Bula do Sprycel para o Profissional

Sprycel

Comprimidos revestidos

20mg, 50mg e 100mg

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.

BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE - SPRYCEL – Rev0215 1

APRESENTAÇÃO

SPRYCEL (dasatinibe) é apresentado na forma farmacêutica de comprimidos revestidos, nas concentrações de 20

mg e 50 mg, em embalagens contendo 60 comprimidos; e na concentração de 100 mg, em embalagens contendo

30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de SPRYCEL contém 20 mg, 50 mg ou 100 mg de dasatinibe e os seguintes ingredientes

inativos: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hidroxipropilcelulose e estearato de

magnésio. O comprimido é revestido por hipromelose, dióxido de titânio e polietilenoglicol.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

SPRYCEL (dasatinibe) é indicado para o tratamento de adultos com leucemia mieloide crônica1

SPRYCEL também é indicado para o tratamento de adultos com leucemia linfoblástica aguda

(LMC) nas fases

crônica, acelerada ou blástica mieloide /linfoide com resistência ou intolerância à terapia anterior incluindo

imatinibe.

2

cromossomo

Philadelphia-positivo (LLA Ph+

) com resistência ou intolerância à terapia anterior.

1

CID C92.1 – Leucemia mieloide crônica

CID C91.0 – Leucemia linfoblástica aguda

A eficácia e a segurança do SPRYCEL foram investigadas em pacientes adultos com LMC ou LLA Ph+,

resistentes ou intolerantes ao imatinibe: 1158 pacientes tinham LMC na fase crônica, 858 pacientes tinham LMC

na fase acelerada, fase mieloide blástica, ou fase linfoide blástica, e 130 pacientes tinham LLA Ph+. Em um

estudo clínico de LMC na fase crônica, a resistência ao imatinibe incluiu falha ao atingir a resposta hematológica

completa (RHC; depois de 3 meses), resposta citogenética maior (RCyMa; depois de 6 meses), ou resposta

citogenética completa (RCyC; depois de 12 meses); ou perda de uma resposta molecular prévia (com aumento

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concomitante ≥ 10% em metáfases de Ph+), resposta citogenética, ou resposta hematológica. A intolerância ao

imatinibe incluiu a incapacidade para tolerar 400 mg ou mais de imatinibe por dia ou a descontinuação do

imatinibe devido à toxicidade.

Os resultados descritos abaixo são baseados em um mínimo de 2 anos de acompanhamento após o início do

tratamento com SPRYCEL em pacientes com uma média de tempo desde o início do diagnóstico de

aproximadamente 5 anos. Em todos os estudos, 48% dos paciente eram mulheres, 81% eram brancos, 15% negros

ou asiáticos, 25% tinham 65 anos de idade ou mais, e 5% tinham 75 anos de idade ou mais. A maioria dos

pacientes possuía um longo histórico da doença com tratamentos anteriores extensos, incluindo imatinibe,

quimioterapia citotóxica, interferon, e transplante de medula óssea. Em geral, 80% dos pacientes eram resistentes

ao imatinibe e 20% eram intolerantes ao imatinibe. A dose máxima de imatinibe havia sido de 400-600 mg/dia em

aproximadamente 60% dos pacientes e > 600 mg/dia em 40% dos pacientes.

O objetivo principal de eficácia na fase crônica da LMC foi a resposta citogenética maior (RCyMa), definida como

eliminação (resposta citogenética completa, RCyC) ou diminuição substancial (de pelo menos 65%, resposta

citogenética parcial) das células hematopoiéticas Ph+. O objetivo principal de eficácia na fase acelerada, fase

mieloide blástica, fase linfoide blástica da LMC, e na LLA Ph+ foi a resposta hematológica maior (RHMa),

definida como uma resposta hematológica completa (RHC), ou como nenhuma evidência de leucemia (NEL).

LMC fase crônica

- Estudo de otimização da dose: Um estudo fase 3 randomizado, aberto, foi conduzido em pacientes com LMC

em fase crônica para avaliar a segurança e eficácia de SPRYCEL administrado uma vez ao dia comparado com

SPRYCEL administrado duas vezes ao dia. Pacientes com doenças cardíacas significantes incluindo o infarto do

miocárdio em 6 meses, insuficiência cardíaca congestiva em 3 meses, arritmias significantes ou prolongamento

QTc foram excluídos do estudo. O objetivo principal de eficácia foi resposta citogenética maior (RCyMa) em

pacientes com LMC resistentes ao imatinibe. Um total de 670 pacientes, dos quais 497 eram resistentes ao

imatinibe, foram randomizados nos seguintes grupos: 100 mg uma vez ao dia, 140 mg uma vez ao dia, 50 mg duas

vezes ao dia ou 70 mg de SPRYCEL duas vezes ao dia. A média da duração do tratamento foi de 22 meses (faixa

de <1-31 meses).

A eficácia foi atingida em todos os grupos tratados com SPRYCEL uma vez ao dia demonstrando eficácia

comparável (não inferioridade) ao tratamento com SPRYCEL duas vezes ao dia para o objetivo principal de

eficácia (diferença da RCyMa 1,9%; 95% de intervalo de confiança [- 6,8% - 10,6%].), entretanto, o regime de

100 mg uma vez ao dia demonstrou segurança e tolerabilidade melhorada.

Resultados de eficácia para pacientes com LMC na fase crônica que receberam a dose inicial recomendada de 100

mg uma vez ao dia estão demonstrados na Tabela 1 e 2.

Tabela 1: Eficácia de SPRYCEL em Estudo Fase 3 de Optimização de Dose: LMC na fase crônica

Resistente ou Intolerante ao imatinibe (resultados de 2 anos)

100 mg uma vez ao diaa

Todos os Pacientes n=167

Pacientes Resistentes ao imatinibe n=124

RHCb

% (95% IC) 92% (86-95)

RCyMac

% (95% IC) 63% (56-71)

Pacientes Resistentes ao imatinibe 59% (50–68)

RCyC % (95% IC) 50% (42-58)

Pacientes Resistentes ao imatinibe 44% (35–53)

Resposta Molecular Maior em Pacientes alcançando

RCyCd

% (95% CI)

69% (58-79)

Pacientes Resistentes ao imatinibe 72% (58–83)

a

Resultados reportados em doses iniciais recomendadas de 100 mg uma vez ao dia.

b

Critério de resposta hematológica (toda resposta confirmada após 4 semanas):

BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE - SPRYCEL – Rev0215 3

Resposta Hematológica Completa (RHC) (LMC de fase crônica): células brancas no sangue ≤ Limite Superior da

Normalidade (LSN) institucional, plaquetas < 450.000/mm3

, nenhum blasto ou promielócito no sangue

periférico, < 5% mielócitos mais metamielócitos no sangue periférico, basófilos no sangue periférico < 20% , e

nenhum envolvimento extramedular.

c

RCyMa combina as respostas completa (0% metáfases Ph+

d

Critério para Resposta Molecular Maior: definido como controle BCR-ABL transcritos ≤0.1% por RQ-PCR em

amostras de sangue periférico.

) e parcial (> 0%-35%).

A eficácia foi avaliada também em pacientes que eram intolerantes ao imatinibe. Nesta população de paciente que

recebeu 100 mg uma vez ao dia, RCyMa foi alcançada em 77% e RCyC em 67% de pacientes com

acompanhamento mínimo de 2 anos.

Table 2: Eficácia a Longo Prazo de SPRYCEL em Estudo Fase 3 de Optimização de Dose LMC de

Fase Crônica Resistente ou Intolerantea

Período de Acompanhamento Mínimo

1 ano 2 anos 5 anos 7 anos

Resposta Molecular Maior

Todos os pacientes NA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160)

Pacientes resistentes ao imatinibe NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120)

Pacientes intolerantes ao imatinibe NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40)

Sobrevida Livre de Progressão

(PFS)b

Todos os pacientes 90% (86-95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51)

Pacientes resistentes ao imatinibe 88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49)

Pacientes intolerantes ao imatinibe 97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67)

Sobrevida Global (OS)

Todos os pacientes 96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72)

Pacientes resistentes ao imatinibe 94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85) 63% (53, 71)

Pacientes intolerantes ao imatinibe 100% (100, 100) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82)

Resultados reportados para dose recomendade de 100 mg uma vez ao dia.

Progressão foi definida como aumento na contagem das células brancas sanguíneas, perda da CHR ou MCyR,

≥30% de aumento nas metafases Ph+, doença AP/BP confirmada ou morte. PFS foi analisada em um princípio

de intenção de tratamento e os pacientes foram acompanhados para os eventos incluindo terapia subsequente.

Por sete anos, a transformação quer para a fase acelerada ou para fase blástica ocorreram em nove pacientes em

tratamento.

LMC fase avançada e LLA Ph+

em fase avançada (LMC na fase acelerada, LMC na fase mieloide blástica, ou LMC na fase linfoide blástica) ou

LLA Ph+ para avaliar a eficácia e segurança de SPRYCEL administrado uma vez ao dia comparado com

SPRYCEL administrado duas vezes ao dia. O objetivo principal de eficácia foi resposta hematológica maior

(RHMa). Um total de 611 pacientes foram randomizados nos grupos de 140 mg de SPRYCEL uma vez ao dia ou

de 70 mg de SPRYCEL duas vezes ao dia. A média da duração do tratamento foi de aproximadamente 6 meses

para os dois grupos de tratamento (faixa de <1-31 meses). O grupo tratado com SPRYCEL uma vez ao dia

demonstrou eficácia comparável (não inferioridade) ao tratamento com SPRYCEL duas vezes ao dia para o

objetivo principal de eficácia, entretanto, o regime de 140 mg uma vez ao dia demonstrou segurança e

tolerabilidade melhorada.

BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE - SPRYCEL – Rev0215 4

As taxas de resposta para pacientes no grupo de 140 mg uma vez ao dia estão apresentadas na Tabela 3.

Tabela 3: Eficácia de SPRYCEL em LMC na fase avançada e em LLA Ph+ (Resultados de 2 Anos)

140 mg uma vez ao dia

Acelerada

(n=158)

Mieloide Blástica

(n=75)

Linfoide

Blástica

(n=33)

LLA Ph+

(n=40)

RHMa a

(95% IC)

66%

(59-74)

28%

(18-40)

42%

(26-61)

38%

(23-54)

RHCa

47%

(40-56)

17%

(10-28)

21%

(9-39)

33%

(19-49)

NELa

19%

(13-26)

11%

(5-20)

5%

(1-17)

RCyMab

39%

(31-47)

52%

(34-69)

70%

(54-83)

RCyC

32%

(25-40)

(23-58)

50%

(34-66)

Resposta hematológica maior (RHMa) = resposta hematológica completa (RHC) + nenhuma evidência de

leucemia (NEL).

critério para resposta hematológica (todas as respostas confirmadas após 4 semanas):

RHC: células sanguíneas brancas ≤ Limite Superior da Normalidade (LSN) institucional, CNA (contagem de

neutrófilos absolutos) ≥ 1000/mm3

, plaquetas≥ 100.000/mm3

NEL: mesmo critério para RHC, porém CNA (contagem de neutrófilos absolutos) ≥ 500/mm

periférico, blastos da medula óssea ≤ 5%, < 5% de mielócitos + metamielócitos no sangue periférico, basófilos

no sangue periférico < 20% , e nenhum envolvimento extramedular.

3

e < 1000/mm3

,

ou plaquetas ≥ 20.000/mm3

e ≤ 100.000/mm3

.

RCyMa combina ambas as respostas completa (0% Ph+ metáfases) e parcial (>0%–35%).

IC = intervalo de confiança LSN= Limite Superior da Normalidade.

Em paciente com LMC na fase acelerada tratados com o regime de 140 mg uma vez ao dia, a duração média da

RHMa e a sobrevida global (OS) média não foi atingida; a sobrevida livre de progressão (PFS) média foi de 25

meses. Em pacientes com LMC na fase blástica mileóide tratados com o regime de 140 mg uma vez ao dia, a

duração média da RHMa foi 8 meses, a média da PFS foi 4 meses e a média de sobrevida global foi 8 meses. Em

pacientes com LMC na fase blástica linfóide, a duração média da RHMa foi 5 meses, a méda da PFS foi 5 meses e

a sobrevida global média foi 11 meses. Em pacientes com LLA Ph+ tratados com o regime de 140 mg uma vez ao

dia, a duração da RHMa foi 5 meses, a média de PFS foi 4 meses e a média de sobrevida global foi 7 meses.

SPRYCEL (dasatinibe) é inibidor de quinase. O nome químico do dasatinibe é N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-

(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida, monoidratado. A fórmula

molecular é C22H26ClN7O2S • H2O, o que corresponde a um peso de 506,02 (monoidratado). A base anidra livre

possui um peso molecular de 488,01. O dasatinibe possui a seguinte estrutura química:

· H2O

N N

N

HO

H

S

O Cl

H3CCH3

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O dasatinibe é um pó branco a quase branco. O fármaco é insolúvel em água e levemente solúvel em etanol e

metanol.

Mecanismo de Ação

O dasatinibe, em concentrações nanomolares, inibe as seguintes quinases: BCR-ABL, família SRC (SRC, LCK,

YES, FYN), c-KIT, EPHA2, e PDGFRβ. Com base em estudos modelo, o dasatinibe previsivelmente liga-se a

conformações múltiplas da quinase ABL.

In vitro, o dasatinibe é ativo em linhagens celulares leucêmicas representando variações da doença sensível e

resistente ao mesilato de imatinibe. O dasatinibe inibiu o crescimento de linhagens celulares de Leucemia

Mieloide Crônica (LMC) e Leucemia Linfoblástica Aguda Cromossomo Philadelphia-positivo (LLA Ph+) com

superexpressão de BCR-ABL. Sob as condições dos ensaios, o dasatinibe foi capaz de superar a resistência ao

imatinibe resultante das mutações no domínio da quinase do BCR-ABL, ativação das etapas de sinalização

alternativas envolvendo as quinases da família SRC (LYN, HCK) e a superexpressão do gene de resistência a

múltiplos medicamentos.

Farmacocinética

- Absorção

As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) de dasatinibe são observadas entre 0,5 e 6 horas (Tmax), após a

administração oral. O dasatinibe exibe aumentos na AUC proporcionais à dose e características de eliminação

lineares na faixa de dose de 15 mg a 240 mg/dia. A média da meia-vida terminal geral do dasatinibe é de 3 a 5

horas.

Dados de um estudo realizado com 54 indivíduos sadios que receberam uma dose única de 100 mg de dasatinibe

30 minutos após o consumo de uma refeição rica em gorduras indicaram um aumento de 14% na AUC média do

dasatinibe. Os efeitos dos alimentos não foram clinicamente relevantes.

- Distribuição

Nos pacientes, o SPRYCEL apresenta um volume aparente de distribuição de 2505 L, sugerindo que a droga é

extensamente distribuída para o espaço extravascular. A ligação do dasatinibe e o seu metabólito ativo às proteínas

plasmáticas humanas in vitro foi aproximadamente 96% e 93%, respectivamente, sem dependência da concentração

no intervalo de 100 – 500 ng/ mL.

- Metabolismo

O dasatinibe é extensamente metabolizado em humanos, principalmente pela enzima 3A4 do citocromo P450.

CYP3A4 é a principal enzima responsável pela formação do metabólito ativo. As enzimas mono-oxigenase 3

flavina (FMO-3) e a difosfato uridina glucuronosiltransferase (UGT) também estão envolvidas na formação dos

metabólitos do dasatinibe.

A exposição do metabólito ativo, a qual é equipotente ao dasatinibe, representa aproximadamente 5% da AUC do

dasatinibe. Isso indica que o metabólito ativo do dasatinibe dificilmente terá alguma função importante na

farmacologia observada da droga. O dasatinibe apresenta diversos outros metabólitos oxidativos inativos.

O dasatinibe é um fraco inibidor da CYP3A4 dependente do tempo. Em concentrações clinicamente relevantes,

dasatinibe não inibe CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, ou 2E1. O dasatinibe não é um indutor das

enzimas CYP humanas.

- Eliminação

A eliminação dá-se principalmente pelas fezes. Após uma dose oral única de dasatinibe marcado com [14

C],

aproximadamente 4% e 85% da radioatividade administrada foi recuperada na urina e nas fezes, respectivamente,

dentro de 10 dias. O dasatinibe inalterado contabilizou 0,1% e 19% da dose administrada na urina e fezes,

BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE - SPRYCEL – Rev0215 6

respectivamente, sendo que o restante da dose corresponde aos metabólitos.

- Efeitos da idade e gênero

Análises farmacocinéticas dos dados demográficos indicam que não há efeitos clinicamente relevantes sobre a

idade e sexo da farmacocinética do dasatinibe.

A farmacocinética do SPRYCEL não foi avaliada em pacientes pediátricos.

- Insuficiência Hepática

Doses de 50 mg e 20 mg de dasatinibe foram avaliadas em oito pacientes com insuficiência hepática moderada

(Child-Pugh Classe B) e sete pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C), respectivamente.

Controles combinados com função hepática normal (n=15) também foram avaliados e receberam uma dose de 70

mg de dasatinibe. Comparados a sujeitos com função hepática normal, pacientes com insuficiência hepática

moderada tiveram decréscimos na Cmax de normalização da dose e AUC de 47% e 8%, respectivamente.

Pacientes com insuficiência hepática grave tiveram um decréscimo de 43% na Cmax de normalização da dose e de

28% na AUC comparado aos controles normais.

Estas diferenças na Cmax e AUC não são clinicamente relevantes. O ajuste de dose não é necessário em pacientes

com insuficiência hepática.

SPRYCEL é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao dasatinibe ou a qualquer outro componente da

formulação.

de suporte, que pode incluir diuréticos ou administrações de esteróides por períodos curtos.

Prolongamento do QT

Dados in vitro sugerem que o dasatinibe tem potencial para prolongar a repolarização ventricular cardíaca

(intervalo QT). Em 865 pacientes com leucemia tratados com SPRYCEL, em um estudo de Fase II, as alterações

médias em QTcF da linha de base, usando o método de Fridericia (QTcF) foram de 4–6 mseg, os intervalos de

confiança (ICs) superiores a 95% para todas as alterações médias da linha de base foram <7 mseg. Dos 2182

pacientes com resistência ou intolerância a terapia prévia com imatinibe que tratados com SPRYCEL em estudos

clínicos, 15 (1%) pacientes apresentaram prolongamento do QTc relatado como reação adversa. Vinte e um

pacientes (1%) apresentaram um QTcF > 500 mseg.

SPRYCEL deve ser administrado com cuidado em pacientes que apresentam ou que podem apresentar

prolongamento do QTc. Estes incluem pacientes com hipocalemia ou hipomagnesemia, pacientes com síndrome

congênita de QT longo, pacientes tomando medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos que possam

levar ao prolongamento do QT e terapia cumulativa com altas doses de antraciclina.Hipocalemiaouhipomagnesemia

devem ser corrigidas anteriormente à administração de SPRYCEL.

Casos individuais de reações dermatológicas mucocutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e

eritema multiforme, foram reportadas com o uso de SPRYCEL.

Reações Dermatológicas Graves

SPRYCEL deve ser descontinuado permanentemente em pacientes com experiência de reação mucocutânea grave

durante o tratamento se nenhuma outra etiologia for identificada.

Hipertensão Arterial Pulmonar

Hipertensão arterial pulmonar (HAP), confirmada por cateterização cardíaca direita, foi relatada em associação ao

tratamento com SPRYCEL. Nestes casos, a HAP foi relatada após o início da terapia de SPRYCEL, incluindo

manifestações depois de mais de um ano de tratamento. Muitas vezes, os pacientes com HAP relatada durante o

tratamento com SPRYCEL estavam tomando medicações concomitantes ou tinham comorbidades em

complemento à malignidade subjacente.

Pacientes devem ser avaliados quanto à presença de sinais e sintomas de doença cardiopulmonar subjacente antes

de iniciar a terapia com SPRYCEL. Pacientes que desenvolvem dispnéia e fadiga após o início da terapia devem

ser avaliados quanto às etiologias mais comuns, incluindo derrame pleural, edema pulmonar, anemia, ou

infiltração no pulmão. Durante esta avaliação, as diretrizes para o controle de reações adversas não-hematológicas

devem ser seguidas (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Caso a reação adversa seja grave, o tratamento

deverá ser suspenso até que o evento tenha evoluído para a resolução ou melhorado. Caso não seja encontrado

diagnóstico alternativo, o diagnóstico de HAP deverá ser considerado. Caso a HAP seja confirmada, SPRYCEL

deve ser permanentemente descontinuado. Acompanhamento deve ser realizado de acordo com as diretrizes de

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.

BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE - SPRYCEL – Rev0215 8

prática padrão. Melhoras nos parâmetros clínicos e hemodinâmicos foram observadas em pacientes tratados com

SPRYCEL com HAP após a interrupção da terapia de SPRYCEL.

Lactose

O SPRYCEL contém 135 mg de lactose monoidratada em uma dose de 100 mg ao dia e 189 mg de lactose

monoidratada em uma dose de 140 mg ao dia.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia do SPRYCEL em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico

Nenhuma diferença na RCyC e RMM confirmadas foram observadas entre pacientes jovens e idosos. Dos 2182

pacientes nos estudos clínicos de SPRYCEL, 547 (25%) tinham 65 anos de idade ou mais e 105 (5%) tinham 75

anos ou mais. Enquanto o perfil de segurança de SPRYCEL na população geriátrica foi similar à população mais

jovem, pacientes com 65 anos de idade ou mais foram mais propensos a apresentar as reações adversas mais

comumente relatadas: fadiga, derrame pleural, dispneia, tosse, hemorragia gastronintestinal baixa, e distúrbio de

apetite, e são mais prováveis de experienciar as reações adversas menos frequentemente reportadas: distenção

abdominal, tontura, efusão do pericárido, insuficiência cardíaca congestiva e perda de peso, e devem ser

cuidadosamente monitorados.

Insuficiência hepática

O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética do dasatinibe foi avaliado em voluntários saudáveis com

função normal do fígado e pacientes com moderada (Child-Pugh Classe B) e grave (Child-Pugh Classe C)

insuficiência hepática. Comparado aos voluntários saudáveis com função hepática normal, os parâmetros

farmacocinéticos de normalização da dose foram diminuídos nos pacientes com insuficiência hepática.

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática (vide 3. CARACTERÍSTICAS

FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética). Recomenda-se cuidado ao administrar SPRYCEL a pacientes com

insuficiência hepática.

Insuficiência Renal

No momento não existem estudos clínicos com SPRYCEL em pacientes com insuficiência renal. Menos de 4% do

dasatinibe e seus metabólitos são excretados pelos rins.

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

- Carcinogênese

Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos, foram administradas a ratos doses orais de dasatinibe de 0,3; 1 e 3

mg/kg/dia. A maior dose resultou em níveis de exposição plasmática da droga (AUC) de aproximadamente 60%

da exposição humana com 100 mg uma vez ao dia. Foi observado um aumento estatiscamente significativo na

incidência combinada de carcinoma de células escamosas e papilomas no útero e colo de doses elevadas em

fêmeas e de adenoma de próstata de baixas doses em machos. A relevância desses achados do estudo de

carcinogenicidade em ratos para humanos não é conhecida.

- Mutagênese

O dasatinibe foi clastogênico quando testado in vitro em células de ovário de hamster chinês, com ou sem ativação

metabólica. O dasatinibe não foi mutagênico quando testado em um ensaio de células bacterianas in vitro (teste de

Ames) e não foi genotóxico em um estudo em células de micronúcleo de ratos in vivo.

- Comprometimento da Fertilidade

O dasatinibe não afetou a fertilidade masculina ou feminina em um estudo de fertilidade convencional e de

desenvolvimento embrionário inicial em ratos, mas induziu a letalidade embrionária em exposição à droga

plasmática (AUC) similar às exposições em humanos na dose de 100 mg uma vez ao dia. Em estudos de

BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE - SPRYCEL – Rev0215 9

desenvolvimento embriofetal, o dasatinibe também induziu a letalidade embrionária com diminuições associadas

no tamanho das ninhadas em ratos, bem como alterações esqueléticas fetais em ratos e coelhos. Estes efeitos

ocorreram em doses que não produziram toxicidade materna, indicando que o dasatinibe é uma substância tóxica

seletiva para reprodução a partir da implantação até a conclusão da organogênese. Em um estudo exploratório de

desenvolvimento pré e pós natal, a exposição indireta de filhotes de ratos ao dasatinibe (no útero ou durante o

aleitamento) iniciando a partir do final da organogênese até o início da lactação era incompatível com a

sobrevivência dos filhotes, mesmo com exposições maternas que são subterapêutica.

Os efeitos potenciais de SPRYCEL no esperma foram avaliados em um estudo oral de fertilidade e

desenvolvimento embrionário inicial em ratos. O dasatinibe não é uma substancia tóxica para a reprodução em

ratos machos em exposições clinicamente relevantes. No entanto, os dados da avaliação da toxicidade reprodutiva

em pacientes do sexo masculino em tratamento com SPRYCEL são limitados.

Homens e mulheres com vida sexual ativa e em idade fértil, devem usar meios de contracepção adequados durante

a terapia com SPRYCEL.

Gravidez

O uso de SPRYCEL não é recomendado em mulheres grávidas ou que planejam engravidar. Se SPRYCEL for

usado durante a gestação ou caso a paciente engravide durante a terapia com SPRYCEL, a paciente deve ser

informada sobre o risco potencial ao feto. Deve-se aconselhar as mulheres com potencial reprodutivo a evitar a

gravidez , o que pode incluir o uso de contracepção, durante o tratamento com SPRYCEL.

O dasatinibe pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Desfechos adversos fetais e

infantis foram relatados em mulheres que tomaram SPRYCEL durante a gravidez. Nos estudos de reprodução em

animais, foram observadas toxicidades embrio-fetal, incluindo malformações ósseas, em ratos e coelhos em

concentrações plasmáticas abaixo daquelas em humanos recebendo doses terapêuticas de dasatinibe. Houveram

relatos pós-comercialização de aborto espontâneo e anomalias fetais e infantis de mulheres que utilizaram

SPRYCEL durante a gravidez.

Em estudos pré-clínicos, em concentrações plasmáticas abaixo daquelas observadas em humanos recebendo doses

terapêuticas de dasatinibe, foi observada toxicidade fetal em ratos e coelhos. Morte dos fetos foi observada em

ratos.

Categoria D

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Não se sabe se SPRYCEL é excretado no leite humano. Dado que muitas drogas são excretadas no leite humano e

dado o potencial de reações adversas sérias de SPRYCEL em lactentes, deve-se decidir em descontinuar a

amamentação ou descontinuar a droga, levando em consideração a importância da droga para a mãe. Mulheres que

Drogas que podem aumentar a concentração plasmática do dasatinibe

- Inibidores da CYP3A4

O dasatinibe é um substrato da CYP3A4. Em um estudo com 18 pacientes com tumores sólidos, 20 mg de

dasatinibe administrado uma vez ao dia, juntamente com 200 mg de cetoconazol duas vezes ao dia aumentaram a

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Cmax e AUC do dasatinibe em quatro e cinco vezes, respectivamente. O uso concomitante de SPRYCEL e drogas

que inibem a CYP3A4 (exemplo: cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, atazanavir,

indinavir, nelfinavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina e voriconazol) podem aumentar a exposição ao

dasatinibe e devem ser evitadas. A escolha de medicação concomitante alternativa com mínimo ou nenhum

potencial para inibição de CYP3A4 é recomendada. Se a administração sistêmica de um potente inibidor de

CYP3A4 não puder ser evitada, o paciente deve ser monitorado de perto para a toxicidade. (vide 8. POSOLOGIA

E MODO DE USAR - Modificação de Dose).

Drogas que podem diminuir a concentração plasmática do dasatinibe

- Indutores da CYP3A4

Medicamentos que induzem a atividade da CYP3A4 podem reduzir a exposição ao dasatinibe. Quando uma dose

matinal de SPRYCEL foi administrada após 8 dias de administração contínua pela noite de 600mg de rifampicina,

um potente indutor da CYP3A4, a Cmax média e AUC de dasatinibe diminuíram em 81% e 82%,

respectivamente. Agentes alternativos com nenhum ou mínimo potencial de indução da enzima devem ser

considerados. Se SPRYCEL deve ser administrado com um indutor de CYP3A4 (exemplo: dexametasona,

fenitoína, carbamazepina, rifampina, rifabutina, fenobarbital), um aumento de dose de SPRYCEL deve ser

considerado. (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Modificação de Dose). Não é recomendado o uso de

potentes indutores da CYP3A4 concomitantemente com SPRYCEL.

- Antiácidos

Dados pré-clínicos demonstraram que a solubilidade do dasatinibe é dependente do pH. Em um estudo com 24

indivíduos saudáveis, a administração de 30 mL de hidróxido de alumínio/ hidróxido de magnésio 2 horas antes

de uma dose única de 50mg de SPRYCEL não foi associada com mudanças relevantes na AUC de dasatinibe;

entretanto, a Cmax de dasatinibe aumentou 26%. Quando 30 mL de hidróxido de alumínio/ hidróxido de

magnésio foi administrado aos mesmos indivíduos concomitantemente com uma dose de 50mg de SPRYCEL,

uma redução de 55% na AUC de dasatinibe e uma redução de 58% na Cmax foram observadas. Administração

simultânea de SPRYCEL com antiácidos deve ser evitada. Se uma terapia antiácida for necessária, o antiácido

deve ser administrado pelo menos 2 horas antes ou 2 horas depois da dose de SPRYCEL.

- Antagonistas de H2/ inibidores da bomba de prótons

Supressão da secreção gástrica por antagonistas de H2 ou inibidores de bomba de prótons (exemplo: famotidina e

omeprazol), por longos períodos, poderá reduzir a exposição do dasatinibe. Em um estudo com 24 indivíduos

saudáveis, administração de uma dose única de 50 mg de SPRYCEL 10 horas após famotidina reduziu a AUC e a

Cmax de dasatinibe em 61% e 63%, respectivamente. O uso concomitante de antagonistas de H2 ou inibidores da

bomba de prótons com SPRYCEL não é recomendado. O uso de antiácidos deve ser considerado no lugar de

antagonistas de H2 ou inibidores da bomba de prótons em pacientes recebendo SPRYCEL.

Drogas que podem ter suas concentrações plasmáticas alteradas pelo dasatinibe

- Substratos da CYP3A4

Dados de um estudo de dose única realizado com 54 indivíduos sadios indicam que a Cmax média e AUC da

sinvastatina, um substrato da CYP3A4, foram aumentadas em 37% e 20%, respectivamente, quando a sinvastatina

foi administrada em combinação com uma dose única de 100 mg de SPRYCEL.O uso concomitante de dasatinibe

com o substrato da CYP3A4 pode aumentar a exposição do substrato da CYP3A4. Desta maneira, substratos da

CYP3A4 conhecidos por ter baixo índice terapêutico como, alfentanil, astemizil, terfenadina, cisaprida,

ciclosporina, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus e alcalóides de ergot (ergotamina,

diidroergotamina) devem ser administrados com cautela em pacientes recebendo SPRYCEL.

Interações Medicamento-Alimento

Suco de toranja (grapefruit) pode aumentar a concentração plasmática de dasatinibe e deve ser evitado.

BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE - SPRYCEL – Rev0215 11

A Erva de São João pode diminuir as concentrações plasmáticas de dasatinibe de maneira imprevisível e deve ser

evitada.

Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Comprimidos de 20 mg: comprimidos revestidos de coloração branca a quase branca, biconvexos, redondos com

“BMS” impresso em um lado e “527” no outro lado.

Comprimidos de 50 mg: comprimidos revestidos de coloração branca a quase branca, biconvexos, ovais com

“BMS” impresso em um lado e “528” no outro lado.

Comprimidos de 100 mg: comprimidos revestidos de coloração branca a quase branca, biconvexos, ovais com

“BMS 100” impresso em um lado e “852” no outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

VP/VPS

Comprimidos 20 mg, 50

mg e 100mg

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.

DAR-BR-WI-002 TMP 002

Dados das alterações de bulasDados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula

Histórico de alteração para a bula

Experiência de superdose com SPRYCEL nos estudos clínicos está limitada a casos isolados. A maior superdose

de 280 mg por dia durante 1 semana foi relatada em dois pacientes e ambos desenvolveram significante

diminuição na contagem de plaquetas. Uma vez que SPRYCEL está associado com grave mielossupressão (vide 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 9. REAÇÕES ADVERSAS), pacientes que tomaram mais do que a

dose recomendada devem ser cuidadosamente monitorados para mielossupressão e tratamento de suporte

adequado deve ser dado.

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BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE - SPRYCEL – Rev0215 20

Superdose aguda em animais foi associada à cardiotoxicidade. Evidências de cardiotoxicidade incluíram necrose

ventricular e hemorragia valvular/ ventricular/ atrial em doses únicas≥ 100 mg/Kg (600 mg/m 2

) em roedores.

Houve uma tendência para aumento da pressão arterial sistólica e diastólica em macacos em doses únicas ≥ 10

mg/Kg (120 mg/m2

).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

11. REFERÊNCIAS

1. NIOSH Alert: Preventing occupational exposures to antineoplastic and other hazardous drugs in health care

settings. 2004. U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for Disease

Control and Prevention, National Institute for Occupational Safety and Health, DHHS (NIOSH) Publication Nº.

2004–165.

2. OSHA Technical Manual, TED 1-0.15A, Section VI: Chapter 2. Controlling Occupational Exposure to

Hazardous Drugs. OSHA, 1999, http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html.

3. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP guidelines on handling hazardous drugs. Am J Health-

Syst Pharm. (2006) 63:1172–1193.

4. Polovich M, White JM, Kelleher LO (eds). 2005. Chemotherapy and biotherapy guidelines and

recommendations for practice (2nd ed). Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society.

Reg. MS – 1.0180.0392

Responsável Técnico:

Dra. Elizabeth M. Oliveira

CRF-SP n° 12.529

Fabricado por:

Bristol Myers Squibb Company

4601 Highway 62 East

Mount Vernon – Indiana – EUA

Importado por:

Rua Verbo Divino, 1711 – Chácara Santo Antônio - São Paulo - SP

CNPJ 56.998.982/0001-07

Venda sob prescrição médica

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 05/03/2015.

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Rev0215

Data do

expediente

No. do expediente Assunto

Data da

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

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