Bula do Striverdi Respimat para o Profissional

abcd

STRIVERDI®

RESPIMAT®

(cloridrato de olodaterol)

Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.

Solução para inalação

2,5mcg por puff (dose diária = 2 puffs)

STRIVERDI RESPIMAT PROFISSIONAL abcd

1

Striverdi®

Respimat®

olodaterol

APRESENTAÇÃO

Solução para inalação 2,5mcg por puff: frasco de 4ml (60 puffs que equivalem a um mês de tratamento)

acompanhado do inalador RESPIMAT

INALAÇÃO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada puff libera 2,5mcg de olodaterol (dose diária = 2 puffs), correspondentes a 2,7mcg de cloridrato de olodaterol

(1 puff = conteúdo expelido após apertar 1 vez o botão do inalador RESPIMAT)

Excipientes: cloreto de benzalcônio, edetato dissódico, água purificada, ácido cítrico.

Tratamento de manutenção de longa duração em pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica-DPOC

(incluindo bronquite crônica e enfisema), para reduzir a obstrução do fluxo de ar, para melhorar a qualidade de vida

e a tolerância ao exercício, em dose única diária.

O programa de desenvolvimento clínico de fase III para STRIVERDI RESPIMAT incluiu quatro pares de estudos

replicados, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo em 3.533 pacientes com DPOC (1.281 receberam a

dose de 5mcg e 1.284 receberam a dose de 10mcg):

(i) Dois estudos replicados, controlados por placebo, paralelos, de 48 semanas (Estudos 1 e 2)1,2

(ii) Dois estudos replicados, controlados por placebo e por ativo, paralelos, de 48 semanas, com formoterol 12mcg

2x/dia como comparador ativo (Estudos 3 e 4)3

(iii) Dois estudos replicados, controlados por placebo e por ativo, cruzados, de 6 semanas, com formoterol 12mcg

2x/dia como comparador ativo (Estudos 5 e 6)4

(iv) Dois estudos replicados, controlados por placebo e por ativo, cruzados, de 6 semanas, com tiotrópio

HandiHaler 18 mcg 1x/dia como comparador ativo (Estudos de 7 e 8)5

Todos os estudos incluíram medidas de função pulmonar (volume expiratório forçado em 1 segundo, VEF1); os

estudos de 48 semanas avaliaram pico (AUC0-3) e vale das respostas de função pulmonar, enquanto os estudos de 6

semanas avaliaram o perfil da função pulmonar ao longo de um intervalo de dose de 24 horas contínuo. Os dois

estudos replicados, controlados por placebo e por ativo de 48 semanas também incluíram o Questionário

Respiratório de St. George (SGRQ) como medida da qualidade de vida relacionada à saúde.

Pacientes incluídos no programa de Fase III tinham 40 anos de idade ou mais, com diagnóstico clínico de DPOC,

com história de tabagismo de pelo menos 10 maços-ano e com disfunção pulmonar moderada a muito grave (VEF1

pós broncodilatador <80% do normal previsto (estádio GOLD II-IV); relação VEF1/CVF pós broncodilatador

<70%).

Características dos pacientes

A maioria dos 3.104 pacientes recrutados nos estudos globais de 48 semanas [Estudos 1 e 2, Estudos 3 e 4] eram

homens (77%), brancos (66%) ou asiáticos (32%), com média de idade de 64 anos. O VEF1 médio após

broncodilatador foi 1,38L (GOLD II [50%], GOLD III [40%], GOLD IV [10%]). A média da resposta ao beta2-

agonista foi de 15% do basal (0,160 L). Com exceção dos outros beta2-agonistas de longa duração, todas as

medicações pulmonares foram permitidas como terapia concomitante (por exemplo, tiotrópio [24%], ipratrópio

[25%], corticóides inalatórios [45%], xantinas [16%]); a inclusão dos pacientes foi estratificada por uso de tiotrópio.

Em todos os quatro estudos, os objetivos primários de eficácia em função pulmonar foram: alteração da AUC0-3 do

VEF1 pré-tratamento e alteração do vale do VEF1 basal pré-tratamento (após 12 semanas nos Estudos 1 e 2; após 24

semanas nos Estudos 3 e 4).

Os estudos de 6 semanas [Estudos 5 e 6, Estudos 7 e 8] foram conduzidos na Europa e na América do Norte. Nos

Estudos 5 e 6, a maioria dos 199 pacientes recrutados eram homens (53%) e brancos (93%), com uma média de

idade de 63 anos. A média de VEF1 pós-broncodilatador foi 1,43L (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV

[7%]). A média de resposta ao beta2-agonista foi 17% do basal (0,187L). Com exceção dos outros beta2-agonistas de

longa duração, todas as medicações pulmonares foram permitidas como terapia concomitante (por exemplo,

STRIVERDI RESPIMAT PROFISSIONAL abcd

2

tiotrópio [24%], ipratrópio [16%], corticóides inalatórios [31%], xantinas [0.5%]). Nos Estudos 7 e 8, a maioria dos

230 pacientes recrutados eram homens (69%) e brancos (99,6%), com média de idade de 62 anos. A média do VEF1

pós-broncodilatador foi de 1,55L (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]). A resposta ao beta2-agonista

foi 18% do basal (0,203L). Com exceção dos outros beta2-agonistas de longa duração e anticolinérgicos, todas as

outras medicações pulmonares foram permitidas como terapia concomitante (por exemplo, corticóides inalatórios

[49%], xantinas [7%]).

Função pulmonar

Nos estudos de 48 semanas, 5 mcg de STRIVERDI RESPIMAT, administrado 1x/dia pela manhã, ofereceu uma

melhora significativa (p<0,0001) na função pulmonar dentro de 5 minutos após a primeira dose (média de aumento

de 0,130L no VEF1 em comparação ao basal de pré-tratamento de 1,18L). A melhora significativa na função

pulmonar manteve-se por 24 horas (média de aumento de 0,162L na AUC0-3 do VEF1 em comparação com placebo,

p<0,0001; média de aumento de 0,071L no vale de VEF1 de 24 horas em relação ao placebo, p<0,0001); a melhora

na função pulmonar foi evidente tanto em usuários de tiotrópio quanto em não usuários de tiotrópio. As melhoras na

AUC0-3 do VEF1 e no vale de VEF1 foram comparáveis às do formoterol 2x/dia. Os efeitos broncodilatadores de

STRIVERDI RESPIMAT se mantiveram durante todo o período de tratamento de 48 semanas. STRIVERDI

Respimat também melhorou as PEFR (taxas de pico do fluxo expiratório) matinal e vespertina, medidas pelas

anotações diárias do paciente em comparação ao placebo.

Nos estudos de 6 semanas, STRIVERDI RESPIMAT mostrou uma resposta de VEF1 significativamente maior em

comparação com placebo (p<0,0001) ao longo de todo o intervalo de dose de 24 horas (Figura 1, Figura 2, Tabela

1).

Figura 1 Perfil de VEF1 para 5mcg de STRIVERDI RESPIMAT e placebo ao longo do intervalo de dose contínuo de 24

horas (estudos 5 e 6, conjunto de dados combinado; anticolinérgicos permitidos como medicação concomitante)

Tempo após administração (horas)

1,60

1,50

1,40

1,30

1,20

1,10

1,00

VEF1(L)

3

Figura 2 Perfil de VEF1 para 5mcg de STRIVERDI RESPIMAT e placebo ao longo do intervalo contínuo de dose de 24

horas (Estudos 7 e 8, conjunto de dados combinado; anticolinérgicos permitidos como medicação concomitante)

Tabela 1 Diferenças em VEF1 para 5mcg de STRIVERDI RESPIMAT em comparação ao placebo ao longo de um intervalo

de dose contínuo de 24 horas após 6 semanas de tratamento nos Estudos 5 e 6 (conjunto de dados combinado) e

Estudos 7 e 8 (conjunto de dados combinado)

VEF1: diferença vs placebo (L)1

Média em 3h Média em 12 h Média em 24h Vale

Estudos 5 e 6 0,175 0,160 0,137 0,102

Estudos 7 e 8 0,211 0,193 0,168 0,134

1

VEF1 basal pré-tratamento = 1,26L (Estudos 5 e 6) e 1,33L (Estudos 7 e 8)

Qualidade de vida relacionada à saúde, uso de medicação de resgate, Avaliação Global do Paciente

O Questionário Respiratório de St. George (SGRQ) também foi incluído no estudo replicado, controlado por

placebo e por ativo, de 48 semanas [Estudos 3 e 4]. Após 24 semanas, STRIVERDI RESPIMAT melhorou

significativamente a média de pontuação total do SGRQ comparado ao placebo (Tabela 2); a melhora foi observada

em todos os 3 domínios do SGRQ (sintomas, atividades, impacto). Mais pacientes tratados com STRIVERDI

RESPIMAT tiveram uma melhora na pontuação total SGRQ maior do que o MCID (4 unidades) comparados ao

placebo (50,2% vs 36,4%, p<0,0001).

Tabela 2: SGRQ total e escores nos domínios após 24 semanas de tratamento

Média de tratamento

(mudança do basal)

Diferença vs placebo

Média (valor p)

Pontuação total Basal 44,4

Placebo 41,6 (-2,8)

Olodaterol 5mcg 1x/dia 38,8 (-5,6) -2,8 (p=0,0034)

Formoterol 12mcg 2x/dia 40,4 (-4,0) -1,2 (p=0,2009)

Sintomas Placebo 46,0

Olodaterol 5mcg 1x/dia 41,1 -4,8 (p=0,0004)

Formoterol 12mcg 2x/dia 43,7 -2,3 (p=0,0924)

Atividades Placebo 55,3

Olodaterol 5mcg 1x/dia 52,9 -2,4 (p=0,0455)

Formoterol 12mcg 2x/dia 55,0 -0,3 (p=0,7797)

Impacto Placebo 32,3

Olodaterol 5mcg 1x/dia 29,7 -2,6 (p=0,0157)

Formoterol 12mcg 2x/dia 30,8 -1,5 (p =0,1605)

4

Pacientes tratados com STRIVERDI RESPIMAT usaram menos salbutamol de resgate durante o dia e à noite em

comparação com pacientes tratados com placebo.

Em cada um dos estudos de 48 semanas, os pacientes tratados com STRIVERDI RESPIMAT perceberam uma

melhora maior na sua condição respiratória em comparação ao placebo, medida por uma escala de Avaliação Global

do Paciente (PGR), fornecendo mais evidências sobre o benefício nos sintomas.

Tolerância ao exercício

O efeito de STRIVERDI RESPIMAT na tolerância ao exercício limitada por sintomas em pacientes com DPOC foi

investigado em dois estudos replicados, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo e cruzados, de 6

semanas. Nestes estudos, STRIVERDI RESPIMAT melhorou significativamente a capacidade de exercício em

14,0% (p=0,0002) e 11,8% (p=0,0018) em comparação ao placebo. STRIVERDI RESPIMAT também reduziu a

hiperinsuflação pulmonar (reduziu a capacidade funcional residual, CFR), resultando em aumento da capacidade

inspiratória em repouso e durante o exercício em relação ao placebo6

.

1. Allen L, Ting N, Kunz C, De Bellis D. Randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group study to assess the efficacy and safety

of 48 weeks of once daily treatment of orally inhaled BI 1744 CL (5 mcg [2 actuations of 2.5 mcg] and 10 mcg [2 actuations of 5 mcg])

delivered by the Respimat® inhaler, in patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD).

2. Allen L, Ting N, Kunz C, Sabatino K. Randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group study to assess the efficacy and safety

3. Hart L, Ting N, Kunz C, Radke L. Combined analysis of studies 1222.13 and 1222.14: randomized, double-blind, double-dummy, placebo-

controlled, parallel group studies to assess the efficacy and safety of 48 weeks of once daily treatment of orally inhaled BI 1744 CL (5 mcg

[2 actuations of 2.5 mcg] and 10 mcg [2 actuations of 5 mcg]) delivered by the Respimat® Inhaler, and 48 weeks of twice daily Foradil®

(12 mcg) delivered by the Aerolizer® Inhaler, in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

4. Nivens C, Wang F, O'Keefe N. Combined analysis of efficacy data obtained in Studies 1222.24 and 1222.25 - Randomized, double-blind,

double-dummy, placebo-controlled, 4-way cross-over studies to determine the 24-hour FEV1-time profiles of orally inhaled BI 1744 CL (5

mcg [2 actuations of 2.5 mcg] and 10 mcg [2 actuations of 5 mcg]), administered once daily with the Respimat® Inhaler, and orally inhaled

Foradil® (12 mcg) administered twice daily with the Aerolizer® Inhaler, after 6 weeks of treatment in patients with chronic obstructive

pulmonary disease (COPD).

5. Seibt V. Combined analysis of efficacy data obtained in Studies 1222.39 and 1222.40 - Randomized, double-blind, double-dummy,

placebo-controlled, 4-way cross-over studies to characterize the 24-hour FEV1-time profiles of BI 1744 CL 5 mcg and 10 mcg (oral

inhalation, delivered by Respimat(r) Inhaler) and tiotropium bromide 18µg (oral inhalation, delivered by the Handy Haler(r)) after 6 weeks

of treatment in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

6. Wasmund A. Randomized, double-blind, placebo-controlled, 3-way cross-over study to determine the effect of 6 weeks treatment of orally

inhaled BI 1744 CL (5µg [2 actuations of 2.5µg] and 10 µg [2 actuations of 5 µg]) delivered by the Respimat(r) Inhaler on exercise

endurance time during constant work rate cycle ergometry in patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD).

Farmacodinâmica

O olodaterol é um agonista beta2-adrenérgico de longa duração (pelo menos 24 horas), com alta afinidade e

seletividade pelos adrenoceptores beta2 humanos, com rápido inicio de ação; exerce seu efeito farmacológico por

ligação e ativação destes receptores nas vias aéreas após administração tópica por inalação, resultando na

estimulação da adenilciclase intracelular, uma enzima que media a síntese do AMP cíclico, cujos níveis elevados

induzem broncodilatação pelo relaxamento da musculatura lisa das vias respiratórias.

Os beta-adrenoceptores são divididos em três subtipos: beta1 (expressos predominantemente no músculo liso

cardíaco), beta2 (expressos predominantemente na musculatura lisa das vias respiratórias) e beta3 (expressos

predominantemente no o tecido adiposo). Os agonistas beta2 causam broncodilatação. Embora os adrenoceptores

beta2 sejam os receptores predominantes na musculatura lisa das vias respiratórias, também estão presentes na

superfície de várias outras células, como células epiteliais do pulmão e endoteliais do coração. A função precisa dos

receptores beta2 no coração não é conhecida, mas sua presença levanta a possibilidade que mesmo agonistas beta2-

adrenérgicos altamente seletivos possam ter efeitos cardíacos.

Estudos in vitro têm mostrado uma atividade agonista de olodaterol 219 vezes maior nos adrenoceptores beta2 do

que nos adrenoceptores beta1 e 1.622 vezes maior do que nos adrenoceptores beta3.

• Efeitos na eletrofisiologia cardíaca: o efeito do olodaterol sobre o intervalo QT/QTc do ECG foi investigado em

um estudo duplo-cego, randomizado, com controle ativo (moxifloxacino) e com placebo, em 24 homens e mulheres

voluntários saudáveis. Em dose única de 10, 20, 30 e 50 microgramas, demonstrou que, em comparação com o

placebo, as médias de alteração no intervalo QT basal de 20 minutos a 2 horas após a administração tiveram um

aumento dose-dependente de 1,6 (10mcg de olodaterol) a 6,5 ms (50mcg de olodaterol), com os limites superiores

dos intervalos de confiança (IC) de 90% de dois lados sendo menos de 10 ms com todas as doses.

STRIVERDI RESPIMAT PROFISSIONAL abcd

5

O efeito de 5mcg e 10mcg de STRIVERDI RESPIMAT na frequência e ritmo cardíaco foi avaliado pela gravação

contínua por 24 horas do ECG (monitoramento de Holter) em um subgrupo de 772 pacientes nos estudos de Fase 3

de 48 semanas, controlados por placebo. Não houve tendências relacionadas à dose ou ao tempo nem foram

observados padrões nas médias das alterações de frequência cardíaca ou em batimentos prematuros. Mudanças em

relação aos batimentos prematuros do basal até o final do tratamento não indicaram diferenças significativas entre

olodaterol 5 mcg, 10 mcg e placebo.

Farmacocinética

Informações sobre a farmacocinética do olodaterol foram obtidas de indivíduos saudáveis, de pacientes com DPOC

ou com asma após inalação oral de doses terapêuticas ou acima da dose terapêutica. O olodaterol demonstrou

farmacocinética linear com um aumento da exposição sistêmica proporcional à dose após inalação de dose única de

5 a 70mcg e doses múltiplas, uma vez ao dia, de 2 a 20mcg.

O estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas após inalações repetidas uma vez ao dia foi atingido após 8

dias e a extensão da exposição aumentou em até 1,8 vezes, em comparação com uma dose única.

• Absorção: o olodaterol é rapidamente absorvido, atingindo concentrações plasmáticas máximas geralmente em

10 a 20 minutos após a inalação. Em voluntários saudáveis a biodisponibilidade absoluta de olodaterol após a

inalação foi estimada em cerca de 30%, enquanto que para a solução oral foi inferior a 1%. Portanto, a

disponibilidade sistêmica de olodaterol após inalação é determinada principalmente pela absorção pulmonar,

enquanto que qualquer parte da dose deglutida contribui de forma desprezível para a exposição sistêmica.

• Distribuição: o olodaterol exibe cinética de tendência multicompartimental após a inalação bem como

administração intravenosa. O volume de distribuição é alto (1110L), sugerindo extensa distribuição no tecido. A

ligação do 14

C-olodaterol às proteínas plasmáticas humanas in vitro é independente da concentração e é de

aproximadamente 60%.

• Biotransformação: o olodaterol é metabolizado substancialmente por glicuronidação direta (as isoformas

UGT2B7, UGT1A1, 1A7 e 1A9 da uridina difosfato glicosil transferase mostraram-se envolvidas) e por O-

desmetilação na fração metoxi seguido por conjugação (estão envolvidas as isozimas do citocromo P450 CYP2C9 e

CYP2C8, com uma contribuição desprezível da CYP3A4). Dos 6 metabólitos identificados, somente o produto de

desmetilação não conjugado (SOM 1522) se liga aos receptores beta2; no entanto, este não é detectável no plasma

após inalação crônica da dose terapêutica recomendada ou doses até 4 vezes maiores. Portanto, o olodaterol é

considerado o único composto relevante para a ação farmacológica.

• Eliminação: o clearance total do olodaterol em voluntários saudáveis é de 872 mL/min e o clearance renal é de

173 mL/min. A meia-vida terminal após administração intravenosa é de 22 horas. A meia-vida terminal após a

inalação, ao contrário, é cerca de 45 horas, indicando que esta é determinada mais pelos processos de absorção do

que pelos de eliminação. Após administração intravenosa de 14

C-olodaterol, 38% da dose radioativa foi recuperada

na urina e 53% nas fezes. A quantidade de olodaterol inalterado recuperado na urina após a administração

intravenosa foi de 19% e após a administração oral, apenas 9% da radioatividade foi recuperada na urina, enquanto a

maior parte foi recuperada nas fezes (84%). Mais de 90% da dose foi excretada dentro de 6 e 5 dias após a

administração oral e intravenosa, respectivamente. Após inalação, a excreção de olodaterol inalterado na urina

dentro do intervalo das doses em voluntários saudáveis no estado de equilíbrio foi de 5-7% da dose.

Efeito da idade, sexo e peso: uma meta-análise de farmacocinética foi realizada utilizando dados de 2 estudos

clínicos controlados, que incluíram 405 pacientes com DPOC e 296 pacientes com asma que receberam tratamento

com STRIVERDI RESPIMAT. A análise mostrou que não há necessidade de ajuste de dose baseado no efeito da

idade, sexo e peso na exposição sistêmica em pacientes com DPOC após a inalação de STRIVERDI RESPIMAT.

Insuficiência renal: em indivíduos com disfunção renal grave (CLCR <30 mL/min) a exposição sistêmica ao

olodaterol foi em média 1,4 vezes maior. A magnitude do aumento da exposição não causa preocupações relativas à

segurança, tendo em vista a experiência de segurança do tratamento com STRIVERDI RESPIMAT em estudos

clínicos de até 1 ano com até o dobro da dose terapêutica recomendada.

Insuficiência hepática: a exposição sistêmica ao olodaterol não foi afetada pela presença de insuficiência hepática

leve e moderada. Não foi investigado o efeito da insuficiência hepática grave na exposição sistêmica ao olodaterol.

Raça: a comparação de dados farmacocinéticos dentro e entre os estudos revelou uma tendência para maior

exposição sistêmica em japoneses e outros asiáticos do que em caucasianos. Não foram identificadas preocupações

relativas à segurança em estudos clínicos de até 1 ano com caucasianos e asiáticos com STRIVERDI RESPIMAT,

com doses até o dobro da dose terapêutica recomendada.

6

Pacientes com hipersensibilidade ao olodaterol ou a qualquer excipiente da fórmula.

STRIVERDI RESPIMAT não deve ser usado para asma, pois sua eficácia e segurança em longo prazo não foram

estudadas em asma. Também não é indicado para o tratamento de episódios agudos de broncoespasmo, ou seja,

como terapia de resgate.

• Hipersensibilidade: como todos os outros medicamentos, podem ocorrer reações de hipersensibilidade imediata

após a administração.

• Broncoespasmo paradoxal: como outros inalatórios, STRIVERDI RESPIMAT pode levar a broncoespasmo

paradoxal, com risco de vida; neste caso, deve ser imediatamente descontinuado e substituído por terapia alternativa.

• Efeitos sistêmicos: agonistas beta2-adrenérgicos de longa duração devem ser administrados com precaução em

pacientes com distúrbios cardiovasculares, especialmente insuficiência coronariana, arritmias cardíacas,

cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva e hipertensão arterial; em pacientes com distúrbios convulsivos ou

tireotoxicose; em pacientes com prolongamento do intervalo QT conhecido ou suspeito e em pacientes muito

sensíveis às aminas simpatomiméticas. Foram excluídos dos estudos clínicos os pacientes com história de infarto do

miocárdio ou hospitalizados por falência cardíaca no ano anterior, pacientes com arritmia cardíaca instável ou de

risco ou com diagnóstico de taquicardia paroxismal (>100 batimentos por minuto). Portanto, a experiência nestes

pacientes é limitada e STRIVERDI RESPIMAT deve ser usado com cautela.

• Efeitos cardiovasculares: assim como outros agonistas beta2-adrenérgicos, o olodaterol pode produzir efeitos

cardiovasculares clinicamente significativos em alguns pacientes, como aumento da frequência cardíaca, pressão

arterial e/ou dos sintomas. Se ocorrerem tais efeitos, pode ser necessário descontinuar o tratamento. Além disso, há

relatos de que agonistas beta-adrenérgicos produziram alterações do eletrocardiograma (ECG), tais como o

achatamento da onda T e depressão do segmento ST, embora se desconheça o significado clínico destas

observações.

• Hipocalemia: agonistas beta2-adrenérgicos podem produzir hipocalemia significativa em alguns pacientes, o que

potencialmente pode levar a efeitos adversos cardiovasculares. A diminuição do potássio sérico é geralmente

transitória, não necessitando suplementação. Em pacientes com DPOC grave, a hipocalemia pode ser potencializada

por hipóxia e tratamento concomitante, o que pode aumentar a susceptibilidade a arritmias cardíacas.

• Hiperglicemia: a inalação de doses elevadas de agonistas beta2-adrenérgicos pode aumentar a glicose plasmática.

STRIVERDI RESPIMAT não deve ser usado em conjunto com quaisquer outros medicamentos que contenham

agonistas beta2-adrenérgicos de longa duração. Pacientes que estavam utilizando regularmente agonistas beta2-

adrenérgicos de curta ação inalatórios (por exemplo, 4x/dia) devem ser instruídos a usá-los somente para alívio de

sintomas respiratórios agudos.

Este medicamento pode causar doping.

Fertilidade, Gravidez e Lactação

Não existem dados clínicos sobre fertilidade; estudos pré-clínicos não demonstraram efeitos adversos sobre a

fertilidade.

Não há dados clínicos disponíveis sobre exposição na gravidez; dados pré-clínicos revelam efeitos típicos de

agonistas beta-adrenérgicos em altas doses múltiplas das doses terapêuticas. Como qualquer medicamento,

considerar o uso durante a gravidez somente se o benefício esperado à mãe for maior do que qualquer risco para o

feto.

Deve-se considerar o efeito inibitório dos agonistas beta-adrenérgicos sobre a contração uterina.

Não estão disponíveis dados clínicos de lactantes expostas ao olodaterol; olodaterol e/ou metabólitos foram

detectados no leite de ratas lactantes, mas não se sabe se passa para o leite materno humano. Desta forma, a decisão

de continuar/descontinuar a amamentação ou continuar/interromper a terapia com STRIVERDI RESPIMAT deve

ser feita considerando-se o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mãe.

STRIVERDI RESPIMAT está classificado na categoria C de risco para gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Em geral a DPOC não ocorre em crianças; a segurança e a eficácia de STRIVERDI RESPIMAT não foram

estabelecidas na população pediátrica.

STRIVERDI RESPIMAT PROFISSIONAL abcd

7

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, os pacientes devem ser

informados que tontura foi relatada nos estudos clínicos. Portanto, deve-se recomendar cautela ao dirigir veículos ou

Administração concomitante de outros agentes adrenérgicos pode potencializar os efeitos indesejáveis do

STRIVERDI RESPIMAT.

• Derivados da xantina, corticóides ou diuréticos não poupadores de potássio: o uso concomitante pode

potencializar qualquer efeito hipocalêmico dos agonistas adrenérgicos.

• Bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios): podem diminuir ou antagonizar o efeito de STRIVERDI

RESPIMAT. Portanto, STRIVERDI RESPIMAT somente deve ser usado em conjunto com bloqueadores beta-

adrenérgicos se seu uso for imprescindível. Neste caso, os beta-bloqueadores cardiosseletivos podem ser

considerados, embora devam ser administrados com cautela.

• Inibidores da MAO, antidepressivos tricíclicos e drogas que prolongam o intervalo QTc: podem potencializar a

ação de STRIVERDI RESPIMAT sobre o sistema cardiovascular.

• Interações farmacocinéticas: foram realizados estudos de interação usando fluconazol como modelo inibidor da

CYP 2C9 e cetoconazol como inibidor potente da P-gp e CYP. A coadministração de fluconazol 400mg 1x/dia

durante 14 dias não teve qualquer efeito relevante na exposição sistêmica ao olodaterol. Com o cetoconazol,

observou-se um aumento da exposição sistêmica em 1,7 vezes (400mg 1x/dia por 14 dias; Cmax de olodaterol

aumentou em 66% e AUC0-1 em 68%); porém, não foram identificadas preocupações relativas à segurança em

estudos clínicos de até 1 ano com STRIVERDI RESPIMAT com até o dobro da dose terapêutica recomendada.

Nenhum ajuste de dose é necessário.

• Tiotrópio: a coadministração de 5mcg brometo de tiotrópio (em combinação de dose fixa com 10mcg de

olodaterol com o inalador RESPIMAT) durante 21 dias não teve nenhum efeito relevante na exposição sistêmica ao

olodaterol e vice versa.

Mantenha em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Não congelar. O prazo de validade é de 36 meses a partir da

data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descartar após 3 meses da inserção do frasco no inalador RESPIMAT.

STRIVERDI é uma solução transparente e incolor para ser usada com o inalador RESPIMAT.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Instruções de uso:

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8

Inalador e frasco de STRIVERDI RESPIMAT

1) Inserção do frasco no inalador

Os seguintes passos 1-6 são necessários antes do primeiro uso:

1

1. Com a tampa amarela (A) fechada, aperte o dispositivo de segurança (E) e

puxe a base transparente (G) para baixo.

2a

2b

2. Retire o frasco (H) da embalagem. Pressione a parte estreita do frasco no

inalador até ouvir um clique de encaixe.

O frasco deve ser pressionado com firmeza contra uma superfície firme para

assegurar que entrou completamente (2b).

O frasco não ficará nivelado com o inalador, você ainda verá o anel de

prata da extremidade inferior do frasco.

Não remova o frasco após tê-lo inserido no inalador.

Tampa (A)

Bocal (B)

Entrada de ar

(C)

Botão para

liberação da

dose (D)

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II

II. Abrir a tampa amarela (A) até que trave em posição totalmente aberta.

Expire lenta e completamente e então coloque os lábios em torno no bocal,

sem cobrir as entradas de ar (C). Aponte o inalador para a parte posterior de

sua garganta.

Enquanto inspira lenta e profundamente pela boca, pressione o botão de

liberação de dose (D) e continue inspirando o mais lentamente possível.

Prenda a respiração por 10 segundos ou o quanto puder com conforto.

III. Repita os passos I e II para liberar o segundo puff de forma a

completar a dose diária.

Você precisará usar este inalador apenas UMA VEZ AO DIA.

Feche a tampa amarela até o próximo uso do inalador STRIVERDI

RESPIMAT.

Se o inalador não tiver sido utilizado por mais de 7 dias, libere um puff em

direção ao solo; se não tiver sido utilizado por mais de 21 dias, repita os

passos 4 a 6 até ver uma nuvem. Então repita os passos 4 a 6 por mais três

vezes.

Quando providenciar um novo inalador STRIVERDI RESPIMAT

O inalador STRIVERDI RESPIMAT contém 60 puffs (30 doses). O indicador

mostra aproximadamente quanto de medicação resta no frasco. Quando o

indicador entrar na área vermelha da escala, existe medicação para

aproximadamente 7 dias (14 puffs).

Quando o indicador atingir o final da escala vermelha (ou seja, todos os 60 puffs

foram utilizados), o inalador estará vazio e se travará automaticamente. Neste

momento, a base não poderá mais ser girada.

O inalador deverá ser descartado em no máximo 3 meses após o primeiro uso,

mesmo se não tiver sido utilizada toda a medicação.

Como cuidar de seu inalador

Limpe o bocal, incluindo a parte metálica dentro dele, apenas com um pano úmido ou lenço de papel, pelo menos

uma vez por semana. Qualquer pequena descoloração do bocal não afeta o funcionamento do seu inalador

STRIVERDI RESPIMAT. Se necessário, limpe a parte externa do seu inalador com um pano úmido.

Posologia

A dose diária recomendada para adultos é a inalação oral de 2 puffs consecutivos (5mcg de olodaterol) pelo inalador

RESPIMAT, uma vez ao dia, no mesmo horário.

Pacientes idosos, com insuficiência renal ou insuficiência hepática leve e moderada podem utilizar STRIVERDI

RESPIMAT na dose recomendada. Não existem dados disponíveis para o uso em pacientes com insuficiência

hepática grave.

A segurança de STRIVERDI RESPIMAT foi avaliada em estudos clínicos com controle ativo e com placebo, de

grupos paralelos e cruzados totalizando 4.167 pacientes com DPOC. Um total de 1.927 pacientes com DPOC

recebeu a dose alvo de 5mcg de olodaterol.

– Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100): nasofaringite, tontura, rash

– Reação rara (>1/10.000 e <1/1.000): artralgia

– Reação com frequência desconhecida: hipertensão

A ocorrência de rash pode ser considerada uma reação de hipersensibilidade; como com todos os medicamentos de

absorção tópica, podem-se desenvolver outras reações de hipersensibilidade.

O olodaterol é um agonistas beta2-adrenérgico de longa duração. Portanto, deve-se considerar a ocorrência de efeitos

indesejáveis relacionados a esta classe terapêutica, como taquicardia, arritmia, palpitações, isquemia miocárdica,

Entrada de ar

Vazio

Cheio

STRIVERDI RESPIMAT PROFISSIONAL abcd

11

angina pectoris, hipertensão ou hipotensão, tremor, cefaleia, nervosismo, insônia, tontura, boca seca, náusea,

espasmos musculares, fadiga, mal estar, hipocalemia, hiperglicemia e acidose metabólica.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança

aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou

desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária

- NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.