.

No estudo subsequente, EPILOG, que também utilizou heparina e REOPRO, mas promoveu a

remoção precoce do introdutor e o uso de técnicas adequadas para o acesso arterial (ver

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES), a incidência de sangramento maior não associado à

cirurgia, nos pacientes tratados com REOPRO (1,1%), não foi diferente da incidência nos

pacientes que receberam placebo (1,1%). Também não houve aumento significante na

incidência de hemorragia intracraniana. A redução no sangramento maior, observada no estudo

EPILOG, foi obtida sem perda da eficácia. Do mesmo modo, no estudo EPISTENT, a

incidência de sangramentos graves não associados à cirurgia em pacientes em uso de REOPRO

com angioplastia (0,6%) ou REOPRO com a colocação de stent (0,8%), não foi significativa,

diferentemente dos pacientes que receberam placebo com a colocação de stent (1,0%). No

estudo CAPTURE, no qual não foi usado um esquema de dose baixa de heparina, a incidência

de sangramento maior, não associado a cirurgia de revascularização do miocárdio (RM), foi

maior nos pacientes recebendo REOPRO (3,8%) do que naqueles recebendo placebo (1,9%).

Embora os dados sejam limitados, o tratamento com REOPRO não foi associado a excesso de

sangramento maior nos pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica. Alguns

pacientes com tempos de sangramento prolongados receberam transfusões de plaquetas para

corrigir o tempo de sangramento antes da cirurgia (ver Transfusão para restauração da função

plaquetária).

Outras Doenças Vasculares: os estudos clínicos sugerem que o cumprimento do regime de

ajuste do peso de heparina atualmente recomendado é associado a um risco menor de ocorrência

de hemorragia intracraniana em relação a protocolos anteriores (quanto maior a dose, menor o

ajuste de peso). A incidência total de hemorragia intracraniana e AVC não hemorrágico entre os

quatro estudos clínicos foi similar, 9/3.023 (0,30%) para pacientes tratados com placebo e

15/4.680 (0,32%) para pacientes tratados com REOPRO. A incidência de hemorragia

intracraniana foi 0,10% para pacientes tratados com placebo e 0,15% para pacientes tratados

com REOPRO.

O estudo clínico GUSTO V randomizou 16.588 pacientes com infarto agudo do miocárdio para

o tratamento combinado de REOPRO e meia dose de reteplase ou dose total de reteplase. A

incidência de sangramento não intracraniano moderado ou grave aumentou em pacientes

recebendo REOPRO e meia dose de reteplase em comparação aos pacientes que receberam

apenas o reteplase (4,6 versus 2,3%, respectivamente).

Trombocitopenia: pacientes tratados com REOPRO estiveram mais sujeitos a experimentar a

trombocitopenia (contagem de plaquetas inferior a 100.000 células/mcL), que os pacientes do

grupo placebo. A incidência, nos estudos EPILOG e EPISTENT, nos quais REOPRO foi usado

com heparina ajustada para o peso e em baixa dose, foi de 2,8% e 1,1% respectivamente, em

pacientes no grupo placebo. A trombocitopenia foi observada em níveis mais elevados após a

readministração.

Readministração: anticorpos antiquiméricos humanos (HACA) apareceram, geralmente com

um baixo título, em aproximadamente 5% a 6% dos pacientes, 2 a 4 semanas após receberem a

primeira administração de REOPRO em estudos de fase III.

11

A readministração de REOPRO foi avaliada em 1.286 pacientes num estudo que incluiu 1.342

tratamentos. A maioria dos pacientes estava recebendo REOPRO pela segunda vez; 15% deles

estavam recebendo o produto pela terceira vez ou mais. A taxa geral de HACA positivo, que

antes da readministração era de 6%, aumentou para 27% posteriormente.

Em um estudo de readministração em pacientes recebendo duas ou mais doses de REOPRO, a

incidência de qualquer nível de trombocitopenia foi de 5%, com uma incidência de

trombocitopenia profunda de 2% (< 20.000 células/mm3

). Os fatores associados ao aumento do

risco de trombocitopenia foram: histórico de trombocitopenia em administração anterior de

REOPRO, readministração dentro de 30 dias e dosagem de HACA positiva previamente à

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes são: sangramento, dor nas costas, hipotensão, náusea, dor

no peito, vômito, cefaleia, bradicardia, pirexia, dor no local da punção e trombocitopenia. O

tamponamento cardíaco, hemorragia pulmonar (principalmente alveolar) e síndrome de

desconforto respiratória do adulto foram relatados raramente.

As reações adversas listadas abaixo foram baseadas na experiência dos estudos clínicos e em

dados de pós-comercialização do produto no mundo:

Reação comum (> 1/100 e ≤ 1/10): cefaleia, bradicardia, sangramento, hipotensão, edema

periférico, hemorragia gastrointestinal, náusea, vômito e dor nas costas.

Reação incomum (> 1/1.000 e ≤ 1/100): hemorragia intracraniana.

Reação rara (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000): reação anafilática, reações de hipersensibilidade ou

alérgicas, tamponamento cardíaco, sangramento fatal, hemorragia pulmonar e síndrome de

desconforto respiratória do adulto.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou

para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE

Não houve experiência de superdose nos estudos clínicos em humanos.

Entretanto, no caso de reações alérgicas agudas, trombocitopenia ou sangramento incontrolado,

o uso de REOPRO deve ser imediatamente descontinuado (ver Hipersensibilidade e

Trombocitopenia). No caso de trombocitopenia ou sangramento incontrolado, recomenda-se

uma transfusão de plaquetas (ver Transfusão para restauração da função plaquetária).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Registro MS – 1.1260.0010

Farm. Resp.: Márcia A. Preda – CRF-SP nº 19189

Fabricado por:

HOSPIRA INC. - McPherson – EUA

Embalado por:

CILAG AG – Schaffhausen – Suíça

Importado e Registrado por:

ELI LILLY DO BRASIL LTDA.

Av. Morumbi, 8264 – São Paulo, SP – Brasil

CNPJ 43.940.618/0001-44

Venda sob prescrição médica – Uso restrito a hospitais.

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HISTÓRICO DE ALTERAÇÃO DA BULA

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

Nº do

Assunto Data do

Assunto Data de

aprovação

Itens de bula Versões

(VP/VPS)

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15/04/2013 0284848/13-1 Inclusão

Inicial de

Texto de Bula

– RDC 60/12