Bula do Topotacx para o Profissional

Bula do Topotacx produzido pelo laboratorio Accord Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento

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Bula do Topotacx
Accord Farmacêutica Ltda - Profissional

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BULA COMPLETA DO TOPOTACX PARA O PROFISSIONAL

BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009

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Topotacx

Accord Farmacêutica Ltda

Pó Liófilo Injetável

4 mg

2

(cloridrato de topotecana)

I. IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Topotacx (cloridrato de topotecana)

Pó liófilo injetável

APRESENTAÇÕES

Topotacx (cloridrato de topotecana) é um pó liófilo injetável, apresentado em frasco ampola de vidro transparente de 5 mL de

capacidade, contendo 4 mg de cloridrato de topotecana.

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO A PARTIR DE 18 ANOS DE IDADE

COMPOSIÇÃO

Cada frasco contém:

Cloridrato de topotecana...........................................................................................................................................................4 mg.

Excipientes: manitol e ácido tartárico. Ácido clorídrico e hidróxido de sódio podem ser usados para ajuste de pH.

II. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

Topotacx (cloridrato de topotecana) injetável é indicado para o tratamento de carcinoma metastático de ovário, após falha da

quimioterapia inicial ou subseqüente, e de câncer de pulmão de pequenas células sensíveis, após falha da quimioterapia de

primeira linha.

Em estudos clínicos submetidos à aprovação de suporte, doença sensível foi definida como doença que responde à

quimioterapia, mas progride subseqüentemente por pelo menos 60 dias (no estudo de Fase III) ou por pelo menos 90 dias (nos

estudos de Fase II) após a quimioterapia (ver o item 2. Resultados de Eficácia).

O cloridrato de topotecana injetável, em combinação com cisplatina, é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma

de colo de útero confirmado de estágio IV-B, recorrente ou persistente, não suscetível ao tratamento com cirurgia e/ou

radioterapia.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos clínicos

BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009

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Carcinoma de pulmão de pequenas células

Em um estudo comparativo (SK&F 104864/090) sobre a topotecana IV e o esquema de tratamento CAV (ciclofosfamida,

doxorrubicina, vincristina) em recidiva de carcinoma de pulmão de pequenas células que fora sensível ao tratamento de

primeira linha, houve um índice de resposta numericamente superior com topotecana (22%; IC de 95%: 15; 30) em

comparação com CAV (15%; IC de 95%: 8; 22). Todas as respostas radiológicas foram verificadas de maneira independente.

Definiu-se sensibilidade como intervalo de 3 meses sem tratamento. Para facilitar o recrutamento, alterou-se essa definição

para intervalo de 60 dias sem tratamento. A duração mediana da resposta (14 semanas com topotecana e 15 com CAV), o

tempo até a progressão (13 semanas com topotecana e 12 semanas com CAV) e o tempo de sobrevida (25 semanas com

topotecana e 22 semanas com CAV) foi similar nos dois tratamentos. Segundo a Escala de Avaliação dos Sintomas do Paciente

em Câncer de Pulmão, os pacientes tratados com topotecana relataram maior alívio em relação ao CAV dos seguintes

sintomas: dispnéia, tosse, dor no peito, perda de apetite, interferência no sono, rouquidão, fadiga e interferência nas atividades

diárias, com resultados significativos com relação à dispnéia, rouquidão, fadiga e interferência nas atividades diárias.

A hemoptise foi aliviada em maior grau, embora sem significância estatística, nos pacientes tratados com CAV. O tempo até a

piora dos sintomas citados a seguir foi numericamente maior (ou seja, agravamento retardado) nos pacientes tratados com

topotecana do que naqueles que receberam CAV: dispnéia, perda de apetite, interferência no sono, interferência nas atividades

diárias, rouquidão e fadiga, com resultados significativos em relação a dispnéia e perda de apetite. O tempo até o agravamento

da dor no peito foi similar para topotecana IV e tratamento CAV e, com relação à hemoptise, mostrou-se numericamente maior

com CAV (data de interrupção clínica em 30 de maio de 1997).

Os dados de eficácia do estudo SK&F 104864/090 foram atualizados com base em uma segunda data de interrupção clínica,

em 20 de março de 1998. Qualitativamente, os dados de eficácia permaneceram inalterados, com apenas pequenas atualizações

numéricas na taxa de resposta (de 24,3% com topotecana contra 18,3% com CAV) e na sobrevida mediana (25 semanas com

topotecana contra 24,77 semanas com CAV).

Carcinoma ovariano

Em um estudo comparativo (SK&F 104864/039) sobre topotecana IV (n=112) e paclitaxel IV (n=114) em recidiva de

carcinoma ovariano, houve índice de resposta numericamente superior com topotecana (20,5%; IC de 95%: 13,1-28,0) em

comparação a paclitaxel (14%; IC de 95%: 7,7-20,4). A diferença entre os tratamentos foi de 6,5% (IC de 95%: -3,3-16,3).

Todas as respostas radiológicas foram verificadas de maneira independente. A duração média da resposta foi de 25,9 semanas

com topotecana e 21,6 com paclitaxel; o tempo mediano até a progressão, de 18,9 semanas com topotecana (IC de 95%: 12,1-

23,6) e 14,7 semanas com paclitaxel (IC de 95%: 11,9-18,3); e o tempo mediano de sobrevida foi de 63,0 semanas com

topotecana (IC de 95%: 46,6-71,9) e de 53 semanas com paclitaxel (IC de 95%: 42,3-68,7).

Nota: Todos os dados indicam valores da análise da população com intenção de tratamento (ITT).

Carcinoma de colo do útero

Em um estudo de Fase III randomizado e comparativo, conduzido pelo Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG 0179), a

combinação de topotecana com cisplatina (n=147) foi comparada à monoterapia com cisplatina (n=146) no tratamento de

carcinoma de colo do útero de estágio IV-B, recorrente ou persistente, no qual a terapia curativa com cirurgia e/ou radiação

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não fora considerada apropriada. Nenhuma paciente havia recebido quimioterapia primária com cisplatina nem com outro

agente citotóxico. O índice de resposta geral de 24% no grupo tratado com a combinação de topotecana e cisplatina foi

significativamente mais alto (p=0,0073), do que o índice de 12% atingido no grupo que recebeu monoterapia com cisplatina.

Os índices de resposta completa nos grupos tratados com a combinação de topotecana e cisplatina ou com cisplatina como

monoterapia foram de 10% e 3% respectivamente. Essa observação foi associada com um período mais longo de sobrevida

sem progressão de 4,6 meses (variação: 3,5 a 5,7) contra 2,9 meses [(variação: 2,6 a 3,5); p=0,026] e de sobrevida geral [de 9,4

meses (variação: 7,9 a 11,9) contra 6,5 [(variação de 5,8 a 8,8); p=0,033] no grupo tratado com a combinação de topotecana e

cisplatina em comparação com o que recebeu apenas cisplatina. O índice de sobrevida de 1 ano no grupo tratado com a

combinação de topotecana e cisplatina foi de 40,4% (IC de 95%: 32,2-48,5) em comparação com 28% (IC de 95%: 20,6-35,4)

no que recebeu apenas cisplatina. A sobrevida em 2 anos foi de 11,9% (IC de 95%: 5,5-18,3) e de 7,1% (IC de 95%: 2,0-12,2),

para as duas populações de pacientes, respectivamente. O parâmetro de avaliação secundário de qualidade de vida relacionada

à saúde (HrQoL) foi analisado segundo a Avaliação Funcional do Breve Inventário da Dor no Tratamento do Câncer – Câncer

de Colo do Útero, bem como a UNISCALE. As avaliações da HrQoL foram feitas antes da randomização, antes dos ciclos 2 e

5 do tratamento e 9 meses pós-randomização. Em comparação à monoterapia com cisplatina, o aumento da toxicidade

hematológica observado com a combinação de topotecana e cisplatina não reduziu de maneira significativa os resultados da

HrQoL dos pacientes.

Dados de segurança integrados

Os dados de segurança são apresentados em um conjunto de dados integrados de 631 pacientes com recidiva de câncer de

pulmão e 523 pacientes com recidiva de câncer ovariano que receberam 5.583 ciclos de topotecana (ver o item 9. Reações

Adversas).

Dados hematológicos

Neutropenia: grave (contagem de neutrófilos inferior a 0,5x109

/litro) durante o ciclo 1 foi observada em 55% dos pacientes,

com duração maior ou igual a 7 dias em 21% deles, e de modo geral em 76% dos pacientes (39% dos ciclos). Em associação

com neutropenia grave, ocorreu febre ou infecção em 11% dos pacientes durante o ciclo 1 e de modo geral em 18% deles (5%

dos ciclos). O tempo médio até o aparecimento de neutropenia grave foi de 9 dias, e a mediana, de 7 dias. A neutropenia grave

durou, no total, mais de 7 dias em 11% dos ciclos. Entre todos os pacientes tratados em estudos clínicos (inclusive os que

apresentaram neutropenia grave e os que não tiveram neutropenia grave), 11% (4% dos ciclos) desenvolveram febre e 26%

(9% dos ciclos) desenvolveram infecção. Além disso, 5% de todos os pacientes tratados (1% dos ciclos) desenvolveram sepse.

Trombocitopenia: grave (contagem de plaquetas inferior a 25x109

/litro conforme definição, no v1, dos critérios CTC) em

25% dos pacientes (8% dos ciclos); moderada, definida como contagem de plaquetas entre 25,0 e 50,0x109

/litro em 25% dos

pacientes (15% dos ciclos). O tempo médio até o aparecimento de trombocitopenia grave foi o dia 15, e a mediana, de 5 dias.

Transfusões de plaquetas foram feitas em 4% dos ciclos. Os relatos de seqüelas significativas associadas com trombocitopenia,

incluindo-se casos fatais devido a sangramentos de tumor, foram pouco freqüentes.

Anemia: moderada a grave (Hb menor do que 8,0 g/dL) em 37% dos pacientes (14% dos ciclos). Transfusões de glóbulos

vermelhos foram feitas em 52% dos pacientes (21% dos ciclos).

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Dados não hematológicos

Os efeitos não hematológicos relatados com freqüência relacionaram-se ao trato gastrintestinal, tais como náusea (52%),

vômito (32%) e diarréia (19%), constipação (9%) e estomatite (15%). As incidências de náusea, vômito, diarréia e estomatite

graves (graus 3 ou 4) foram de 4%, 3%, 2% e 1%, respectivamente.

Também se relatou dor abdominal leve em 4% dos pacientes.

Observou-se fadiga em aproximadamente 25% e astenia em 16% dos pacientes durante o tratamento com topotecana. A

incidência de fadiga grave foi de 3%, assim como a de astenia grave (graus 3 ou 4).

Observou-se alopecia total ou pronunciada em 30% dos pacientes e alopecia parcial em 15% deles.

Outros eventos ocorridos com pacientes e registrados como relacionados ou possivelmente relacionados ao tratamento com

topotecana foram anorexia (13%), mal-estar (4%) e hiperbilirrubinemia (1%).

Foram raros os relatos de reações de hipersensibilidade, inclusive erupção cutânea, urticária, angioedema e reações

anafiláticas. Em estudos clínicos, houve relatos de erupção cutânea em 4% e de prurido em 1,5% dos pacientes.

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação: a atividade antitumoral da topotecana envolve a inibição da topoisomerase I, enzima intimamente

envolvida na replicação do DNA, já que atenua a tensão da torção antes do início do movimento de replicação. A topotecana

inibe a topoisomerase I, estabilizando o complexo covalente da enzima e a clivagem do filamento do DNA que é um

intermediário do mecanismo catalítico. O dano celular causado pela inibição da topoisomerase I pela topotecana é a indução da

proteína associada a clivagem do filamento único do DNA.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Não aplicável para injetáveis

Distribuição

A topotecana tem grande volume de distribuição (cerca de 132 L), de cerca de 3 vezes o volume de água corporal, e meia-vida

pequena, de 2 a 3 horas. A comparação entre os parâmetros farmacocinéticos não sugeriu nenhuma mudança na

farmacocinética após 5 dias.

A ligação da topotecana com as proteínas plasmáticas foi baixa (35%) e a distribuição entre as células sanguíneas e o plasma

mostrou-se homogênea.

O clearance plasmático e o volume de distribuição foram relatados como pouco mais elevados em homens do que em

mulheres. Entretanto, as diferenças não se revelaram similares em magnitude às diferenças da área de superfície corporal.

Metabolismo

A via principal de inativação da topotecana é uma abertura de anel reversível dependente do pH para a forma de carboxilato

inativo.

O metabolismo contribui com menos de 10% da eliminação da topotecana. Um metabólito N-desmetil que demonstrou

atividade similar ou menor do que o composto original em um ensaio baseado em células foi encontrado na urina, no plasma e

nas fezes. Após a administração IV, a proporção média da AUC do metabólito composto original foi inferior a 10% para

topotecana total e topotecana lactona. Um O-glicuronídeo de topotecana e um N-desmetil topotecana foram identificados na

urina.

In vitro, a topotecana não inibiu as enzimas dos citocromos P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E, CYP3A ou CYP4A nem as enzimas citosólicas humanas di-hidropirimidina deidrogenase ou xantina oxidase.

Eliminação

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Após a administração IV de cloridrato de topotecana, as concentrações plasmáticas diminuíram biexponencialmente. A

farmacocinética da topotecana IV é proporcional à dose. Há pouco ou nenhum acúmulo de cada formulação de topotecana com

doses diárias repetidas e não há evidências de alterações na farmacocinética com múltiplas doses.

Após a administração IV de topotecana em doses de 0,5 a 1,5 mg/m² como infusão diária de 30 minutos por 5 dias, a

topotecana demonstrou alto clearance (64 litros/h), de aproximadamente 2/3 do fluxo sanguíneo no fígado.

A recuperação total de material relacionado à droga após cinco doses diárias de topotecana foi de 71% a 76% (IV) da dose

administrada. Aproximadamente 51% foram eliminados como topotecana total e 2,5% como N-desmetil topotecana na urina.

A eliminação fecal da topotecana contribuiu com 18% da dose administrada, enquanto a eliminação fecal de N-desmetil

topotecana foi de aproximadamente 1,5%. De modo geral, o metabólito N-desmetil contribuiu com uma média de menos de

7% (faixa: 4%-9%) do total de material relacionado à droga recuperado na urina e nas fezes. A concentração de topotecana O-

glicuronídeo e topotecana N-desmetil O-glicuronídeo detectada na urina foi menor ou igual a 2% da dose.

Quando se administrou topotecana em combinação com cisplatina (cisplatina no dia 1, topotecana nos dias 1 a 5), o clearance

da topotecana diminuiu no dia 5 em comparação com o dia 1: 19,1 litros/h/m² em comparação com 21,3 litros/h/m² (ver o item

6. Interações Medicamentosas). Em estudos populacionais, a coadministração de granisetrona, ondansetrona, morfina ou

corticosteroides não pareceu ter efeito significativo sobre a farmacocinética da topotecana.

Populações especiais

Em um estudo populacional, vários fatores, inclusive idade, peso e ascite, não demonstraram efeito significativo sobre o

clearance da topotecana.

Crianças

A farmacocinética da topotecana na população pediátrica foi estudada em crianças que receberam infusão contínua de 24 horas

de doses entre 2 e 7,5 mg/m² ou infusão contínua de 72 horas de doses entre 0,75 e 1,95 mg/m²/dia. Nos dois estudos, o

clearance foi similar ao observado em adultos que usaram os mesmos esquemas posológicos.

Insuficiência renal

O clearance plasmático da topotecana IV em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina de 40 a 60 mL/min)

diminuiu para cerca de 67% em comparação com os pacientes de controle. O volume de distribuição diminuiu ligeiramente e,

assim, a meia-vida aumentou apenas 14%. Em pacientes com insuficiência renal moderada, o clearance plasmático da

topotecana diminuiu para 34% do valor registrado em pacientes de controle. O volume de distribuição também diminuiu cerca

de 25%, e isso resultou em aumento da meia-vida média de 1,9 hora para 4,9 horas.

Insuficiência hepática

O clearance plasmático da topotecana lactona após administração IV em pacientes com insuficiência hepática (bilirrubina

sérica entre 1,5 e 10 mg/mL) diminuiu para cerca de 67% em comparação com um grupo de pacientes de controle. A meia-vida

da topotecana aumentou cerca de 30%, mas não se observou nenhuma alteração clara no volume de distribuição. O clearance

plasmático da topotecana total em pacientes com insuficiência hepática aumentou apenas 10% em comparação com o grupo de

pacientes de controle.

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4. CONTRAINDICAÇÕES

Topotacx (cloridrato de topotecana) é contraindicado para pacientes com história de reações graves de hipersensibilidade à

topotecana ou a qualquer de seus componentes.

Topotacx (cloridrato de topotecana) não deve ser usado em pacientes que estejam grávidas ou amamentando nem naqueles que

apresentaram grave depressão da medula óssea antes de iniciar o tratamento, com contagem inicial de neutrófilos menor que

1.500 células/mm3

e/ou contagem de plaquetas menor que 100.000 células/mm3

.

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu

médico em caso de suspeita de gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A administração de Topotacx (cloridrato de topotecana) injetável deve ser realizada sob a supervisão de um médico com

experiência no uso de agentes quimioterápicos contra câncer.

A toxicidade hematológica é dependente de dose e a contagem completa sanguínea, inclusive a plaquetária, deve ser

monitorizada regularmente (ver o item 8. Posologia e Modo de Usar).

Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, cloridrato de topotecana pode causar mielossupressão grave, levando à

sepse e à morte por sepse, que têm sido reportadas em pacientes tratados com a topotecana (ver o item 9. Reações Adversas).

A neutropenia induzida pela topotecana pode provocar colite neutropênica. Reportou-se morte causada por colite neutropênica

em estudos clínicos com topotecana. No caso de pacientes que apresentam febre, neutropenia e quadro compatível de dor

abdominal, a possibilidade de colite neutropênica deve ser considerada.

O cloridrato de topotecana foi associado com relatos de doença pulmonar intersticial (DPI), alguns dos quais fatais (ver o item

9. Reações Adversas). Os fatores de risco subjacentes incluem histórico de DPI, fibrose pulmonar, câncer de pulmão,

exposição torácica à radiação e uso de drogas pneumotóxicas e/ou fatores estimulantes de colônias. O médico ou outro

profissional de saúde deve monitorar os pacientes para detecção de sintomas pulmonares indicadores de DPI (como tosse,

febre, dispnéia e/ou hipoxia), e deve-se descontinuar a topotecana caso haja confirmação de um novo diagnóstico de DPI.

Ajustes de dosagem podem ser necessários se cloridrato de topotecana for administrado concomitantemente com outros

agentes citotóxicos (ver o item 6. Interações Medicamentosas).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Se a fadiga e a fraqueza persistirem, deve-se ter cuidado para dirigir e operar máquinas.

Gravidez e lactação

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A topotecana mostrou ter efeito embriotóxico e fetotóxico em estudos pré-clínicos.

Assim como outras drogas citotóxicas, a topotecana pode causar danos ao feto quando administrada a mulheres grávidas, por

isso é contraindicada na gravidez. Deve-se advertir as mulheres para que evitem engravidar durante a terapia com topotecana e

informem ao médico imediatamente caso isso ocorra.

A topotecana é contraindicada durante a amamentação.

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu

médico em caso de suspeita de gravidez.

Dados pré-clínicos de segurança

Carcinogenicidade, mutagenicidade

O potencial carcinogênico da topotecana não foi estudado. Em comum com um número de outros agentes citotóxicos, e

resultante do seu mecanismo de ação, a topotecana é genotóxica para células de mamíferos (células de linfoma de ratos e

linfócitos humanos) in vitro e células da medula óssea de ratos in vivo.

Toxicologia reprodutiva

Como ocorre com outros agentes citotóxicos, a topotecana também mostrou causar toxicidade embriofetal quando

administrada a ratos (0,59 mg/m2

/dia) e coelhos (1,25 mg/m2

/dia) em doses inferiores à dose clínica IV em humanos (1,5

mg/m2

/dia). Uma dose de 0,59 mg/m2

foi teratogênica em ratos (com efeitos, predominantemente, nos olhos, cérebro, crânio e

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos mielossupressores, a mielossupressão grave pode ser observada quando se

usa cloridrato de topotecana em associação com outros agentes citotóxicos (como paclitaxel ou etoposídeo), o que requer

redução de dose. Contudo, na associação com agentes que contêm platina (como cisplatina ou carboplatina), há interação

distinta relacionada à seqüência caso o agente composto de platina seja dado no dia 1 ou 5 da dosagem de topotecana. Se o

agente que contém platina for administrado no dia 1 da dosagem de topotecana, devem-se reduzir as doses de cada agente em

comparação com as doses admitidas quando o agente composto de platina é dado no dia 5 da dosagem de topotecana (ver 8.

Posologia e Modo de usar).

Quando a topotecana (0,75 mg/ m2

/dia por 5 dias consecutivos) e a cisplatina (60 mg/ m2

/dia no dia 1) foram administradas por

via intravenosa em 13 pacientes com câncer ovariano, o clearance plasmático médio no dia 5 reduziu-se levemente em

comparação com os valores do dia 1. Como resultado, a exposição sistêmica à topotecana total, conforme medida através da

AUC e da Cmáx, aumentou respectivamente, no dia 5, 12% (IC de 95%: 2%-24%) e 23% (IC de 95%: 7%-63%). Não há dados

farmacocinéticos disponíveis sobre topotecana (0,75 mg/m2

/dia por 3 dias consecutivos) e cisplatina (50 mg/m2

/dia no dia 1)

em pacientes com câncer cervical.

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A topotecana não inibe enzimas do citocromo P450 (ver Propriedades farmacocinéticas no item 3. Características

farmacológicas). Na população estudada, a coadministração (em linhas ou rotas separadas) de granisetrona, ondansetrona,

morfina ou corticosteroides não demonstrou ter efeito na farmacocinética da topotecana quando administrada por via

intravenosa.

A topotecana é um substrato da ABCG2 (BCPR) e ABCB1 (glicoproteína P). Os inibidores da ABCB1 e ABCG2 (como o

elacridar) administrados com topotecana por via oral aumentam a exposição à topotecana. O efeito do elacridar sobre a

farmacocinética da topotecana intravenosa foi muito menor do que sobre a topotecana por via oral.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de armazenamento

O produto deve ser mantido em sua embalagem original e em temperatura entre 15°C e 30°C, protegido da luz.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Como o produto não contém nenhum conservante, o conteúdo deve ser usado imediatamente após a reconstituição. Depois de

diluído, este medicamento permanece estável quando armazenado sob refrigeração em temperaturas entre 2ºC e 8ºC, por um

período de 24 horas. Após esse período, o produto reconstituído deve ser descartado.

Após preparo, manter sob refrigeração em temperaturas entre 2ºC e 8ºC por um período de 24 horas.

Aspectos físicos / Características organolépticas

O frasco-ampola contém pó de coloração amarela. Após o preparo, a cor da solução varia entre o amarelo e o amarelo-claro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de uso

Uso intravenoso.

Topotacx (cloridrato de topotecana) deve ser reconstituído e adicionalmente diluído antes do uso.

Antes da administração do primeiro ciclo de cloridrato de topotecana, os pacientes devem apresentar contagem inicial de

neutrófilos ≥1.500 células/mm3

, contagem de plaquetas ≥100.000 células/mm3

e nível de hemoglobina ≥ 9 g/dL.

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Preparação para administração:

O cloridrato de topotecana é uma droga citotóxica antitumoral. Da mesma forma que outros compostos potencialmente tóxicos,

cloridrato de topotecana deve ser preparado sob uma cabine de fluxo laminar vertical, usando-se luvas e roupas de proteção. Se

a solução de cloridrato de topotecana entrar em contato com a pele, lave-a bem, imediatamente, com água e sabão. Se

cloridrato de topotecana entrar em contato com membranas mucosas, lave-as cuidadosamente em água corrente.

Preparação para administração intravenosa:

Cada frasco de 4 mg de cloridrato de topotecana deve ser reconstituído em 4 mL de água estéril para injeção. O volume

apropriado da solução reconstituída deverá ser diluído em solução para infusão intravenosa de cloreto de sódio a 0,9% ou

solução para infusão intravenosa de glicose a 5% antes da administração.

Como a forma farmacêutica liofilizada não contém nenhum conservante antibacteriano, o produto reconstituído deverá ser

usado imediatamente.

Estabilidade:

Os frascos fechados de cloridrato de topotecana são estáveis por 24 meses, a contar da data de fabricação, quando armazenados

em temperaturas entre 15ºC e 30ºC e protegidos da luz na embalagem original. Como o produto não contém nenhum

conservante, o conteúdo deve ser usado imediatamente após a reconstituição.

Depois de diluído, este medicamento permanece estável quando armazenado sob refrigeração em temperaturas entre 2ºC e 8ºC,

por um período de 24 horas. Após esse período, o produto reconstituído deve ser descartado.

Posologia

Carcinoma ovariano e carcinoma de pulmão de pequenas células

Dose inicial: A dose diária recomendada de cloridrato de topotecana é de 1,5 mg/m2

por infusão intravenosa durante 30

minutos, por 5 dias consecutivos, a começar no dia 1 de um ciclo de 21 dias. Recomenda-se, na ausência de progressão do

tumor, um mínimo de quatro ciclos, uma vez que a resposta pode ser demorada. O tempo médio de resposta, em três estudos

clínicos sobre câncer ovariano, foi de 7,6 a 11,7 semanas, enquanto o tempo médio de resposta, em quatro estudos sobre câncer

pulmonar de pequenas células, foi de 6,1 semanas.

Doses subseqüentes: A topotecana não deve ser novamente administrada, a menos que a contagem de neutrófilos seja ≥1 x

109

/L, a contagem de plaquetas seja ≥100 x 109

/L e o nível de hemoglobina seja ≥9 g/dL (após transfusão, se necessário).

A prática padrão em oncologia no tratamento de neutropenia é administrar topotecana com outras medicações (como G-CSF)

ou reduzir a dose para manter as contagens de neutrófilos. Se a redução da dose for determinada para pacientes que

apresentarem neutropenia grave (contagem de neutrófilos ≤0,5 x 109

/L) por 7 dias ou mais, neutropenia grave associada com

febre ou infecção ou cujo tratamento tenha sido adiado devido à neutropenia, essa redução deve ser de 0,25 mg/m²/dia a 1,25

mg/m²/dia (ou posteriormente de 1,0 mg/m²/dia se necessário). Do mesmo modo, as doses devem ser reduzidas se a contagem

de plaquetas cair para menos de 25 x 109

/L. Em estudos clínicos, a topotecana em pó para infusão IV foi descontinuada quando

houve redução da dose para menos de 1,0 mg/m².

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Carcinoma de colo de útero

Dose inicial: A dose recomendada de cloridrato de topotecana é de 0,75 mg/m², administrada como infusão intravenosa diária

durante 30 minutos nos dias 1, 2 e 3. A cisplatina é administrada como infusão intravenosa no dia 1 em dose de 50 mg/m² e

após a dose de topotecana. Esse esquema de tratamento se repete a cada 21 dias, por 6 ciclos, ou até a progressão da doença.

Doses subseqüentes: cloridrato de topotecana não deve ser novamente administrado, a menos que a contagem de neutrófilos

seja ≥1,5 x 109

/L e o nível de hemoglobina seja ≥9 g/dL (após transfusão se

necessário).

A prática clínica padrão em oncologia no tratamento de neutropenia é administrar topotecana com outras medicações (como G-

CSF) ou reduzir a dose para manter as contagens de neutrófilos. Se a redução da dose for determinada para pacientes que

apresentarem neutropenia grave (contagem de neutrófilos inferior a 0,5 x 109

/L) por 7 dias ou mais, neutropenia grave

associada com febre ou infecção ou cujo tratamento tenha sido adiado devido à neutropenia, a dose de cloridrato de topotecana

deve ser reduzida em 20%, para 0,60 mg/m², nos ciclos subseqüentes (ou posteriormente para 0,45 mg/m²/dia. Do mesmo

modo, as doses devem ser reduzidas se a contagem de plaquetas cair para menos de 25 x 109

/L.

Dosagem em associação

Ajustes de dose podem ser necessários se cloridrato de topotecana for administrado em associação com outros agentes

citotóxicos (ver o item 6. Interações Medicamentosas).

Populações:

Crianças: Devido à limitação de dados sobre eficácia e segurança na população pediátrica, nenhuma recomendação para o

tratamento de crianças com cloridrato de topotecana pode ser dado.

Pacientes idosos: nenhum ajuste de dose parece ser necessário para pacientes idosos além dos ajustes relacionados à função

renal.

Pacientes com insuficiência renal

Monoterapia: nenhum ajuste de dose parece ser necessário para tratar pacientes com insuficiência renal leve (clearance de

creatinina de 40 a 60 mL/min). O ajuste da dose para 0,75 mg/m² é recomendado para pacientes com insuficiência renal

moderada (20 a 39 mL/min). Não são suficientes os dados disponíveis sobre pacientes com insuficiência renal grave para que

se faça uma recomendação de dose. As recomendações de administração de cloridrato de topotecana em indivíduos com

insuficiência renal moderada (20 a 39 mL/min) baseiam-se em estudos feitos em pacientes com câncer ovariano e câncer de

pulmão de pequenas células.

Tratamento combinado: recomenda-se que cloridrato de topotecana em combinação com cisplatina, para o tratamento de

câncer de colo de útero, seja administrado somente em pacientes com níveis séricos de creatinina ≤1,5 mg/dL. Se durante o

tratamento combinado com cloridrato de topotecana e cisplatina os níveis séricos de creatinina excederem 1,5 mg/dL,

recomenda-se consultar as informações completas sobre prescrição para redução/continuação da dose de cisplatina. Caso seja

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necessário descontinuar a cisplatina, os dados disponíveis sobre a continuação da monoterapia com topotecana em pacientes

com câncer de colo de útero são insuficientes.

Pacientes com insuficiência hepática: Nenhum ajuste de dose parece ser necessário no tratamento de pacientes com função

hepática prejudicada (bilirrubina plasmática >1,5 a <10 mg/dL).

9. REAÇÕES ADVERSAS

Os estudos sobre topotecana de uso prolongado (mais que 6 ciclos) administrada por via intravenosa no tratamento de câncer

ovariano não foram associados a aumento da taxa de toxicidade hematológica.

Não se observou nenhuma evidência cardiotóxica ou neurotóxica significativa (nem outro tipo de toxicidade orgânica

importante) com o uso de topotecana.

As reações adversas estão listadas abaixo por freqüência.

As freqüências muito comuns, comuns e incomuns foram geralmente determinadas a partir dos dados de estudos clínicos.

Os estudos clínicos sobre topotecana, de modo geral, não incluíram um braço placebo, e dessa forma respostas prévias não

foram levadas em consideração quando as categorias de freqüência foram determinadas e todos os relatos de eventos adversos

foram usados.

As freqüências especificadas abaixo foram estimadas nas doses padrão recomendadas de acordo com a indicação e a

formulação.

Mais informações sobre incidência e grau de toxicidade são apresentadas em Estudos Clínicos, no item Resultados de Eficácia.

Reações muito comuns (>1/10): infecção; anemia; neutropenia febril; leucopenia; neutropenia; trombocitopenia; anorexia (que

pode ser grave); diarréia* (ver o item 5. Advertências e Precauções); náusea e vômito (podem ser graves); dor abdominal**;

constipação; estomatite; alopecia; astenia; fadiga e pirexia.

* Com topotecana via oral, a incidência geral de diarréia relacionada à droga foi de 22%, incluindo-se 4% de grau 3 e 0,4% de

grau 4. A diarréia relacionada à droga foi mais freqüente em pacientes de 65 anos de idade ou mais (28%) em comparação aos

pacientes menores de 65 anos (19%). Após o uso de topotecana intravenosa, a ocorrência de diarréia em pacientes maiores de

65 anos foi de 10%.

** Casos de colite neutropênica, inclusive colite neutropênica fatal, foram reportados como complicação da neutropenia

induzida pelo uso de topotecana (ver o item 5. Advertências e Precauções).

Reações comuns (>1/100 e <1/10): sepse; pancitopenia; hipersensibilidade (inclusive rash); hiperbilirrubinemia; mal-estar e

indisposição.

Reação rara (>1/10.000 e <1/1.000): doença pulmonar intersticial.

BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009

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Reação muito rara (<1/10.000): extravasamento*** (apenas com uso intravenoso).

*** Reações associadas com extravasamento foram moderadas e geralmente não precisaram de tratamento específico.

Reação desconhecida: sangramento grave (associado à trombocitopenia).

Em casos de eventos adversos, notifique-os ao sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível

em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Estadual ou Municipal.

Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.