Bula do Tienam para o Profissional

TIENAM®

(imipeném/cilastatina sódica), MSD

MERCK SHARP & DOHME FARMACÊUTICA LTDA

Pó para solução injetável

500/500 mg

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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES

Pó para solução injetável: caixa com 25 frascos-ampola com pó para solução injetável para aplicação

intravenosa.

pode ser administrado através de um sistema fechado de infusão.

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 3 MESES

COMPOSIÇÃO

Ingredientes ativos: cada frasco contém 560 mg de imipeném monoidratado estéril (tienamicina

formamida monoidratada equivalente a 500 mg de imipeném) e 571 mg de cilastatina sódica estéril

(equivalente a 500 mg de cilastatina).

Ingredientes inativos: bicarbonato de sódio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Tratamento

A atividade de TIENAM®

contra um espectro excepcionalmente amplo de patógenos o torna

particularmente útil para o tratamento de infecções polimicrobianas e mistas, aeróbias e anaeróbias,

assim como para a terapêutica inicial anterior à identificação do organismo causador da infecção.

TIENAM®

é indicado para o tratamento das seguintes infecções, quando causadas por organismos

suscetíveis:

- infecções intra-abdominais;

- infecções do trato respiratório inferior;

- infecções ginecológicas;

- septicemias;

- infecções do trato geniturinário;

- infecções dos ossos e articulações;

- infecções de pele e tecidos moles;

- endocardite.

é indicado para o tratamento de infecções mistas causadas por cepas suscetíveis de

bactérias aeróbias e anaeróbias. A maioria dessas infecções está associada à contaminação pela flora

fecal ou pela flora originada da vagina, pele e boca. O Bacteroides fragilis é o patógeno anaeróbio

mais comumente encontrado nessas infecções mistas e é usualmente resistente aos aminoglicosídeos,

cefalosporinas e penicilinas; de qualquer maneira, esse patógeno é usualmente suscetível ao

.

demonstrou eficácia contra muitas infecções causadas por bactérias Gram-positivas e

Gram-negativas, aeróbias e anaeróbias, resistentes às cefalosporinas, incluindo cefazolina,

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cefoperazona, cefalotina, cefoxitina, cefotaxima, moxalactam, cefamandola, ceftazidima e

ceftriaxona. De forma semelhante, muitas infecções causadas por organismos resistentes aos

aminoglicosídeos (gentamicina, amicacina, tobramicina) e/ou penicilinas (ampicilina, carbenicilina,

penicilina-G, ticarcilina, piperacilina, azlocilina e mezlocilina) respondem ao tratamento com

não é indicado para o tratamento de meningite.

Profilaxia

também é indicado para a prevenção de certas infecções pós-operatórias, em pacientes

submetidos a procedimentos cirúrgicos contaminados ou potencialmente contaminados ou nos casos

em que a ocorrência de infecção pós-operatória possa ser particularmente grave.

Em um estudo clínico aberto, com comparador ativo, a eficácia de um esquema de 2 doses de

imipeném/cilastatina (2,0 g/2,0 g), um esquema de quatro doses de imipeném/cilastatina (3,0 g/3,0 g)

versus um esquema de 3 doses de cefuroxina/metronidazol (3,0 g/1,0 g) foi avaliado em 254 pacientes

submetidos a cirurgias colorretais. A eficácia foi definida como a prevenção de infecções locais pós-

cirúrgicas em 6 e 8 semanas após a cirurgia. As taxas de infecção nos grupos de imipeném/cilastatina

tratados com 2,0 g/2,0 g, 3,0 g/3,0 g e cefuroxina/metronidazol foram de 40%, 32% e 28%,

respectivamente. O estudo mostrou que a administração de imipeném/cilastatina em esquemas de

quatro (3,0 g/3,0 g) ou duas doses (2,0 g/2,0 g) é comparável ao esquema de 3 doses de

cefuroxina/metronidazol para a prevenção de infecções pós-cirúrgicas graves.

Em um estudo multicêntrico aberto, a eficácia do imipeném/cilastatina foi avaliada em 135 pacientes

(média de idade de 50 anos, variação de 15-91 anos) com bacteremia e sinais clínicos de infecção.

Foram administrados imipeném/cilastatina a cada 6 horas durante uma média de 13 dias (intervalo de

2 a 42 dias) em uma dose média de 2,1 g/2,1 g por dia (variação de 0,75 g/0,75 g a 4,0 g/4,0 g). A

fonte de bacteremia foi definida em 124 pacientes e incluiu infecção do trato urinário (30), abscesso

intra-abdominal (23), infecção respiratória (22), infecção da pele e anexos (18), abscesso pélvico (12),

endocardite (11), dispositivo intravascular infectado (5) e infecção articular (3). O tratamento com

imipeném/cilastatina resultou na erradicação bem-sucedida de 98% dos 153 isolados de patógenos

infectantes, e 90% dos pacientes foram considerados cura ou melhora clínica.

Em outro estudo multicêntrico, a eficácia de imipeném/cilastatina foi avaliada em 256 de 338

pacientes admitidos (média de idade de 52 anos, variação de 23 a 87 anos) para 286 infecções graves

a moderadamente graves microbiologicamente comprovadas que incluíram infecção do trato

respiratório (54), infecção abdominal (73), infecção da pele e tecidos moles (67), infecção do trato

urinário (50), infecção sistêmica (22), infecção ginecológica (16) e outras infecções (4). Foi

administrada uma dose média de 1,6 g/1,6 g (variação de 1,0 g/1,0 g a 3,0 g/3,0 g) ao dia de

imipeném/cilastatina durante em média 8,4 dias (intervalo de 1 a 30 dias). O tratamento com

imipeném/cilastatina resultou na erradicação bem-sucedida de 79% dos patógenos e 92% dos

pacientes foram considerados cura ou melhora clínica.

Em uma meta-análise retrospectiva de 7 estudos multicêntricos, a eficácia do imipeném/cilastatina foi

avaliada em 1243 infecções de 1186 pacientes (faixa etária média de 40 a 52 anos), dos quais 23% a

46% foram considerados criticamente doentes, e 69% a 95% apresentavam outra(s) doença(s)

subjacente(s). Noventa por cento (90%) dos pacientes foram tratados com doses diárias ≤ 2,0 g/2,0 g

de imipeném/cilastatina. A eficácia clínica global (definida como cura ou melhora) foi demonstrada

em 92% das infecções. A eficácia clínica da terapia com imipeném/cilastatina para infecções em

vários sistemas corporais variou de 83% a 95%, e as taxas de erradicação bacteriana variaram de 75%

a 98%, conforme descrito na tabela abaixo:

Sistema Corporal No

de infecções curadas e

melhoradas/No

de infecções (%)

Taxas de

Erradicação (%)

Pele e Tecidos Moles 310/326 (95) 85%

Respiratório 202/238 (85) 76%

Genitourinário 294/309 (95) 75% (trato urinário)

3 de 12

95% (trato genital)

Intra-abdominal 161/176 (91) 87%

Septicemia/endocardite 107/113 (95) 98%

Ossos e articulações 70/75 (93) 84%

Outros* 5/6 (83) Não disponível

Total 1.149/1.243 (92) Não disponível

Nota: como alguns pacientes apresentavam mais do que uma infecção, o número total de infecções é

maior que o número total de pacientes.

* Inclui otite aguda e crônica, mastoidite e abscesso cerebral.

FARMACOLOGIA CLÍNICA

TIENAM®

é um antibiótico β-lactâmico de amplo espectro, apresentado em formulação para infusão

intravenosa. TIENAM®

consiste em dois componentes: (1) imipeném, o qual pertence à classe de

antibióticos β-lactâmicos, as tienamicinas; e (2) cilastatina sódica, um inibidor enzimático específico,

que bloqueia o metabolismo renal do imipeném e aumenta substancialmente sua concentração no trato

urinário. A proporção, em termos de peso, do imipeném e da cilastatina sódica em TIENAM®

é de

1:1.

A classe de antibióticos das tienamicinas, à qual o imipeném pertence, caracteriza-se por um potente

espectro de ação bactericida, mais amplo do que o proporcionado por qualquer outro antibiótico

estudado.

FARMACOLOGIA HUMANA: ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA

imipeném

Em voluntários normais, a infusão intravenosa de TIENAM®

durante 20 minutos resultou em níveis

de picos plasmáticos de imipeném que variaram de 12 a 20 mcg/mL com a dose de 250 mg, de 21 a

58 mcg/mL com a dose de 500 mg, e de 41 a 83 mcg/mL com a dose de 1.000 mg. Os níveis médios

dos picos plasmáticos de imipeném após doses de 250, 500 e 1.000 mg foram de 17, 39 e 66 mcg/mL,

respectivamente. Nessas doses, os níveis plasmáticos da atividade antimicrobiana de imipeném

diminuem para < 1 mcg/mL ou menos em 4 a 6 horas.

A meia-vida plasmática de imipeném foi de uma hora. Aproximadamente 70% do antibiótico

administrado foi recuperado intacto na urina no período de 10 horas, e não foi detectável excreção

urinária adicional do fármaco. As concentrações urinárias de imipeném superaram 10 mcg/mL por até

8 horas após uma dose de 500 mg de TIENAM®

.

O restante da dose administrada foi recuperado na urina na forma de metabólitos antibacterialmente

inativos e a eliminação fecal de imipeném é basicamente nula.

Não foi observado nenhum acúmulo de imipeném no plasma ou na urina com a administração de

a cada 6 horas em pacientes com função renal normal. A administração concomitante de

com probenecida resultou em aumentos mínimos nos níveis plasmáticos e na meia-vida

plasmática do imipeném. A recuperação urinária do princípio ativo (não metabolizado) imipeném

diminuiu para aproximadamente 60% da dose quando TIENAM®

foi administrado com a probenecida.

Quando administrado isoladamente, o imipeném é metabolizado pelos rins pela desidropeptidase-I. As

recuperações urinárias individuais variaram de 5 a 40%, com recuperação média de 15-20% em vários

estudos. A taxa de ligação do imipeném a proteínas séricas humanas é de aproximadamente 20%.

NÍVEIS NOS TECIDOS E FLUIDOS CORPORAIS DE IMIPENÉM APÓS UMA DOSE DE 1

GRAMA DE TIENAM®

IV

Local

mcg/mL ou mcg/g

de tecido

Tempo de Amostragem (h)

Humor vítreo 3,4 3,5

Humor aquoso 2,99 2,0

Tecido pulmonar 5,6 1,0

4 de 12

Esputo 2,1 1,0

Pleural 22,0 1,0

Peritoneal 23,9 2,0

Bile 5,3 2,25

FCE meninges não inflamadas

meninges inflamadas

1,0

2,6

4,0

2,0

Fluido prostático 0,2 1,0 - 1,5

Tecido prostático 5,3 1,0 - 2,75

Tubas uterinas 13,6 1,0

Endométrio 11,1 1,0

Miométrio 5,0 1,0

Osso 2,6 1,0

Fluido intersticial 16,4 1,0

Pele 4,4 1,0

Fáscia 4,4 1,0

cilastatina

A cilastatina é um inibidor específico da enzima desidropeptidase-I, que inibe efetivamente o

metabolismo do imipeném, de forma que a administração concomitante de imipeném com a cilastatina

permite que sejam atingidos níveis antibacterianos terapêuticos de imipeném tanto na urina como no

plasma.

Após uma infusão intravenosa de 20 minutos de TIENAM®

, os níveis plasmáticos de pico da

cilastatina variaram de 21 a 26 mcg/mL para a dose de 250 mg, de 21 a 55 mcg/mL para a dose de

500 mg e de 56 a 88 mcg/mL para a dose de 1000 mg. A média dos picos de níveis plasmáticos de

cilastatina após doses de 250, 500 e 1000 mg foram de 22, 42, e 72 mcg/mL, respectivamente. A

meia-vida plasmática da cilastatina é de aproximadamente 1 hora. Aproximadamente 70-80% da dose

de cilastatina foram recuperados de forma inalterada na urina como fármaco original no período de

10 horas após a administração de TIENAM®

. Subsequentemente, não foi detectada mais cilastatina na

urina. Aproximadamente 10% foram encontrados como metabólito N-acetil, o qual teve atividade

inibitória contra a desidropeptidase comparável à do fármaco-mãe. A atividade da desidropeptidase-I

nos rins retorna aos níveis normais logo após a eliminação da cilastatina da circulação sanguínea.

A administração concomitante de TIENAM®

com a probenecida dobrou o nível plasmático e a meia-

vida da cilastatina, porém não apresentou nenhum efeito sobre a recuperação urinária da cilastatina.

A taxa de ligação da cilastatina a proteínas séricas humanas é de aproximadamente 40%.

MICROBIOLOGIA

é um potente inibidor da síntese da parede celular bacteriana e é bactericida contra um

amplo espectro de patógenos - Gram-positivos e Gram-negativos, aeróbios e anaeróbios.

compartilha com as cefalosporinas e penicilinas mais novas um amplo espectro de

atividade contra as espécies Gram-negativas, mas é único no que diz respeito à retenção da elevada

potência contra espécies Gram-positivas, previamente associadas apenas aos antibióticos β-lactâmicos

mais antigos, cujo espectro de atividade era menos amplo. O espectro de atividade de TIENAM®

inclui Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis e Bacteroides fragilis,

um grupo diverso de patógenos problemáticos, comumente resistente a outros antibióticos.

é resistente à degradação por β-lactamases bacterianas, o que o torna ativo contra uma alta

porcentagem de microorganismos, tais como: Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. e Enterobacter

spp., cuja resistência é inerente à maioria dos antibióticos β-lactâmicos.

O espectro antibacteriano de TIENAM®

é mais amplo do que o de qualquer outro antibiótico estudado

e inclui praticamente todos os patógenos de importância clínica. Os organismos contra os quais

é usualmente ativo in vitro são:

Aeróbios Gram-negativos: Achromobacter spp.; Acinetobacter spp. (anteriormente Mima-Herellea);

Aeromonas hydrophila; Alcaligenes spp.; Bordetella bronchicanis; Bordetella bronchiseptica;

Bordetella pertussis; Brucella melitensis; Campylobacter spp.; Capnocytophaga spp.; Citrobacter

spp.; Citrobacter koseri (anteriormente Citrobacter diversus); Citrobacter freundii; Eikenella

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corrodens; Enterobacter spp.; Enterobacter aerogenes; Enterobacter agglomerans; Enterobacter

cloacae; Escherichia coli; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; Haemophilus influenzae

(incluindo cepas produtoras de β-lactamase); Haemophilus parainfluenzae; Hafnia alvei; Klebsiella

spp.; Klebsiella oxytoca; Klebsiella ozaenae; Klebsiella pneumoniae; Moraxella spp.; Morganella

morganii (anteriormente Proteus morganii); Neisseria gonorrhoeae (incluindo cepas produtoras de

penicilinases); Neisseria meningitidis; Pasteurella spp.; Pasteurella multocida; Plesiomonas

shigelloides; Proteus spp.; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Providencia spp.; Providencia

alcalifaciens; Providencia rettgeri (anteriormente Proteus rettgeri); Providencia stuartii;

Pseudomonas spp.**; Pseudomonas aeruginosa; Pseudomonas fluorescens; Burkholderia

pseudomallei (anteriormente Pseudomonas pseudomallei); Pseudomonas putida; Burkholderia

stutzeri (anteriormente Pseudomonas stutzeri); Salmonella spp.; Salmonella typhi; Serratia spp.;

Serratia proteamaculans (anteriormente Serratia liquefaciens); Serratia marcescens; Shigella spp.;

Yersinia spp. (anteriormente Pasteurella); Yersinia enterocolitica; Yersinia pseudotuberculosis.

**Xanthomonas maltophilia (anteriormente Pseudomonas maltophilia) e algumas cepas de

Burkholderia cepacia (anteriormente Pseudomonas cepacia) não são, em geral, suscetíveis ao

Aeróbios Gram-positivos: Bacillus spp.; Enterococcus faecalis; Erysipelothrix rhusiopathiae;

Listeria monocytogenes; Nocardia spp.; Pediococcus spp.; Staphylococcus aureus (incluindo cepas

produtoras de penicilinases); Staphylococcus epidermidis (incluindo cepas produtoras de

penicilinases); Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus agalactiae; estreptococos do grupo C;

estreptococos do grupo G; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; estreptococos do

grupo viridans (incluindo cepas alfa e gama-hemolíticas).

Enterococcus faecium e estafilococos resistentes à meticilina não são suscetíveis a TIENAM®

Anaeróbios Gram-negativos: Bacteroides spp.; Bacteroides distasonis; Bacteroides fragilis;

Bacteroides ovatus; Bacteroides thetaiotaomicron; Bacteroides uniformis; Bacteroides vulgatus;

Bilophila wadsworthia; Fusobacterium spp.; Fusobacterium necrophorum; Fusobacterium

nucleatum; Porphyromonas asaccharolytica (anteriormente Bacteroides asaccharolyticus);

Prevotella bivia (anteriormente Bacteroides bivius); Prevotella disiens (anteriormente Bacteroides

disiens); Prevotella intermedia (anteriormente Bacteroides intermedius); Prevotella melaninogenica

(anteriormente Bacteroides melaninogenicus); Veillonella spp.

Anaeróbios Gram-positivos: Actinomyces spp.; Bifidobacterium spp.; Clostridium spp.; Clostridium

perfringens; Eubacterium spp.; Lactobacillus spp.; Mobiluncus spp.; Microaerophilic streptococcus;

Peptococcus spp.; Peptostreptococcus spp.; Propionibacterium spp. (incluindo P. acnes).

Outros: Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium smegmatis.

Testes in vitro mostram que, contra alguns isolados de Pseudomonas aeruginosa, o imipeném age de

forma sinérgica com os antibióticos aminoglicosídeos.

Hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Gerais

Há algumas evidências clínicas e laboratoriais de alergenicidade cruzada parcial entre TIENAM®

e

outros antibióticos β-lactâmicos - penicilinas e cefalosporinas. Foram relatadas reações graves

(inclusive anafilaxia) com a maioria dos β-lactâmicos. Antes de utilizar TIENAM®

, é preciso

informar-se cuidadosamente a respeito de reações de hipersensibilidade prévia aos antibióticos β-

lactâmicos. Se ocorrer reação alérgica com TIENAM®

, o medicamento deve ser descontinuado e

devem ser tomadas medidas adequadas.

Relatos de casos na literatura têm demonstrado que a coadministração de carbapenéns, incluindo

imipeném, a pacientes que recebem ácido valproico ou divalproex sódico resulta na redução da

concentração de ácido valproico. As concentrações de ácido valproico podem cair abaixo da faixa

terapêutica como resultado dessa interação e por consequência aumentar o risco de crises epiléticas. O

aumento da dose de ácido valproico ou divalproex sódico pode não ser suficiente para superar essa

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interação. O uso concomitante de imipeném e ácido valproico/divalproex sódico geralmente não é

recomendado. Outros antibactericidas diferentes de carbapenéns devem ser considerados para tratar

infecções de pacientes cujas crises são bem controladas com ácido valproico ou divalproex sódico. Se

a administração de TIENAM®

for necessária, deve-se considerar o tratamento suplementar

anticonvulsivante (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Tem sido relatada colite pseudomembranosa com praticamente todos os antibióticos, cuja

gravidade pode variar de leve a potencialmente fatal; esses medicamentos, portanto, devem ser

prescritos com cautela a indivíduos com histórico de doença gastrintestinal, particularmente

colite.

É importante considerar o diagnóstico de colite pseudomembranosa em pacientes que desenvolvem

diarreia em associação com o uso de antibióticos. Ainda que os estudos indiquem que uma toxina

produzida pelo Clostridium difficile seja a principal causa de colite associada aos antibióticos, outras

causas devem ser consideradas.

Gravidez e Amamentação: Categoria B. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres

grávidas. TIENAM®

deverá ser usado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais

justificarem os possíveis riscos para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Foi detectado imipeném no leite humano; se o uso de TIENAM®

for considerado essencial, a paciente

deve suspender a amamentação.

Pediatria: não existem dados clínicos suficientes para recomendar o uso de TIENAM®

para crianças

com idade inferior a 3 meses ou para crianças com insuficiência renal (creatinina sérica > 2 mg/dL)

(veja POSOLOGIA E MODO DE USAR/ESQUEMA POSOLÓGICO PEDIÁTRICO).

Idosos: não foram observadas diferenças na segurança e na eficácia entre indivíduos com 65 anos de

idade ou mais e indivíduos mais jovens, no entanto, maior sensibilidade de alguns indivíduos mais

velhos não pode ser controlada. Como os pacientes idosos são mais propensos a apresentar

diminuição da função renal, deve-se ter cautela na escolha na dose, e talvez seja útil monitorar a

função renal. O ajuste de dose baseado na idade não é necessário.

Sistema nervoso central

A exemplo de outros antibióticos β-lactâmicos, com a formulação IV, têm sido relatadas reações

adversas no SNC - tais como mioclonias, estados confusionais ou convulsões -, especialmente quando

a posologia recomendada com base no peso corpóreo e na função renal forem ultrapassadas. Essas

experiências têm sido mais frequentes em pacientes com distúrbios do SNC (por exemplo, lesões

cerebrais ou histórico de convulsões) e/ou comprometimento da função renal, quando pode haver

acúmulo do medicamento. Portanto, a estrita observação dos esquemas posológicos recomendados é

impreterível, especialmente nesses pacientes (veja POSOLOGIA E MODO DE USAR). A

medicação anticonvulsivante deve ser mantida nos casos de pacientes com distúrbios convulsivantes

conhecidos.

Se ocorrerem tremores focais, mioclonias ou convulsões, os pacientes devem ser submetidos à

avaliação neurológica e colocados sob tratamento anticonvulsivante, se este ainda não estiver

sendo utilizado. Se os sintomas neurológicos persistirem, a posologia de TIENAM®

deverá ser

reduzida ou interrompida.

Os pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 5 mL/min/1,73 m2

não devem receber

TIENAM®

, a menos que seja instituída hemodiálise em 48 horas. Para pacientes sob hemodiálise,

Foram relatadas convulsões generalizadas em pacientes que receberam ganciclovir e TIENAM®

IV.

Esses medicamentos não devem ser utilizados concomitantemente, a menos que os benefícios

superem os riscos potenciais (veja POSOLOGIA E MODO DE USAR/ESTABILIDADE,

TIENAM®

IV).

Relatos de casos na literatura têm demonstrado que a coadministração de carbapenéns, incluindo

imipeném, a pacientes que recebem ácido valproico ou divalproex sódico, resulta na redução da

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concentração de ácido valproico. As concentrações de ácido valproico podem cair abaixo da faixa

terapêutica como resultado desta interação, e por consequência aumentar o risco de crises epiléticas.

Apesar de o mecanismo dessa interação ser desconhecido, dados de estudos in vitro e em animais

sugerem que carbapenéns podem inibir a hidrólise do metabólito glicuronida do ácido valproico

(VPA-g) de volta a ácido valproico, reduzindo assim a concentração sérica de ácido valproico (veja

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Manter em temperatura entre 15 e 25°C. Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação

impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter a 4°C por 24 horas ou a 25°C por 4 horas (veja ESTABILIDADE,

TIENAM®

IV- Tabela 4).

Aparência: TIENAM®

IV para infusão intravenosa é apresentado como um pó estéril, branco ou

amarelado em frascos-ampola. Após a reconstituição, o líquido apresenta-se como uma solução clara.

Podem ocorrer variações de coloração - de incolor a amarelo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

TIENAM®

é apresentado em formulação para infusão intravenosa. TIENAM®

pode ser administrado

através de um sistema fechado de infusão. Este produto destina-se somente ao uso IV, e não deve ser

utilizado por vias de administração IM ou subcutânea.

As recomendações posológicas para TIENAM®

representam a quantidade de imipeném a ser

administrada. A quantidade equivalente de cilastatina também está presente na solução.

A posologia diária total e a via de administração de TIENAM®

devem ser decididas com base no tipo

e na gravidade da infecção; a posologia diária total deve ser administrada em doses iguais divididas,

considerando-se o grau de suscetibilidade do(s) patógeno(s), a função renal e o peso corpóreo.

INFUSÃO INTRAVENOSA

TRATAMENTO: ESQUEMA POSOLÓGICO PARA ADULTOS COM FUNÇÃO RENAL

NORMAL

As doses citadas na tabela 1 foram calculadas com base em um paciente com função renal normal

(depuração plasmática de creatinina > 70 mL/min/1,73 m2

) e peso corpóreo ≥ 70 kg. A dose para

pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 70 mL/min/1,73 m2

(veja TABELA 2) e/ou peso

corpóreo < 70 kg deverá ser reduzida. A redução em função do peso corpóreo é especialmente

importante para pacientes com peso muito baixo e/ou insuficiência renal moderada/grave.

A maioria das infecções responde a uma dose diária de 1 a 2 g, administrada em 3 ou 4 doses

divididas. Para o tratamento de infecções moderadas, também pode ser usado um esquema posológico

de 1 g duas vezes ao dia. Em infecções causadas por organismos menos suscetíveis, a posologia diária

de TIENAM®

IV pode ser aumentada para 4 g por dia, no máximo, sem exceder 50 mg/kg/dia,

devendo prevalecer a menor dosagem.

Cada dose ≤ 500 mg de TIENAM®

IV deve ser dada por infusão intravenosa durante 20 a 30 minutos.

Cada dose > 500 mg deve ser infundida durante 40 a 60 minutos. A velocidade de infusão deve ser

diminuída se o paciente apresentar náuseas durante a infusão.

TABELA 1: Esquema posológico de TIENAM®

IV para adultos com função renal normal e peso

corpóreo ≥ 70 kg*.

Gravidade da infecção Dose (mg) de

imipeném

Intervalo entre as

doses

Dose diária

total

Leve 250 mg 6 h 1,0 g

Moderada 500 mg 8 h 1,5 g

8 de 12

1.000 mg 12 h 2,0 g

Grave - sensibilidade completa 500 mg 6 h 2,0 g

Grave e/ou com risco de vida –

em razão de organismos menos

sensíveis (principalmente

algumas cepas de P.

aeruginosa)

1.000 mg

8 h

6 h

3,0 g

4,0 g

* Deve ser feita redução proporcional posterior da dose administrada para pacientes com peso

corpóreo inferior a 70 kg.

Por causa da grande atividade antimicrobiana de TIENAM®

, a dose diária total máxima recomendada

não deve exceder 50 mg/kg/dia ou 4 g/dia, devendo prevalecer a menor dosagem. Entretanto,

pacientes com fibrose cística e com função renal normal foram tratados com doses de até

90 mg/kg/dia de TIENAM®

, divididas, não excedendo 4 g/dia.

foi utilizado com sucesso como monoterapia em pacientes imunodeprimidos com câncer,

para o tratamento de infecções confirmadas ou suspeitas, tais como septicemia.

TRATAMENTO: ESQUEMA POSOLÓGICO PARA ADULTOS COM INSUFICIÊNCIA

RENAL

Para determinar a redução da dose para adultos com insuficiência renal:

1. A dose diária total é selecionada com base na tabela 1, considerando-se as características da

infecção.

2. O esquema de dose reduzida apropriado é selecionado na tabela 2, com base na dose diária da

tabela 1 e na categoria da depuração plasmática de creatinina do paciente (para saber o tempo de

infusão, veja TRATAMENTO: ESQUEMA POSOLÓGICO PARA ADULTOS COM

FUNÇÃO RENAL NORMAL).

TABELA 2: Dose reduzida de TIENAM®

IV para adultos com insuficiência renal e peso corpóreo

≥ 70 kg*.

Depuração plasmática de creatinina (mL/min/1,73 m2

)

Dose diária total a

partir da tabela 1

41 - 70 21 - 40 6 - 20

1,0 g/dia 250 mg a cada 8 h 250 mg a cada 12 h 250 mg a cada 12 h

1,5 g/dia 250 mg a cada 6 h 250 mg a cada 8 h 250 mg a cada 12 h

2,0 g/dia 500 mg a cada 8 h 250 mg a cada 6 h 250 mg a cada 12 h

3,0 g/dia 500 mg a cada 6 h 500 mg a cada 8 h 500 mg a cada 12 h

4,0 g/dia 750 mg a cada 8 h 500 mg a cada 6 h 500 mg a cada 12 h

Quando for utilizada a dose de 500 mg em pacientes com depuração plasmática de creatinina de 6-

20 mL/min/1,73 m2

pode haver aumento do risco de convulsões.

Pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 5 mL/min/1,73 m2

não devem receber

IV, a menos que seja instituída hemodiálise em 48 horas.

Hemodiálise: ao tratar pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 5 mL/min/1,73 m2

sendo submetidos à hemodiálise, utilize as recomendações posológicas para pacientes com

depuração plasmática de creatinina de 6-20 mL/min/1,73 m2

(veja TRATAMENTO: ESQUEMA

POSOLÓGICO PARA ADULTOS COM INSUFICIÊNCIA RENAL).

Tanto a cilastatina quanto o imipeném são removidos da circulação durante a hemodiálise. O paciente

deve receber TIENAM®

IV após a hemodiálise e a cada 12 horas a partir do final da seção de

hemodiálise. Pacientes sob diálise, especialmente aqueles com histórico de doença do SNC, devem

ser cuidadosamente monitorizados; TIENAM®

IV é recomendado apenas para pacientes que estão

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sendo submetidos à hemodiálise quando o benefício superar o risco potencial de convulsões (veja

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Atualmente não existem dados adequados para se recomendar o uso de TIENAM®

IV para pacientes

sob diálise peritoneal.

A função renal de pacientes idosos pode não ser precisamente determinada pela medida da ureia ou da

creatinina isoladamente. Sugere-se a determinação da depuração plasmática de creatinina para

orientação do esquema posológico para esses pacientes.

PROFILAXIA: ESQUEMA POSOLÓGICO PARA ADULTOS

Para profilaxia de infecções pós-cirúrgicas em adultos, devem ser administrados 1.000 mg de

IV por via endovenosa durante a indução da anestesia e 1.000 mg três horas mais tarde.

Para cirurgias de alto risco (por exemplo, colorretais), duas doses adicionais de 500 mg podem ser

administradas 8 e 16 horas após a indução.

Não há dados suficientes para se recomendar uma dose profilática para pacientes com depuração

plasmática de creatinina ≤ 70 mL/min/1,73 m2

.

TRATAMENTO: ESQUEMA POSOLÓGICO PEDIÁTRICO (crianças com 3 meses de idade

ou mais).

Para crianças e bebês, recomenda-se o seguinte esquema posológico:

a) CRIANÇAS com peso corpóreo ≥ 40 kg devem receber as doses recomendadas para adultos.

b) CRIANÇAS E BEBÊS com peso corpóreo < 40 kg devem receber 15 mg/kg a cada 6 horas. A dose

total diária não deve exceder 2 g.

Os dados clínicos não são suficientes para recomendar a administração para crianças com idade

inferior a três meses ou para pacientes pediátricos com insuficiência renal (creatinina sérica

> 2 mg/dL).

não é recomendado para o tratamento de meningite. Se houver suspeita de meningite, deve

ser utilizado antibiótico apropriado. TIENAM®

pode ser utilizado em crianças com septicemia, desde

que não haja suspeita de meningite.

RECONSTITUIÇÃO, SOLUÇÃO INTRAVENOSA

IV para infusão intravenosa é apresentado como um pó estéril, em frascos com o

equivalente a 500 mg de imipeném e 500 mg de cilastatina.

IV é tamponado com bicarbonato de sódio para fornecer soluções com pH na faixa de 6,5 a

8,5. Não ocorrem alterações significativas do pH quando as soluções são preparadas e utilizadas de

acordo com as instruções. TIENAM®

IV 500 contém 37,5 mg de sódio (1,6 mEq).

O pó estéril de TIENAM®

IV deve ser reconstituído conforme demonstrado na tabela 3. Agite o frasco

até obter uma solução clara. Variações na coloração, do incolor ao amarelo, não afetam a potência do

produto.

TABELA 3: Reconstituição de TIENAM®

IV

Dose de TIENAM®

IV (mg de

imipeném)

Volume de diluente a ser

adicionado (mL)

Concentração média

aproximada de TIENAM®

(mg/mL de imipeném)

500 100 5

Reconstituição do frasco de 20 mL:

Suspenda o conteúdo dos frascos e transfira para 100 mL de uma solução apropriada para infusão.

Uma sugestão de procedimento é adicionar ao frasco aproximadamente 10 mL da solução para

infusão (veja ESTABILIDADE, TIENAM®

IV). Agite bem e transfira a suspensão resultante para o

recipiente da solução para infusão.

ATENÇÃO: A SUSPENSÃO NÃO DEVE SER UTILIZADA DIRETAMENTE PARA INFUSÃO.

Repita a operação com 10 mL adicionais da solução para infusão para garantir a transferência

completa do conteúdo do frasco para a solução. A mistura final deve ser agitada até ficar clara.

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ESTABILIDADE, TIENAM®

IV:

Conserve o pó seco em temperatura entre 15 e 25o

C. Veja Tabela 4 para estabilidade da solução

reconstituída de TIENAM®

CUIDADO: TIENAM®

IV é quimicamente incompatível com lactato, portanto não deve ser

reconstituído com diluentes que contenham lactato. Contudo, TIENAM®

IV pode ser administrado na

linha intravenosa na qual esteja sendo administrada uma solução de lactato.

IV não deve ser misturado ou fisicamente adicionado a outros antibióticos.

TABELA 4: Estabilidade da solução reconstituída de TIENAM®

Diluente Período de estabilidade (horas)

Temperatura de

25º C

Refrigeração (4ºC)

Cloreto de sódio isotônico 4 24

Soro glicosado 5% 4 24

Soro glicosado 10% 4 24

Soro glicosado 5% e NaCl 0,9% 4 24

Soro glicosado 5% e NaCl 0,45% 4 24

Soro glicosado 5% e NaCl 0,225% 4 24

Soro glicosado 5% e KCl 0,15% 4 24

Manitol 5% e 10% 4 24

TIENAM®

geralmente é bem tolerado. Em estudos clínicos controlados, TIENAM®

mostrou ser tão

bem tolerado quanto a cefazolina, a cefalotina e a cefotaxima. Raramente é necessário interromper o

tratamento em razão de reações adversas, em geral leves e temporárias. As reações adversas graves

são raras. Os eventos adversos são classificados confome as freqüências a seguir: muito comum

(> 1/10); comum (≥ 1/100 e < 1/10); incomum (≥ 1/1000 e < 1/100); rara (≥ 1/10.000 e < 1/1000);

muito rara (< 1/10.000).

Os eventos adversos seguintes foram relatados durante estudos clínicos e após a comercialização.

Reações locais: Comum: tromboflebite;

Incomum: eritema, dor, enduração local.

Reações alérgicas/cutâneas:

Comum: exantema;

Incomum: prurido, urticária, febre, incluindo febre medicamentosa;

Rara: angioedema, dermatite esfoliativa, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson,

eritema polimorfo, reações anafiláticas, candidíase.

Reações gastrintestinais:

Comum: náusea, vômito, diarreia;

Rara: colite pseudomembranosa, pigmentação dos dentes e/ou da língua.

Sangue:

Comum: eosinofilia;

Incomum: trombocitose, teste de Coombs direto positivo, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia,

redução da hemoglobina, pancitopenia, aumento do tempo de protombina;

Rara: agranulocitose.

Função hepática:

Comum: aumento das transaminases séricas, aumento da fosfatase alcalina sérica;

Incomum: aumento da bilirrubina;

Rara: hepatite, insuficiência hepática;

Muito rara: hepatite fulminante.

Função renal:

Incomum: aumento da creatinina e do nitrogênio da ureia sérica;

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Rara: oligúria/anúria, poliúria, insuficiência renal aguda. Alteração na coloração da urina. Essa

alteração é inócua e não deve ser confundida com hematúria.

É difícil determinar o papel de TIENAM®

nas alterações da função renal, pois geralmente estão

presentes outros fatores predisponentes à uremia pré-renal ou ao comprometimento da função renal.

Sistema nervoso/psiquiátrico:

Incomum: atividade mioclônica, distúrbios psíquicos incluindo alucinações, estados confusionais ou

convulsões.

Rara: parestesia, encefalopatia

Reações adversas relatadas na experiência pós-comercialização: agitação e discinesia

Sentidos especiais: Rara: perda da audição, alteração de paladar.

Pacientes granulocitopênicos: náuseas e/ou vômitos relacionados ao medicamento parecem ocorrer

mais frequentemente em pacientes granulocitopênicos do que em pacientes não-granulocitopênicos

tratados com TIENAM®

IV.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.

A toxicidade aguda intravenosa de imipeném-cilastatina sódica em uma proporção de 1:1 foi estudada

em ratos com doses de 751 a 1359 mg/kg. Após a administração do medicamento, produziu-se

rapidamente ataxia, e convulsões clônicas foram observadas em aproximadamente 45 minutos.

Ocorreram mortes em 4-56 minutos com todas as doses.

Houve toxicidade aguda intravenosa de imipeném-cilastatina sódica em 5-10 minutos em

camundongos com doses de 771 a 1583 mg/kg. Em todos os grupos de dose, as fêmeas apresentaram

atividade diminuída, bradipneia e ptose com convulsões clônicas precedendo a morte; nos machos, foi

observada ptose com todos os níveis de dose, enquanto tremores e convulsões clônicas foram

observadas com todas as doses, exceto com a dose mais baixa (771 mg/kg).

Em outro estudo com camundongos, as fêmeas apresentaram ataxia, bradipneia e atividade diminuída

com todas as doses, exceto com a dose mais baixa (550 mg/kg); mortes foram precedidas por

convulsões clônicas. Os machos apresentaram tremores com todas as doses, e convulsões clônicas e

ptose foram observadas com as duas doses mais altas (1130 e 1734 mg/kg). Ocorreram mortes entre 6

e 88 minutos com doses de 771 a 1734 mg/kg.

Em caso de superdose, descontinue TIENAM®

IV, trate sintomaticamente e institua medidas de

suporte conforme necessário. O imipeném e a cilastatina sódica são hemodialisáveis, porém a

utilidade desse procedimento na superdose é questionável.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.