Bula do Rubidox para o Profissional

RUBIDOX

(cloridrato de doxorrubicina)

Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo Ltda.

Pó Liofilizado Injetável

50 mg

1 

cloridrato de doxorrubicina

APRESENTAÇÕES

Pó liofilizado injetável 50 mg em embalagem com 1 frasco-ampola.

USO INTRAVENOSO OU INTRAVESICAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola contém:

cloridrato de doxorrubicina.................................................................................................................. 50 mg

excipientes: lactose monoidratada e racemanitol................................................................................. q.s.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Propriedades Farmacodinâmicas

O cloridrato de doxorrubicina de rápida dissolução é um antibiótico antiblástico, citotóxico, da classe das antraciclinas, isolado de culturas

de Streptomyces peucetius var. caesius.

Este produto é solúvel em água para injetáveis e em solução salina fisiológica.

As propriedades citotóxicas da doxorrubicina sobre as células malignas e os efeitos tóxicos em vários órgãos parecem estar relacionados à

intercalação nas bases nucleotídicas e à atividade da doxorrubicina de se ligar à membrana celular lipídica. A intercalação inibe a

replicação nucleotídica e a ação da DNA e RNA-polimerases. A interação da doxorrubicina com a topoisomerase-II para formar

complexos de DNA passíveis de clivagem parece ser um importante mecanismo da atividade citocida do fármaco. A capacidade da

doxorrubicina de se ligar à membrana celular pode afetar uma variedade de funções celulares. A reação de redução enzimática da

doxorrubicina por uma série de oxidases, redutases e desidrogenases dá origem a espécies altamente reativas do radical livre hidroxila. A

formação de radicais livres implica na cardiotoxicidade da doxorrubicina, devido à redução do Cu(II) e do Fe(III) em nível celular. As

células tratadas com doxorrubicina manifestaram alterações nas características morfológicas associadas à apoptose ou morte celular

programada. A apoptose induzida por doxorrubicina pode ser um componente integral do mecanismo de ação celular relacionado ao efeito

terapêutico, à toxicidade ou a ambos.

Estudos em animais mostraram atividade em um espectro de tumores experimentais, imunossupressão, propriedades carcinogênicas em

roedores, indução de uma variedade de efeitos tóxicos; incluindo toxicidade cardíaca progressiva e retardada, mielossupressão em todas as

espécies e atrofia para testes em ratos e cachorros.

Estudos Clínicos

A efetividade dos regimes quimioterápicos adjuvantes que contêm doxorrubicina para o tratamento de câncer de mama precoce foi

estabelecida baseada em dados coletados em uma metanálise publicada em 1998 pelo Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group

(EBCTCG). O EBCTCG usou os dados primários de estudos relevantes, publicados ou não, em estágios precoces de câncer de mama e

atualizações regulares destas análises. Os endpoints primários dos estudos de quimioterapia adjuvante foram: sobrevida livre de tumor

(SLT) e sobrevida global (SG). As metanálises compararam a associação de ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluoruracila (CMF) com

pacientes sem tratamento (19 estudos que incluíram 7523 pacientes) e CMF com regimes contendo doxorrubicina (6 estudos, 3510

pacientes). A SLT e SG estimadas foram usadas para calcular o efeito da CMF em relação ao não tratamento. A taxa de risco para SLT

com CMF comparada com a opção de não realizar quimioterapia foi de 0,76 (IC de 95%: 0,71-0,82) e a SG foi de 0,86 (IC de 95%: 0,80-

0,93). Com base em uma estimativa conservadora do efeito de CMF (limite inferior do intervalo de confiança de 95% bicaudal do hazard

ratio) e retenção de 75% do efeito do CMF na SLD, foi determinado que os regimes contendo doxorrubicina seriam considerados não-

inferiores ao CMF se o limite superior do intervalo de confiança de 95% bicaudal do hazard ratio fosse menor que 1.06, isto é, não mais

que 6% inferior ao CMF. Cálculo semelhante para SG requeriria uma margem de não inferioridade de 1.02.

Seis estudos randomizados usados na metanálise do EBCTCG compararam os regimes contendo doxorrubicina com o CMF. Foram

avaliadas 3510 mulheres com câncer de mama precocemente diagnosticados com envolvimento dos linfonodos axilares, cerca de 70% no

período pré-menopausa e 30% pós-menopausa. Até o momento da metanálise tinham acontecido 1745 primeiras recorrências e 1348

mortes. Os regimes contendo doxorrubicina são efetivos e mantêm pelo menos 75% dos eventos adjuvantes do CMF. A taxa de risco para

a SLT (doxorrubicina: CMF) foi 0,91 (IC de 95%: 0,82-1,01) e para SG foi 0,91 (IC de 95%: 0,81-1,03).

O maior dos seis estudos usados para uma metanálise do EBCTCG era randomizado, aberto e multicêntrico e avaliou aproximadamente

2300 mulheres (80% pré-menopausa e 20% pós-menopausa) com câncer de mama precocemente diagnosticado envolvendo linfonodos

axilares. Neste estudo, 6 ciclos convencionais de CMF foram comparados com 4 ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC) além de 4

ciclos de AC com 3 ciclos de CMF. Nenhuma diferença estatística significativa foi observada em termos de SLT ou SG.

Propriedades Farmacocinéticas

Distribuição - a meia-vida de distribuição inicial de aproximadamente 5 minutos sugere uma rápida distribuição tecidual de

doxorrubicina, enquanto que a eliminação tecidual lenta se reflete em uma meia-vida terminal de 20 a 48 horas. O estado de equilíbrio é

atingido com volumes entre 809 e 1214 L/m2

e indica a grande recaptação do fármaco nos tecidos. A ligação da doxorrubicina e seu

principal metabólito (doxorrubicinol) às proteínas plasmáticas é de cerca de 74 a 76% e é independente da concentração plasmática de

doxorrubicina ser até 1,1 μg/mL.

A doxorrubicina foi detectada no leite de uma paciente em período de lactação, atingindo o pico de concentração no leite 24 horas após o

tratamento, sendo aproximadamente 4,4 vezes maior que a concentração plasmática correspondente. A doxorrubicina foi detectável no

leite até 72 horas após a terapia com 70 mg/m2

de doxorrubicina administrada por infusão intravenosa de 15 minutos e 100 mg/m2

de

cisplatina por infusão intravenosa de 26 horas. O pico de concentração de doxorrubicinol no leite foi alcançado após 24 horas e foi de 0,11

μg/mL e a AUC até 24 horas foi de 9,0 μg.h/mL, enquanto que a AUC para doxorrubicina foi de 5,4 μg.h/mL.

A doxorrubicina não atravessa a barreira hematoencefálica.

Metabolismo - a redução enzimática da posição 7 e a clivagem do açúcar daunosamina resulta em agliconas que são acompanhadas da

formação de radical livre; a produção local desses, pode contribuir para a atividade cardiotóxica da doxorrubicina. A disposição do

doxorrubicinol (DOX-OL) em pacientes é limitada pela taxa de formação. A meia-vida terminal do DOX-OL é similar a da doxorrubicina.

5 

A exposição relativa de DOX-OL, por exemplo, a razão entre a AUC DOX-OL/ AUC doxorrubicina, comparada a da doxorrubicina, varia

entre 0,4 e 0,6.

Excreção - o clearance plasmático varia de 324 a 809 mL/min/m2

com predomínio do metabolismo e excreção biliar. Aproximadamente

40% da dose aparece na bile em 5 dias, enquanto que somente 5 a 12% do fármaco e seus metabólitos aparecem na urina durante o mesmo

período de tempo. Após 7 dias, < 3% da dose foi recuperada na urina como DOX-OL.

O clearance sistêmico de doxorrubicina é significativamente reduzido em mulheres obesas com mais de 130% do peso corpóreo ideal.

Ocorreu redução significativa no clearance sem qualquer alteração no volume de distribuição em pacientes obesos, quando comparado a

pacientes normais com menos de 115% do peso corpóreo ideal (vide “POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

Farmacocinética em Populações Especiais

Pediátrico - após a administração da dose de 10 a 75 mg/m2

de doxorrubicina em 60 crianças e adolescentes variando de 2 meses a 20

anos de idade, o clearance de doxorrubicina alcançou uma média de 1443 ± 114 mL/min/m2

. Análises adicionais demonstraram que o

clearance em 52 crianças maiores que 2 anos de idade (1540 mL/min/m2

) foi maior quando comparado ao de adultos. Entretanto, o

clearance em crianças menores que 2 anos de idade (813 mL/min/m2

) foi menor quando comparado ao de crianças mais velhas e

aproximou-se dos valores de clearance determinados em adultos (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “POSOLOGIA E

MODO DE USAR”).

Geriátrico - nenhum ajuste de dose é recomendado baseado na idade, uma vez que a farmacocinética em indivíduos idosos (≥ 65 anos) foi

avaliada.

Sexo - um estudo clínico publicado envolvendo 6 homens e 21 mulheres sem qualquer terapia primária com antraciclina, relatou um

clearance médio significativamente maior no homem comparado às mulheres (1088 mL/min/m2

versus 433 mL/min/m2

). Entretanto, a

meia-vida terminal de doxorrubicina foi maior em homens do que em mulheres (54 versus 35 horas).

Raça - a influência da raça na farmacocinética da doxorrubicina não foi avaliada.

Insuficiência Hepática - o clearance de doxorrubicina e doxorrubicinol foi reduzido em pacientes com insuficiência da função hepática

(vide “POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

Insuficiência Renal - a influência da função renal na farmacocinética da doxorrubicina não foi avaliada.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese e Mutagênese - A doxorrubicina foi genotóxica em uma bateria de testes in vivo e in vitro. Um aumento da incidência de

tumores mamários foi relatada em ratos, e uma tendência a atraso ou parada de maturação folicular foi observada em cadelas.

Distúrbio da Fertilidade - A doxorrubicina foi tóxica aos órgãos reprodutivos masculinos em estudos com animais, produzindo atrofia

testicular, degeneração difusa dos túbulos seminíferos e hipospermia.

7.CUIDADOS DE

ARMAZENAMENTO DO

MEDICAMENTO

VPS

50 MG PÓ LIOF INJ CT FA

VD INC

25/06/2014 0500299/14-1

10450 -

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

N/A N/A N/A N/A 5.ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES VPS

14/01/2014 0029428/14-4

N/A N/A N/A N/A

A doxorrubicina é um dos principais substratos do citocromo P450, CYP3A4 e CYP2D6, e glicoproteína P (P-gp). Interações clinicamente

significativas têm sido relatadas com inibidores da CYP3A4, CYP2D6, e/ou P-gp (por exemplo, verapamil), resultando em aumento da

concentração e efeito clínico da doxorrubicina. Indutores da CYP3A4 (por exemplo, fenobarbital, fenitoína, erva de São João) e indutores

P-gp podem diminuir a concentração de doxorrubicina.

A adição de ciclosporina à doxorrubicina pode resultar em aumentos na área sob a curva concentração-tempo (AUC) para ambos,

doxorrubicina e doxorrubicinol, possivelmente devido a uma diminuição da depuração da droga-mãe e uma diminuição no metabolismo de

doxorrubicinol. Relatos na literatura sugerem que a adição de ciclosporina à doxorrubicina resulta em mais profunda e prolongada

toxicidade hematológica do que a observada com doxorrubicina sozinha. Coma e convulsões também têm sido descritas com a

administração concomitante de ciclosporina e doxorrubicina.

A doxorrubicina é principalmente usada em combinação com outros fármacos citotóxicos. Ao utilizá-la como parte de esquemas

quimioterápicos que combinem fármacos de efeitos farmacológicos semelhantes (por exemplo citotoxicidade), é provável que ocorra

toxicidade aditiva. Toxicidade aditiva pode ocorrer especialmente com relação à medula óssea e a efeitos hematológicos e gastrintestinais

(vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

O uso concomitante de doxorrubicina com outros fármacos potencialmente cardiotóxicos, bem como o uso concomitante de outros

compostos cardioativos (por exemplo, bloqueadores do canal de cálcio), necessitam de monitoração sobre a função cardíaca durante o

tratamento. Alterações na função hepática induzidas por terapias concomitantes podem afetar o metabolismo, a farmacocinética, a eficácia

terapêutica e/ou a toxicidade da doxorrubicina.

O paclitaxel pode causar aumento das concentrações plasmáticas da doxorrubicina e/ou de seus metabólitos quando administrado antes da

doxorrubicina. Certos estudos indicam que este efeito é menor quando a antraciclina é administrada antes do paclitaxel.

Foram observados tanto aumento (de 21% a 47%) quanto nenhuma alteração na AUC da doxorrubicina, quando utilizado o tratamento

concomitante com sorafenibe 400 mg duas vezes ao dia. O significado clínico destes achados é desconhecido.

RUBIDOX deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da luz e pode ser utilizado por 24 meses a partir

da data de fabricação.

As soluções de RUBIDOX após reconstituição são estáveis por 24 horas a temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) e protegidas da luz, e

por 48 horas se mantidas sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

RUBIDOX apresenta-se como um sólido liofilizado vermelho-alaranjado, isento de materiais estranhos. Após a diluição o produto

apresenta-se como uma solução límpida e vermelha.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

VPS

50 MG PÓ LIOF INJ CT FA

VD INC

10/07/2014 0554552/13-8

10457 –

SIMILAR -

Inclusão inicial

de texto de bula -

RDC 60/12

A superdose aguda de doxorrubicina pode causar efeitos tóxicos gastrintestinais (principalmente mucosite), mielossupressão grave

(principalmente leucopenia e trombocitopenia) e alterações cardíacas agudas.

O tratamento da superdose consiste na hospitalização de indivíduos mielossuprimidos, com administração de antimicrobianos, transfusão

plaquetária e de granulócitos e tratamento sintomático da mucosite. O uso de fator de crescimento hematopoiético deve ser considerado. A

superdose crônica com doxorrubicina aumenta o risco de cardiomiopatia e ICC; o tratamento consiste na administração de digitálicos,

diuréticos e inibidores da ECA.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.