Bula do Rupafin produzido pelo laboratorio Biosintética Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Rupafin
BIOSINTÉTICA FARMACÊUTICA LTDA.
comprimido
10 mg
Rupafin_BU 01_VPS
BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE
Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009
I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
RUPAFIN
fumarato de rupatadina
APRESENTAÇÕES
Comprimidos 10mg: embalagens com 6 e 10 comprimidos
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS DE IDADE
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido de RUPAFIN contém:
fumarato de rupatadina (equivalente a 10 mg de rupatadina base) .....................12,80mg
Excipientes: amido, celulose microcristalina, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo, lactose
monoidratada e estearato de magnésio.
II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Este medicamento é destinado ao tratamento sintomático da rinite alérgica sazonal ou perene e na
urticária crônica idiopática.
Após análise dos ensaios clínicos fase III realizados com a rupatadina versus placebo em pacientes
com rinite alérgica sazonal (1.368 pacientes foram observados) os resultados mostraram que a
eficácia de rupatadina é significativamente superior ao placebo. As doses de 10 e 20 mg de
rupatadina foram mais eficazes e as porcentagens de abandono do tratamento foram
significativamente inferiores (2,3% e 3,4%, respectivamente) em relação às outras dosagens
investigadas. Nos estudos clínicos com voluntários, doses isoladas de 10 a 80mg de rupatadina
produziram uma significativa redução do eritema induzido por histamina, quando comparado com
o placebo. Na dose recomendada de 10mg, o início de ação da atividade anti-histamínica ocorreu
em 15 minutos e perdurou por 24 horas.
Na rinite alérgica sazonal (SAR) a rupatadina nas doses de 10 mg e 20 mg obtiveram melhora
superior (p<0,05) dos sintomas nasal e ocular do SAR em comparação com o placebo.
Outro estudo demonstrou os efeitos inibitórios da rupatadina sobre o rubor induzido pelo fator de
agregação plaquetária (PAF) e pela histamina foram significativamente maiores em comparação ao
placebo. Tanto a magnitude (58 a 91%), quanto à duração (24 a 72 horas) da supressão do rubor
pela rupatadina foram dose-dependente.
Uma meta-análise de Izquierdo I e colaboradores, que compreendeu 10 estudos clínicos, reunindo
2076 portadores de rinite alérgica sazonal e perene, mostrou que o tratamento com o fumarato de
rupatadina, comparado ao placebo, teve uma redução dos sintomas (expresso em DTSSm), em
relação ao basal, de 55,6% (2,5mg) até 58% (20mg).
Em outro estudo placebo-controlado em portadores de urticária crônica idiopática, a rupatadina foi
eficaz na redução da média do escore de prurido, do início até o término do período de tratamento
de 4 semanas (57,5% para a rupatadina e 44,9% para o placebo).
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Mais um estudo com rupatatina 10 e 20 mg uma vez ao dia comparado com placebo para o controle
dos sintomas e qualidade de vida dos pacientes com urticária idiopática crônica foi realizado, com
duração de 6 semanas. O escore médio de prurido foi reduzido do começo ao fim das seis semanas
de tratamento com rupatadina 10 e 20 mg, comparada com placebo (59,5 e 66,1% com p<0,05 e
p<0,001, respectivamente). A eficácia pôde ser observada após a primeira dosagem de rupatadina e
ambas as dosagens de 10 e 20 mg tiveram um rápido inicio de ação versus placebo.
O número médio de pápulas diminuiu significativamente mais sua extensão com rupatadina 10 e 20
mg (54,3% e 57%, respectivamente) do que com o placebo (39,7%; p<0,05) durante o período de 4
semanas, com uma tendência positiva em seis semanas de tratamento.
A rupatadina 20 mg melhorou o DLQI (índice de qualidade de vida) desde o início para 26,6%
(p<0,005) e 29,2% (p<0,005) durante o período de 4 e 6 semanas, respectivamente. Além, de
melhorar significativamente o escore da escala visual analógica para o desconforto geral. Enfim,
rupatadina 10 mg e 20 mg são rápidos, duradouros, eficazes e bem tolerados na opção de
tratamento de pacientes com urticária crônica idiopática de moderada a grave.
Foi realizado um ensaio clínico comparativo entre rupatadina 10 mg, ebastina 10 mg e placebo,
para rinite alérgica sazonal em que a rupatadina mostrou-se significativamente superior, tanto em
relação ao escore total dos sintomas (22% menor para rupatadina do que para a ebastina), como em
relação à rinorréia, prurido nasal, espirros e epífora. Mesmo que a diferença entre os dois
tratamentos ativos não tenha sido estatisticamente significativa, somente a rupatadina foi
significativamente melhor quanto à variabilidade principal (em relação ao placebo), refletindo que
a média de pontos do escore na rupatadina foi uniformimente inferior que a ebastina e o placebo. A
maior diferença entre os grupos de tratamento ativo e placebo foi para rinorréia (rupatadina versus
placebo, p<0,001; ebastina versus placebo, p<0,005). Em outro estudo em pacientes com rinite
perene, tanto a rupatadina como a ebastina mostraram-se significativamente superiores ao placebo,
no que diz respeito tanto a pontuação do escore total como em relação aos sintomas avaliados. A
rupatadina mostrou-se mais eficaz, em relação ao placebo, quanto ao prurido nasal, espirros e
epifora, enquanto a ebastina foi superior em relação ao prurido nasal. Na avaliação geral, ambas as
medicações foram melhores que o placebo, mas somente a rupatadina apresentou melhora dos
sintomas com valores estatísticamente significantes quando comparada ao placebo (p<0,05).
Um estudo duplo-cego, multicêntrico, randomizado e controlado, realizado por Saint Martin F e
colaboradores, teve a participação de 347 pacientes. Verificou-se que dentre os pacientes com 2
semanas de tratamento com RUPAFIN 10mg ao dia, 36,9% destes apresentavam o grau máximo no
escore de avaliação global de eficácia, o que corresponderia à ausência de sintomas clínicos.
Enquanto que 28,6% daqueles que utilizaram a loratadina 10mg ao dia se enquadravam na mesma
situação.
Outro estudo comparou rupatadina nas dosagens de 10 e 20 mg, loratadina 10 mg, e placebo. Os
resultados mostraram que a média de PDmax durante 28 dias de tratamento para a rupatadina e
para a loratadina foram muito melhores do que para o placebo (34,1%). A média de valores
superiores de PDmax foi observada para a rupatadina 20 mg (50,4%) e foi ligeiramente maior do
que para rupatadina 10 mg (48,7%) e loratadina 10 mg (48,6%). Em um ensaio, porém este não
controlado em rinite sazonal, houve obtenção similar de resultados tanto para 10 e 20 mg de
rupatadina, como para 10 mg de cetirizina.
Já outro estudo fez a observação de 308 pacientes com rinite perene em 35 centros, sendo que os
tratamentos ativos (10 e 20 mg de rupatadina e 10 mg de cetirizina) mostraram ser
significativamente superiores ao placebo (p<0,0001), sem diferenças significativas entre os
tratamentos tanto quanto ao escore total como em relação aos sintomas individuais. Recentemente
foram conduzidos estudos para avaliar a eficácia da rupatadina em pacientes com rinite alérgica
moderada. Os pacientes foram randomizados para tratamento com rupatadina 10 mg, cetirizina 10
mg ou placebo por 12 semanas e a rupatadina, , reduziu o escore basal dos sintomas totais
estatisticamente mais do que o placebo (p=0,008), enquanto a cetirizina não reduziu. A eficácia da
rupatadina e da cetirizina foram comparadas em outro estudo com 10 mg/dia por duas semanas em
pacientes com SAR. Os dois grupos obtiveram resultados similares nos valores médios do DTSSm.
Porém, já na avaliação da eficácia total no 7° dia, o estudo revelou que houve melhora significativa
de 93,3% nos pacientes do grupo da rupatadina e 83,7% no grupo da cetirizina (p=0,022). Este
estudo sugere um efeito mais rápido da rupatadina, em 81,1% dos pacientes que tiveram sintomas
insignificantes ou ausentes de coriza versus 68,6% no grupo da cetirizina.
O extenso programa de análise clínica submetido à rupatadina demonstrou claramente a sua
eficácia clínica tanto na rinite sazonal como na perene na dose de 10 mg diários, dose
recomendada para o produto. Foi comprovado, ainda, que a rupatadina é ao menos tão eficaz
quanto outros anti-histamínicos de 2ª geração, incluindo a ebastina,a cetirizina e a loratadina,
frente aos quais apresentou algumas vantagens pontuais de eficácia clínica nas condições dos
ensaios clínicos.
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Biosintética LTDA.
Propriedades farmacológicas:
O fumarato de rupatadina é um anti-histamínico potente, pertencente ao grupo piperidínico, de
rápido início de ação (15 minutos) e duração prolongada (24 horas) que, além de sua atividade
periférica anti-histamínica, tem também uma importante ação bloqueadora periférica do PAF (ação
antiinflamatória) e uma ação antialérgica (inibição da quimiotaxia de eosinófilos e monócitos,
degranulação dos mastócitos e da liberação do TNF-).
Farmacodinâmica:
O perfil farmacodinâmico da rupatadina se compara favoravelmente aos anti-histamínicos de 2ª
geração e aos antagonistas seletivos do PAF. Alguns dos metabólitos da rupatadina contribuem
para o efeito anti-histamínico, provavelmente aumentando a duração da ação. A atividade
antialérgica foi avaliada em várias espécies animais (camundongos, ratos, cobaias e cães) e
situações (anafilaxia ativa versus passiva e anafilaxia sistêmica versus tópica). Várias atividades
adicionais, tais como a inibição da degranulação de mastócitos, efeitos sobre os neutrófilos e
migração de eosinófilos com inibição da liberação de TNF- também foram descritos. O perfil da
rupatadina no SNC é semelhante ao dos anti-histamínicos de 2ª geração e é distinto dos anti-
histamínicos sedantes. Nenhum risco de efeitos anticolinérgicos pode ser esperado nas doses
terapêuticas. Nas doses terapêuticas, não são esperados efeitos cardiovascular e mais importante,
estudos in vitro e in vivo não identificaram qualquer potencialidade no prolongamento do QT pela
administração da rupatadina.
Farmacocinética:
Absorção: A rupatadina é rapidamente absorvida após a administração oral, com um tmax de
aproximadamente 0,75 horas após a ingestão. A Cmax média foi de 2,2 ng/ml após uma dose oral
única de 10mg e 4,6 ng/ml após uma dose oral única de 20 mg. A farmacocinética da rupatadina foi
linear para uma dose entre 10 e 40mg. Após uma dose de 20mg, uma vez ao dia, por 7 dias, a Cmax
média foi de 2,0 ng/ml. A concentração plasmática seguiu uma queda bi-exponencial com uma
meia-vida média de eliminação de 5,9 horas. A taxa de ligação da rupatadina às proteínas
plasmáticas foi de 98,5 – 99%.
Como a rupatadina nunca foi administrada em humanos através da via intravenosa, nenhum dado
está disponível sobre sua biodisponibilidade absoluta.
Distribuição: A rupatadina é distribuída em tecidos (nenhum acúmulo específico) e altamente
ligada às proteínas plasmáticas. É extensamente metabolizada no fígado, principalmente pela
CYP3A4. Assim, interações com inibidores da CYP3A4 podem ser esperadas.
Metabolismo e excreção: As vias metabólicas foram identificadas. Nenhuma interação
clinicamente relevante devido aos efeitos da rupatadina sobre o sistema CYP450 é esperada. A
principal via de eliminação é pelas fezes, embora haja também excreção renal. Em um estudo de
excreção em humanos usando 40mg de 14
C-rupatadina, 34,6% da radioatividade administrada foi
recuperada na urina e 60,9% nas fezes coletadas por 7 dias. A rupatadina passa por um
metabolismo pré-sistêmico considerável quando administrada por via oral. A quantidade de
substância ativa inalterada, encontrada na urina e nas fezes, foi insignificante. Isto significa que a
rupatadina é quase completamente metabolizada. Alguns dos metabólitos (desloratadina e seus
metabólitos hidroxilados) possuem uma atividade anti-histamínica e podem contribuir parcialmente
para a eficácia global do fármaco, mantendo a atividade por até 24 horas.
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Grupos específicos de pacientes: Foram comparados os resultados entre indivíduos jovens e
idosos em um estudo com voluntários sadios. Os valores para AUC e Cmax para a rupatadina foram
mais altos no grupo idoso do que no jovem. Isto provavelmente devido a uma redução da 1ª
passagem hepática no processo de metabolização nos indivíduos idosos. Não foram observadas
essas diferenças com os metabólitos da rupatadina. A média da meia-vida de eliminação da
rupatadina foram 8,7 horas para os mais velhos e de 5,9 horas para o outro grupo. Como esses
resultados não foram clinicamente significativos, tanto para a rupatadina como seus metabólitos,
podemos concluir que não há necessidade de reajuste de dose quando é utilizada a rupatadina 10mg
ao dia em pacientes idosos.
RUPAFIN não deve ser administrado aos pacientes que apresentam hipersensibilidade à rupatadina
ou a qualquer outro componente da fórmula.
O uso deste medicamento não é recomendado em portadores de doença nos rins e no fígado.
Este medicamento é contra-indicado para menores de 12 anos de idade.
Embora os estudos clínicos mostrem que o RUPAFIN é seguro em até 4 vezes a sua dose
terapêutica, não é recomendado o seu uso em combinação com cetoconazol, eritromicina ou outro
inibidor potencial da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450, uma vez que estas substâncias ativas
aumentam as concentrações plasmáticas da rupatadina.
RUPAFIN deve ser utilizado com cautela em pacientes acima de 65 anos, apesar dos estudos
clínicos não mostrarem nenhuma alteração na eficácia ou segurança. Não pode ser excluída a
possibilidade de uma maior sensibilidade em indivíduos idosos, devido ao pequeno número de
pacientes estudados nessa faixa etária. Não há dados que indiquem a necessidade de ajuste de dose.
Num estudo com voluntários saudáveis para comparar os resultados em pacientes adultos jovens e
idosos, os valores para AUC e Cmax para a rupatadina foram mais altos nos idosos do que nos
adultos jovens. Isso ocorre, provavelmente, devido a uma diminuição do metabolismo hepático de
primeira passagem nos idosos. Estas diferenças não foram apreciáveis nos metabólitos analisados.
A de meia-vida média de eliminação da rupatadina nos idosos e nos jovens voluntários foi de 8,7
horas e 5,9 horas, respectivamente. Como estes resultados não foram clinicamente significativos,
concluiu-se que não é necessário fazer nenhum ajuste ao utilizar uma dose de 10mg nos idosos.
Deve-se reconsiderar o seu uso em menores de 12 anos e em portadores de insuficiência renal e
hepática devido à ausência de estudos nessas populações.
RUPAFIN não sofre influência de alimentos ou de bebida alcoólica. Sua administração com suco
de toranja (grapefruit) não é recomendada. Num estudo avaliando a atividade periférica anti-H1 e a
atividade sobre o sistema nervoso central (SNC) de doses únicas orais crescentes, RUPAFIN (10,
20, 40 e 80 mg) em voluntários sadios mostrou que nas concentrações de 10 e 20mg não foram
observados efeitos sedativos ou prejudiciais sobre o SNC. Após o uso de 40mg, apenas um
pequeno prejuízo foi observado (p=0,04) em alguns testes psicomotores. Ainda, os testes de
desempenho psicomotor mostraram prejuízo significativo de magnitude semelhante somente após
80mg de rupatadina (p=0,02) e de hidroxizina a 25mg (p=0,01), em estudo com participação
também de placebo. Nenhum efeito periférico anti-colinérgico foi detectado em qualquer um dos
tratamentos avaliados. A fim de avaliar se o RUPAFIN apresenta eventos adversos cardiotóxicos,
vários experimentos foram conduzidos in vitro e, especialmente in vivo. Em suma, nenhum efeito
eletrocardiográfico foi observado em qualquer das espécies animais (estudos realizados em cães,
cobaias e macacos Rhesus – estas espécies apresentam efeitos farmacodinâmicos e
farmacocinéticos quase que similares à espécie humana) em doses de rupatadina 100 vezes ou mais
a dose recomendada para seres humanos (≤ 0,2 mg/kg). Todos esses resultados indicam que o
RUPAFIN apresenta ampla margem de segurança em relação ao sistema cardiovascular e se
comporta muito diferente da terfenadina e do astemizol. Entretanto, a rupatadina deve ser utilizada
com cautela em pacientes com prolongamento do intervalo QT conhecido, portadores de
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hipocalemia e pacientes sob condições arritmogênicas como bradicardia clinicamente significativa
e isquemia miocárdica aguda.
Como o RUPAFIN nunca foi administrado em humanos pela via intravenosa, não há dado
disponível sobre sua biodisponibilidade absoluta. Portanto, não é recomendado o seu uso por outra
via além da oral.
Um estudo com o RUPAFIN na dose de 10mg de rupatadina, não apresentou efeitos clinicamente
significativos na função psicomotora. Entretanto, como qualquer anti-histamínico, durante o
tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção
podem estar prejudicadas.
Categoria de risco na gravidez: B
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.
Não há dados disponíveis sobre a administração de RUPAFIN na gravidez. Estudos em animais
não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos no que se refere à gravidez, desenvolvimento
embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal.
Não há estudos clínicos controlados que forneçam informações se a rupatadina é excretada no leite
materno. Mulheres que estão amamentando não devem utilizar a rupatadina a menos que o
A literatura cita as seguintes interações medicamentosas, apesar de não possuírem significância
clínica de gravidade mensurada.
Interação medicamento-medicamento
Medicamento: cetoconazol ou eritromicina
Efeitos na interação: aumentou a exposição sistêmica da rupatadina em 10 vezes e em 2 a 3 vezes,
respectivamente. Essas modificações não foram associadas com efeitos sobre o intervalo QT ou
aumento nas reações adversas em comparação com os compostos utilizados isoladamente. No
entanto, não é recomendado o uso da rupatadina com esses medicamentos ou outros inibidores da
isoenzima CYP3A4.
Estudos de interação in vivo com outras substâncias além do cetoconazol e da eritromicina não
foram realizados.
Interação medicamento/alimentos
Alimento: Suco de toranja (grapefruit)
Efeito na interação: aumenta em 3,5 vezes a exposição sistêmica da rupatadina. Dessa forma, não
é recomendada a ingestão da rupatadina junto com toranja (grapefruit).
RUPAFIN não sofre influência de outros alimentos.
Interação medicamento/substância química
Substância química: Álcool
Efeitos na interação: Estudo clínico sobre o uso concomitante de RUPAFIN 10mg uma vez ao dia
com bebida alcoólica, mostrou que as alterações psicomotoras foram semelhantes àquelas
produzidas pelo uso isolado do álcool, não mostrando efeito potencializador do álcool.
Interação medicamento-exame laboratorial
Exame laboratorial: teste alérgico.
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Efeito da interação: os anti-histamínicos como o RUPAFIN, podem impedir ou diminuir as
reações que seriam positivas e indicativas da presença de alergia.
Você deve interromper o tratamento com anti-histamínicos, como RUPAFIN, aproximadamente 48
horas antes de fazer qualquer teste alérgico de pele.
Exames laboratoriais: CPK sanguínea, ALT e AST e outros exames da função hepática.
Efeito da interação: Alguns estudos clínicos relataram alterações laboratoriais consideradas de
incidência incomum (entre 1/1000 e 1/100): aumento da CPK sanguínea, aumento da ALT e AST e
valores anormais da função hepática.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da luz e umidade.
Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de
24 meses a contar da data de sua fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original.
O comprimido de RUPAFIN é circular e biconvexo, liso de ambos os lados e de cor salmão.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
O comprimido de RUPAFIN deve ser administrado por via oral com quantidade suficiente de
líquido (aproximadamente meio copo), podendo ser junto às refeições. Não ingerir com suco de
toranja (grapefruit).
Adultos ou crianças com idade acima de 12 anos: a dose recomendada é de 10mg (um
comprimido), via oral, uma vez ao dia, com ou sem alimentos.
Idosos: RUPAFIN deve ser utilizado com cautela em idosos. Não há dados que indiquem a
necessidade de ajuste de dose.
No caso de esquecimento, não se deve dobrar a dose. O comprimido deve ser administrado o mais
breve possível e então continuar no esquema posológico usual.
Dose máxima diária de 10 mg de rupatadina.
Efeitos Dermatológicos
Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): rash cutâneo.
Efeitos Endócrinos/Metabólicos
Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): aumento de apetite.
Efeitos Gastrointestinais
Reação muito comum (> 1/10): xerostomia
Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): obstipação, dor no abdômen superior ao andar, diarréia,
indigestão, náusea, vômito, pirose, polidipsia.
Efeitos Hepáticos
Reação comum (> 1/100 e < 1/10): anormalidades na função hepática
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Efeitos Musculoesqueléticos
Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): artralgia, mialgia, dorsalgia.
Efeitos Neurológicos
Reação comum (> 1/100 e < 1/10): astenia, sonolência, fadiga, cefaléia.
Efeitos Psiquiátricos
Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): irritabilidade.
Efeitos Respiratórios
Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): epistaxe, secura nasal, faringite, tosse, dor em faringe e
laringe e rinite.
Outros
Reação comum (> 1/100 e < 1/10): mal-estar
Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): aumento de CPK sérico, aumento de ALT e AST
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –
NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.