Bula do Torlós produzido pelo laboratorio Torrent do Brasil Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
TORLÓS®
losartana potássica
Comprimido revestido - 50 mg
Comprimido revestido - 100 mg
Indrad
BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE
Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009
I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos 50 mg: embalagens com 14 e 30 comprimidos.
Comprimidos revestidos 100 mg: embalagens com 10 e 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de TORLÓS®
50 mg contém:
losartana potássica................................................................................................................50 mg
Excipientes: lactose monoidratada, amido, hiprolose, talco, estearato de magnésio, TRC Coat A
e óxido de ferro vermelho.
100 mg contém:
losartana potássica...............................................................................................................100 mg
Excipientes: lactose, amido, estearato de magnésio, celulose microcristalina, talco, dióxido de
silício (coloidal), hipromelose, hiprolose e dióxido de titânio.
II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Hipertensão
TORLÓS®
é indicado para o tratamento da hipertensão.
é indicado para o tratamento da insuficiência cardíaca, quando o tratamento com
inibidor da ECA não é mais considerado adequado. Não é recomendada a troca do tratamento
para TORLÓS®
em pacientes com insuficiência cardíaca estabilizados com inibidores da ECA.
Redução do Risco de Morbidade e Mortalidade Cardiovascular em Pacientes Hipertensos
com Hipertrofia Ventricular Esquerda
é indicado para reduzir o risco de morbidade e mortalidade cardiovascular avaliado
pela incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do
miocárdio em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda (vide item
RESULTADOS DE EFICÁCIA).
Proteção Renal em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Proteinúria
BU-02
é indicado para retardar a progressão da doença renal avaliada pela redução da
incidência combinada de duplicação da creatinina sérica, insuficiência renal terminal
(necessidade de diálise ou transplante renal) ou morte e para reduzir a proteinúria.
Em estudos clínicos, a administração em dose única diária de losartana potássica a pacientes
com hipertensão essencial leve à moderada causou reduções estatisticamente significativas das
pressões arteriais sistólica e diastólica; nos estudos clínicos, o efeito anti-hipertensivo foi
mantido por até um ano. A medida da pressão arterial no vale (24 horas após a dose) em relação
à pressão no pico (5 a 6 horas após a dose) demonstrou redução da pressão arterial relativamente
uniforme nas 24 horas. O efeito anti-hipertensivo acompanhou os ritmos diurnos naturais. A
redução da pressão arterial no final do intervalo posológico foi de aproximadamente 70% a 80%
do efeito observado 5 a 6 horas após a dose. A descontinuação da losartana em pacientes
hipertensos não resultou em rebote abrupto da pressão arterial. Apesar da diminuição
significativa da pressão arterial, a administração de losartana potássica não exerceu efeito
clinicamente significativo na frequência cardíaca.
A administração de 50 mg a 100 mg de losartana potássicauma vez ao dia produz efeito anti-
hipertensivo significativamente maior do que a administração de 50 mg a 100 mg de captopril
uma vez ao dia. O efeito anti-hipertensivo de losartana potássica 50 mg é semelhante ao da
administração única diária de enalapril 20 mg. O efeito anti-hipertensivo da administração única
diária de 50 mg a 100 mg de losartana potássica é comparável ao da administração única diária
de 50 mg a 100 mg de atenolol e equivalente ao da administração de 5 mg a 10 mg de felodipino
de liberação prolongada em hipertensos mais velhos (≥ 65 anos) após 12 semanas de terapia.
A losartana potássica é igualmente eficaz em pacientes hipertensos de ambos os sexos e em
pacientes hipertensos mais jovens (< 65 anos) e mais velhos (≥ 65 anos). A exemplo do que
ocorre com outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, a resposta média à
monoterapia com losartana é menor em pacientes da raça negra, embora o efeito anti-
hipertensivo de losartana potássica se manifeste em todas as raças.
Os efeitos de losartana potássica administrada concomitantemente com diuréticos tiazídicos na
redução da pressão arterial são aproximadamente aditivos.
Estudo LIFE: Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) foi um
estudo de grande porte, multicêntrico, multinacional, randômico, triplo-cego, controlado com
medicação ativa que envolveu 9.193 pacientes hipertensos com idades entre 55 e 80 anos
(média de 67 anos) e hipertrofia ventricular esquerda documentada por ECG. No período basal,
1.195 (13%) pacientes apresentavam diabetes; 1.326 (14%), hipertensão sistólica isolada; 1.468
(17%), doença coronariana e 728 (8%), doença vascular cerebral. O objetivo do estudo foi
demonstrar os efeitos protetores cardiovasculares de losartana potássica versus atenolol, além
dos benefícios do controle da pressão arterial (medida no vale). Para atingir esse objetivo, a
meta da pressão arterial foi a mesma nos dois grupos de tratamento. Os pacientes foram
distribuídos de modo randômico para receber 50 mg de losartana potássica ou 50 mg de atenolol
uma vez ao dia. Quando a meta da pressão arterial (< 140/90 mmHg) não era atingida,
adicionava-se, em primeiro lugar, a hidroclorotiazida (12,5 mg) e, se necessário, aumentava-se a
dose de losartana potássica ou de atenolol para 100 mg uma vez ao dia. Se ainda fosse
necessário para atingir a meta, eram feitas outras modificações do esquema terapêutico (por
exemplo, aumento da dose de hidroclorotiazida para 25 mg ou adição de outro tratamento
diurético ou de bloqueadores dos canais de cálcio, alfabloqueadores ou agentes de ação central).
A adição de inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II ou betabloqueadores não foi
permitida.
Nos dois grupos de tratamento, a pressão arterial foi significativamente reduzida para níveis
semelhantes e uma proporção semelhante de pacientes atingiu a meta da pressão arterial. A
duração média do período de acompanhamento foi de 4,8 anos.
O desfecho primário foi o composto de morbidade e mortalidade cardiovasculares, avaliado pela
redução da incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto
do miocárdio. Os resultados mostraram que o tratamento com losartana potássica resultou em
BU-02
13,0% de redução do risco (p=0,021) em comparação com o atenolol para os pacientes que
atingiram o desfecho primário composto (vide figura 1).
Figura 1. Estimativas de Kaplan-Meier do desfecho primário composto de morte cardiovascular,
acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio nos grupos que receberam losartana potássica
e atenolol, ajustadas para o escore de risco de Framingham e o grau de hipertrofia ventricular
esquerda ao ECG no período basal.
O tratamento com losartana potássica reduziu o risco de acidente vascular cerebral em 25%
comparativamente ao atenolol (p=0,001). As taxas de morte cardiovascular e de infarto do
miocárdio não foram significativamente diferentes entre os grupos de tratamento. O efeito de
losartana potássica no desfecho primário composto aparentemente foi superior e além dos
efeitos benéficos do controle da pressão arterial apenas (vide tabela a seguir).
DESFECHOS DO ESTUDO LIFE
Resultado losartana
potássica (n=
4.605)
n (%)
Taxa* Atenolol
(n= 4.588)
Taxa* Redução do
Risco**
Valor de p
Desfecho
Primário
Composto
508 (11%) 23,8 588 (13%) 27,9 13% 0,021
Componentes do Objetivo Composto Primário
Mortalidade
Cardiovascular
204 (4%) 9,2 234 (5%) 10,6 11% 0,206
Acidente
Vascular
Cerebral
232 (5%) 10,8 309 (7%) 14,5 25% 0,001
Infarto do
Miocárdio
198 (4%) 9,2 188 (4%) 8,7 -7% 0,491
*Por 1.000 pacientes-anos de acompanhamento.
**Ajustada para o escore de risco de Framingham e o grau de HVE ao ECG no período basal.
Os outros desfechos clínicos do estudo LIFE foram: mortalidade por todas as causas,
hospitalização por insuficiência cardíaca ou angina pectoris, procedimentos de revascularização
coronariana ou periférica e parada cardíaca com ressuscitação. Não ocorreram diferenças
significativas entre os grupos de tratamento nas taxas desses desfechos. Os pacientes que
receberam losartana potássica apresentaram redução significativamente maior dos índices de
hipertrofia ventricular esquerda no ECG em comparação com os pacientes que receberam
atenolol.
Os efeitos de losartana potássica versus atenolol na morbimortalidade cardiovascular foram
examinados em subgrupos de pacientes com histórico de diabetes mellitus (n=1.195) ou
hipertensão sistólica isolada (HSI) (n=1.326) no período basal. Em relação ao desfecho primário
composto, os resultados observados nesses subgrupos foram compatíveis com o benefício do
tratamento com losartana potássica observado na população global do estudo: observou-se
redução de 24% do risco (p=0,03) nos pacientes com diabetes e de 25% (p=0,06) nos pacientes
com hipertensão sistólica isolada. Compatível com os resultados observados na população
global, a redução do risco de acidente vascular cerebral foi um importante fator contribuinte
para o benefício observado nos pacientes com diabetes ou HSI.
Raça: com base no estudo LIFE, os benefícios de losartana potássica sobre a morbidade e a
mortalidade cardiovasculares em comparação com os do atenolol não se aplicam a pacientes
negros com hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda, embora os dois esquemas de
tratamento tenham reduzido de forma eficaz a pressão arterial nessa população de pacientes. No
estudo LIFE, losartana potássica diminuiu o risco de morbidade e mortalidade cardiovasculares
em comparação com o atenolol em pacientes hipertensos não negros com hipertrofia ventricular
esquerda (n=8.660) conforme medido pelo desfecho primário de incidência combinada de morte
cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio (p=0,003). Nesse estudo,
entretanto, o risco de apresentar o desfecho primário composto foi menor em pacientes negros
que receberam atenolol em comparação com os que receberam losartana potássica (p=0,03). No
subgrupo de pacientes negros (n=533; 6% dos pacientes do estudo LIFE), ocorreram 29
desfechos primários entre os 263 pacientes do grupo do atenolol (11%, 25,9/1.000 pacientes-
anos) e 46 entre os 270 pacientes (17%, 41,8/1.000 pacientes-anos) do grupo da losartana
potássica.
Nesse estudo, losartana potássica em geral foi bem tolerada e seu perfil de tolerabilidade foi
superior ao do atenolol, conforme evidenciado pela incidência significativamente mais baixa de
descontinuações por efeitos adversos.
Estudo RENAAL: o estudo Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II
Receptor Antagonist Losartana (RENAAL) foi um estudo mundial de grande porte,
multicêntrico, com distribuição randômica, controlado com placebo e duplo-cego que envolveu
1.513 pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria (751 receberam losartana potássica), com ou
sem hipertensão. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos protetores renais de losartana
potássica além dos benefícios do controle da pressão arterial apenas. Para atingir esse objetivo, a
meta da pressão arterial foi a mesma nos dois grupos de tratamento. Os pacientes com
proteinúria e creatinina sérica entre 1,3 e 3,0 mg/dL foram distribuídos de modo randômico para
receber 50 mg de losartana potássica uma vez ao dia, titulados de acordo com a resposta da
pressão arterial, ou placebo e tratamento anti-hipertensivo convencional, excluindo-se inibidores
da ECA e outros antagonistas da angiotensina II. Os pesquisadores foram orientados a titular o
medicamento de estudo para 100 mg uma vez ao dia, conforme apropriado; 72% dos pacientes
tomaram a dose diária de 100 mg durante a maior parte do tempo em que receberam o
medicamento de estudo. Em ambos os grupos, quando necessário, puderam ser adicionados
outros agentes anti-hipertensivos (diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, alfa ou
betabloqueadores e agentes de ação central). Os pacientes foram acompanhados por até 4,6 anos
(média de 3,4 anos).
O desfecho primário do estudo foi o desfecho composto de duplicação da creatinina sérica,
insuficiência renal terminal (necessidade de diálise ou transplante) ou morte. Os resultados
mostraram que o tratamento com losartana potássica (327 eventos) em comparação com o
placebo (359 eventos) resultou em redução do risco de 16,1% (p=0,022) para os pacientes que
atingiram o desfecho primário composto. Os resultados também demonstraram redução
significativa do risco no grupo tratado com losartana potássica em relação aos seguintes
componentes individuais e combinados do desfecho primário: 25,3% de redução do risco de
duplicação da creatinina sérica (p=0,006), 28,6% de redução do risco de insuficiência renal
terminal (p=0,002), 19,9% de redução do risco de insuficiência renal terminal ou morte
(p=0,009) e 21% de redução do risco de duplicação da creatinina sérica ou de insuficiência renal
terminal (p=0,010). A taxa de morte por todas as causas não foi significativamente diferente
entre os dois grupos de tratamento.
Os desfechos secundários do estudo foram: alteração da proteinúria, taxa de progressão da
nefropatia e o composto de morbimortalidade de causas cardiovasculares (hospitalização por
insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, revascularização, acidente vascular cerebral,
hospitalização por angina instável ou morte cardiovascular). Os resultados mostraram redução
média de 34,3% do nível de proteinúria no grupo da losartana potássica (p< 0,001). O
tratamento com losartana potássica reduziu a taxa de declínio da função renal durante a fase
crônica do estudo em 13,9%, p= 0,003 (taxa média de declínio de 18,5%, p= 0,01), conforme
medido pela recíproca da concentração sérica de creatinina. Não houve diferença significativa
entre o grupo que recebeu losartana potássica (247 eventos) e o grupo placebo (268 eventos) no
desfecho composto de morbimortalidade cardiovascular, embora o estudo não tenha sido
desenhado para detectar esse efeito.
Nesse estudo, losartana potássica em geral foi bem tolerada, conforme evidenciado pela
incidência semelhante de descontinuações por efeitos adversos em comparação com placebo.
Estudos ELITE I e ELITE II: no estudo ELITE, com 48 semanas de duração, que envolveu
722 pacientes com insuficiência cardíaca (Classe II-IV da NYHA), não foram observadas
diferenças no desfecho primário de disfunção renal persistente entre os pacientes que receberam
losartana potássica e os que receberam captopril. A observação não esperada do benefício
superior de losartana potássica na redução do risco de morte em relação ao captopril no estudo
ELITE não foi confirmada no estudo de sobrevida definitivo, ELITE II, descrito a seguir.
Em um estudo que envolveu pacientes com insuficiência cardíaca, desenhado para avaliar
prospectivamente a mortalidade (ELITE II), comparou-se um esquema com 50 mg de losartana
potássica em dose única diária (dose inicial de 12,5 mg titulada para 25 mg e 50 mg 1x/dia) a
um esquema contendo 50 mg de captopril, 3x/dia (dose inicial de 12,5 mg titulada para 25 mg e
50 mg 3x/dia). Nesse estudo (n= 3.152), pacientes com insuficiência cardíaca (Classe II-IV da
NYHA) foram acompanhados durante dois anos aproximadamente (mediana de
acompanhamento de 1,5 ano) para avaliar se losartana potássica era superior ao captopril na
redução da mortalidade por todas as causas. O desfecho primário não mostrou diferença
estatisticamente significativa entre losartana potássica e captopril na redução da mortalidade por
todas as causas (17,7% para a losartana potássica e 15,9% para o captopril, p=0,16). O desfecho
secundário não mostrou diferença estatisticamente significativa na redução de morte súbita de
origem cardíaca e/ou parada cardíaca com ressuscitação (9,0% para losartana potássica e 7,3%
para captopril, p=0,08). O desfecho terciário de mortalidade por todas as causas e/ou
hospitalizações por todas as causas não mostrou diferença estatisticamente significativa entre
losartana potássica e captopril (47,7% para losartana potássica e 44,9% para captopril, p=0,18).
Em geral, os outros desfechos de morbidade e de mortalidade, incluindo melhora da classe
funcional de acordo com a classificação da NYHA, não foram diferentes entre os grupos de
tratamento.
Nesses dois estudos clínicos controlados em pacientes com insuficiência cardíaca, losartana
potássica em geral foi bem tolerada e seu perfil de tolerabilidade foi superior ao do captopril,
conforme avaliado pela incidência significativamente mais baixa de descontinuações por efeitos
adversos e incidência significativamente mais baixa de tosse.
Farmacologia Clínica
BU-02
A losartana potássica, a primeira de uma nova classe de agentes para o tratamento da
hipertensão e da insuficiência cardíaca, é um antagonista do receptor (tipo AT1) da angiotensina
II.
Losartana potássica também reduz o risco combinado de morte cardiovascular, acidente
vascular cerebral e infarto do miocárdio em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular
esquerda e oferece proteção renal para pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria.
Mecanismo de Ação
A angiotensina II, um potente vasoconstritor, é o principal hormônio ativo do sistema renina-
angiotensina e o maior determinante da fisiopatologia da hipertensão. A angiotensina II liga-se
ao receptor AT1 encontrado em muitos tecidos (por exemplo, músculo liso vascular, glândulas
adrenais, rins e coração) e desencadeia várias ações biológicas importantes, incluindo
vasoconstrição e liberação de aldosterona. A angiotensina II também estimula a proliferação de
células musculares lisas. Foi identificado um segundo receptor da angiotensina II (subtipo AT2),
mas sua função na homeostase cardiovascular é desconhecida.
A losartana é um composto sintético potente, ativo por via oral. De acordo com bioensaios de
ligação e farmacologia, a losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1. In vitro e in vivo,
tanto a losartana como seu metabólito ácido carboxílico farmacologicamente ativo (E-3174)
bloqueiam todas as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II, independentemente da
fonte ou da via de síntese. Diferentemente de alguns antagonistas peptídicos da angiotensina II,
a losartana não apresenta efeitos agonistas.
A losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1 e não se liga ou bloqueia outros receptores de
hormônios ou canais iônicos importantes na regulação cardiovascular. Além disso, a losartana
não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Consequentemente, os
efeitos não relacionados diretamente ao bloqueio do receptor AT1, como a potencialização dos
efeitos mediados pela bradicinina ou o desenvolvimento de edema (losartana: 1,7%; placebo:
1,9%), não estão associados à losartana.
Absorção
Após a administração oral, a losartana é bem absorvida e sofre metabolismo de primeira
passagem, formando um metabólito ácido carboxílico ativo e outros metabólitos inativos. A
biodisponibilidade sistêmica dos comprimidos de losartana é de aproximadamente 33%. As
concentrações máximas médias de losartana e de seu metabólito ativo são atingidas em 1 hora e
em 3 a 4 horas, respectivamente. Não houve efeito clinicamente significativo no perfil da
concentração plasmática de losartana quando o fármaco foi administrado com uma refeição-
padrão.
Distribuição
Tanto a losartana como seu metabólito ativo apresentam taxa de ligação às proteínas
plasmáticas ≥ 99%, principalmente com a albumina. O volume de distribuição da losartana é de
34 litros. Estudos em ratos indicam que a losartana praticamente não atravessa a barreira
hematoencefálica.
Metabolismo
Aproximadamente 14% da dose de losartana administrada por via intravenosa ou oral é
convertida em seu metabólito ativo. Após a administração intravenosa ou oral de losartana
potássica marcada com 14
C, a radioatividade plasmática circulante principal é atribuída à
losartana e ao seu metabólito ativo. Observou-se conversão mínima de losartana ao seu
metabólito ativo em aproximadamente 1% dos indivíduos estudados.
Além do metabólito ativo, são formados metabólitos inativos, incluindo dois principais,
formados por hidroxilação da cadeia lateral butílica, e um secundário, um glucuronídeo N-2
tetrazol.
Eliminação
A depuração plasmática da losartana e de seu metabólito ativo é de aproximadamente 600
mL/min e 50 mL/min, respectivamente. A depuração renal da losartana e de seu metabólito
ativo é de aproximadamente 74 mL/min e 26 mL/min, respectivamente. Quando a losartana é
administrada por via oral, aproximadamente 4% da dose é excretada inalterada na urina e 6%,
na forma de metabólito ativo. As farmacocinéticas da losartana e de seu metabólito ativo são
lineares com doses de losartana potássica de até 200 mg, administradas por via oral.
Após a administração oral, as concentrações plasmáticas da losartana e de seu metabólito ativo
diminuem poliexponencialmente, com meia-vida final de aproximadamente 2 horas e de 6 a 9
horas, respectivamente. Durante a administração da dose única diária de 100 mg, a losartana e
seu metabólito ativo não se acumulam significativamente no plasma.
Tanto a excreção biliar como a urinária contribui para a eliminação de losartana e seus
metabólitos. Após dose oral de losartana potássica marcada com 14
C em humanos,
aproximadamente 35% da radioatividade é recuperada na urina e 58%, nas fezes. Após dose
intravenosa de losartana potássica marcada com 14
C em humanos, aproximadamente 43% da
radioatividade é recuperada na urina e 50%, nas fezes.
Farmacodinâmica
losartana potássica
A losartana inibe as respostas pressoras sistólica e diastólica a infusões de angiotensina II. No
pico, 100 mg de losartana potássica inibem essas respostas em aproximadamente 85%; 24 horas
após a administração de doses únicas e múltiplas, a inibição é de cerca de 26%-39%.
Durante a administração de losartana, a remoção do feedback negativo da angiotensina II sobre
a secreção de renina aumenta a atividade de renina plasmática, o que resulta em aumento da
angiotensina II no plasma. Durante o tratamento crônico (6 semanas) de pacientes hipertensos
com 100 mg/dia de losartana, foram observados aumentos nos níveis plasmáticos de
angiotensina II de aproximadamente 2-3 vezes quando ocorreram concentrações plasmáticas
máximas do fármaco. Em alguns pacientes, foram observados aumentos maiores,
particularmente durante o tratamento de curto prazo (2 semanas). No entanto, a atividade anti-
hipertensiva e a supressão da concentração plasmática da aldosterona foram aparentes em 2 e 6
semanas, indicando bloqueio efetivo do receptor de angiotensina II. Após a descontinuação da
losartana, os níveis de atividade de renina plasmática (ARP) e de angiotensina II declinaram aos
níveis anteriores ao tratamento em 3 dias.
Uma vez que a losartana é um antagonista específico do receptor de angiotensina II tipo AT1,
esse composto não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Em um
estudo que comparou os efeitos de 20 mg e de 100 mg de losartana potássica e de um inibidor
da ECA nas respostas à angiotensina I, à angiotensina II e à bradicinina, a losartana demonstrou
bloquear as respostas à angiotensina I e à angiotensina II sem afetar as respostas à bradicinina.
Esse achado é compatível com o mecanismo de ação específico de losartana. Em contrapartida,
o inibidor da ECA demonstrou bloquear as respostas à angiotensina I e aumentar as respostas à
bradicinina sem alterar a resposta à angiotensina II, proporcionando assim uma diferenciação
farmacodinâmica entre a losartana e os inibidores da ECA.
As concentrações plasmáticas de losartana e seu metabólito ativo e o efeito anti-hipertensivo da
losartana crescem com o aumento da dose. Como a losartana e seu metabólito ativo são ambos
antagonistas do receptor de angiotensina II, eles contribuem para o efeito anti-hipertensivo.
Em um estudo de dose única, conduzido em indivíduos do sexo masculino sadios, a
administração de 100 mg de losartana potássica, sob condições nutricionais com altos e baixos
teores de sal, não alterou a taxa de filtração glomerular, o fluxo plasmático renal efetivo ou a
fração de filtração. A losartana apresentou efeito natriurético que foi mais acentuado com uma
dieta pobre em sal e que pareceu não estar relacionado à inibição da reabsorção inicial proximal
de sódio. A losartana também aumentou de modo transitório a excreção urinária de ácido úrico.
Em pacientes hipertensos sem diabetes com proteinúria (≥ 2 g/24 horas) tratados durante 8
semanas, a administração de 50 mg de losartana potássica titulada para 100 mg reduziu
significativamente a proteinúria em 42%. A excreção fracionária de albumina e de IgG também
foi significativamente reduzida. Nesses pacientes, a losartana manteve a taxa de filtração
glomerular e reduziu a fração de filtração.
Em hipertensas pós-menopáusicas tratadas durante 4 semanas, a losartana potássica na dose de
50 mg não apresentou efeito sobre os níveis renais ou sistêmicos de prostaglandina.
A losartana não teve efeito sobre os reflexos autonômicos e não teve efeitos sustentados sobre a
norepinefrina plasmática.
A losartana potássica, administrada em doses únicas diárias de até 150 mg, não causou
alterações clinicamente importantes nos níveis de triglicérides, colesterol total ou colesterol
HDL de pacientes hipertensos em jejum. As mesmas doses de losartana não apresentaram efeito
sobre os níveis de glicemia de jejum.
Em geral, a losartana reduziu os níveis séricos de ácido úrico (geralmente < 0,4 mg/dL), efeito
que persistiu com a terapia crônica. Nos estudos clínicos controlados em pacientes hipertensos,
nenhum paciente foi descontinuado em razão de elevações dos níveis séricos de creatinina ou de
potássio.
Em um estudo de 12 semanas, de desenho paralelo, conduzido em pacientes com insuficiência
ventricular esquerda (Classe Funcional II-IV da New York Heart Association), cuja maioria
estava recebendo diuréticos e/ou digitálicos, a losartana potássica administrada em doses únicas
diárias de 2,5 mg, 10 mg, 25 mg e 50 mg foi comparada a placebo. As doses de 25 mg e 50 mg
produziram efeitos hemodinâmicos e neuro-hormonais positivos, que foram mantidos durante
todo o estudo. As respostas hemodinâmicas foram caracterizadas por aumento do índice
cardíaco e reduções de pressão capilar pulmonar, resistência vascular sistêmica, pressão arterial
sistêmica média e frequência cardíaca. A ocorrência de hipotensão foi relacionada à dose nesses
pacientes com insuficiência cardíaca. Os resultados neuro-hormonais foram caracterizados por
redução dos níveis circulantes de aldosterona e norepinefrina.
TORLÓS®
é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do
produto.
não deve ser administrado com alisquireno em pacientes com diabetes (vide item
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Toxicidade Fetal: Uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo
e terceiro trimestre da gravidez diminui a função renal fetal e aumenta a morbidade e morte fetal
e neonatal. O oligoidrâmnio resultante pode estar associado com hipoplasia pulmonar e
deformações ósseas fetais. As potenciais reações adversas neonatais incluem deformação
craniana, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando a gravidez for detectada,
descontinue TORLÓS®
o mais rápido possível (vide item ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES, Uso na Gravidez e na Amamentação).
Hipersensibilidade: angioedema (vide item REAÇÕES ADVERSAS).
Hipotensão e Desequilíbrio Hidroeletrolítico: em pacientes que apresentam depleção de
volume intravascular (por exemplo, aqueles tratados com altas doses de diuréticos), pode
ocorrer hipotensão sintomática. Essas situações devem ser corrigidas antes da administração de
TORLÓS®
ou deve-se utilizar dose inicial mais baixa (vide item POSOLOGIA E MODO DE
USAR).
Desequilíbrios eletrolíticos são comuns em pacientes com comprometimento renal, com ou sem
diabetes, e devem ser corrigidos. Em um estudo clínico que envolveu pacientes com diabetes
tipo 2 e proteinúria, a incidência de hipercalemia foi mais alta no grupo tratado com losartana
potássica quando comparado ao grupo placebo, entretanto poucos pacientes descontinuaram o
tratamento em razão de hipercalemia (vide item REAÇÕES ADVERSAS).
Insuficiência Hepática: com base nos dados de farmacocinética que demonstram aumentos
significativos das concentrações plasmáticas de losartana em pacientes com cirrose, deve-se
BU-02
considerar doses mais baixas para pacientes com histórico de insuficiência hepática (vide item
POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Insuficiência Renal: como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina, foram
relatadas, em indivíduos suscetíveis, alterações na função renal, inclusive insuficiência renal;
essas alterações podem ser reversíveis com a descontinuação do tratamento.
Outros fármacos que afetam o sistema renina-angiotensina podem aumentar as taxas de ureia
sanguínea e de creatinina sérica em pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou estenose
da artéria de rim único. Foram relatados efeitos semelhantes com TORLÓS®
; essas alterações
da função renal podem ser reversíveis com a descontinuação do tratamento.
Insuficiência Cardíaca: o uso concomitante de TORLÓS®
e de inibidores da ECA não foi
adequadamente estudado.
Uso na Gravidez e na Amamentação: categoria de risco na gravidez: D. Os fármacos que
atuam diretamente no sistema renina-angiotensina podem causar danos e morte do feto
em desenvolvimento. Quando houver confirmação de gravidez, descontinue o tratamento
com TORLÓS®
o mais rapidamente possível.
Embora não haja experiência com a utilização de TORLÓS®
em mulheres grávidas, estudos
realizados com losartana potássica em animais demonstraram danos e morte do feto e do recém-
nascido; acredita-se que isso ocorra por um mecanismo farmacologicamente mediado pelos
efeitos no sistema renina-angiotensina. Em humanos, a perfusão renal fetal, que depende do
desenvolvimento do sistema renina-angiotensina, começa no segundo trimestre; assim, o risco
para o feto aumenta se TORLÓS®
for administrado durante o segundo ou o terceiro trimestre da
gravidez.
O uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro
trimestre da gravidez diminui a função renal fetal e aumenta a morbidade e morte fetal e
neonatal. O oligoidrâmnio resultante pode estar associado com hipoplasia pulmonar e
deformações ósseas no feto. As reações adversas neonatais potenciais incluem deformação
o mais rápido possível.
O aparecimento destas reações é geralmente associado com o uso destes fármacos no segundo e
terceiro trimestres da gravidez. A maioria dos estudos epidemiológicos, que examinaram
anormalidades fetais após a exposição a anti-hipertensivos no primeiro trimestre, não
distinguiram as drogas que afetam o sistema renina-angiotensina dos demais agentes anti-
hipertensivos. O controle adequado da hipertensão durante a gravidez é importante para
otimizar os resultados tanto para a mãe quanto para o feto.
Nos raros casos em que não há alternativa apropriada para a terapia com fármacos que agem no
sistema renina-angiotensina para uma determinada paciente, informe a mãe do potencial risco
para o feto. Realize ultrassonografias seriadas para avaliação do meio intra-amniótico. Se for
detectado oligoidrâmnio, descontinue TORLÓS®
, a menos que seja considerado vital para a
mãe. A realização de teste fetal pode ser recomendada dependendo da semana de gestação.
Pacientes e médicos devem, contudo, estar cientes de que o oligoidrâmnio pode não ser
detectado antes do feto ter sofrido dano irreversível. Os recém-nascidos com histórico de
exposição in utero a TORLÓS®
devem ser observados cuidadosamente a fim de verificar a
ocorrência de hipotensão, oligúria e hipercalemia.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Não se sabe se losartana é excretada no leite humano.
Devido ao fato de que muitos fármacos são excretados no leite humano e ao potencial de efeitos
adversos para o lactente, deve-se optar por suspender a amamentação ou o tratamento com
, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Uso Pediátrico: Recém-nascidos com histórico de exposição in utero a TORLÓS®
: caso
ocorram oligúria ou hipotensão, dar prioridade para a manutenção da pressão arterial e perfusão
renal. Exsanguineotransfusões ou diálise podem ser necessárias como um meio de reverter a
hipotensão e/ou substituir a função renal comprometida.
A segurança e a eficácia em crianças ainda não foram estabelecidas.
Uso em Idosos: nos estudos clínicos, não houve diferença relacionada à idade nos perfis de
eficácia e segurança de losartana.
Dirigir e operar máquinas: não há dados que sugiram que TORLÓS®
afeta a habilidade de
Nos estudos clínicos de farmacocinética realizados com hidroclorotiazida, digoxina, varfarina,
cimetidina, fenobarbital, cetoconazol e eritromicina, não foram identificadas interações
medicamentosas de importância clínica. Houve relatos de redução dos níveis do metabólito
ativo pela rifampicina e pelo fluconazol. Não foram avaliadas as consequências clínicas dessas
interações.
A exemplo do que ocorre com outros fármacos que bloqueiam a angiotensina II ou os seus
efeitos, o uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (como espironolactona,
triantereno e amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio
pode resultar em aumento do potássio sérico.
A exemplo de outros fármacos que afetam a excreção de sódio, a excreção de lítio pode ser
reduzida. Por isso, deve-se monitorar com cautela os níveis séricos de lítio, caso sais de lítio
sejam administrados concomitantemente a antagonistas de receptores de angiotensina II.
Os fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da
cicloxigenase-2 (inibidores da COX-2), podem reduzir o efeito de diuréticos e outras drogas
anti-hipertensivas. Por isso, o efeito anti-hipertensivo de antagonistas de receptores de
angiotensina II ou inibidores da ECA pode ser atenuado pelos AINEs, incluindo os inibidores
seletivos de COX-2.
Para alguns pacientes com função renal comprometida (por exemplo, pacientes idosos ou
hipovolêmicos, incluindo aqueles em terapia diurética) que estão em tratamento com fármacos
anti-inflamatórios não esteroides, incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2, a
administração concomitante de antagonistas de receptores da angiotensina II ou inibidores da
ECA pode resultar em maior deterioração da função renal, incluindo possível insuficiência renal
aguda. Esses efeitos são usualmente reversíveis, portanto a combinação deve ser administrada
com cautela a pacientes com comprometimento da função renal.
O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) com bloqueadores dos
receptores da angiotensina, inibidores da ECA ou alisquireno está associado com o aumento do
risco de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal (incluindo insuficiência renal
severa) quando comparado a monoterapia. Monitorar constantemente a pressão sanguínea,
função renal e eletrólitos em pacientes em tratamento com TORLÓS®
e outros agentes que
afetem o RAAS. Não coadministrar alisquireno com TORLÓS®
em pacientes diabéticos. Evitar
o uso de alisquireno com TORLÓS®
em pacientes com insuficiência renal (GFR, 60 mL/min).
Conservar em temperatura ambiente (15 a 30 °C). Proteger da umidade. Desde que respeitados
os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da
data de sua fabricação.
TORLÓS®
50 mg: Comprimido revestido de coloração rosa, redondo, biconvexo e sulcado em
um dos lados.
100 mg: Comprimido revestido de coloração branca, oval, biconvexo e sulcado em
ambos os lados.
BU-02
Numero do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
TORLÓS®
pode ser administrado com ou sem alimentos.
pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos.
Hipertensão
Para a maioria dos pacientes, a dose usual inicial e de manutenção é de 50 mg uma vez ao dia. O
efeito anti-hipertensivo máximo é alcançado 3 a 6 semanas após o início do tratamento. Alguns
pacientes podem obter benefício adicional se a dose for aumentada para 100 mg uma vez ao dia.
Para pacientes com depleção de volume intravascular (por exemplo, pacientes tratados com
altas doses de diuréticos), deve ser considerada uma dose inicial de 25 mg uma vez ao dia (vide
item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Não há necessidade de ajuste posológico inicial para pacientes idosos ou para pacientes com
insuficiência renal, inclusive para pacientes em diálise. Deve ser considerada a utilização de
uma dose mais baixa para pacientes com histórico de insuficiência hepática (vide item
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Redução do Risco de Morbidade e Mortalidade Cardiovascular em Pacientes Hipertensos
com Hipertrofia Ventricular Esquerda
A dose usual inicial de TORLÓS®
é de 50 mg uma vez ao dia. Uma dose baixa de
hidroclorotiazida deve ser adicionada e/ou a dose de TORLÓS®
deve ser elevada para 100 mg
uma vez ao dia com base na resposta da pressão arterial.
Insuficiência Cardíaca
A dose inicial de losartana potássica para pacientes com insuficiência cardíaca é de 12,5 mg
uma vez ao dia. Geralmente, a dose deve ser titulada a intervalos semanais (isto é, 12,5 mg/dia,
25 mg/dia, 50 mg/dia) até a dose usual de manutenção de 50 mg uma vez ao dia de acordo com
a tolerabilidade do paciente.
Proteção Renal em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Proteinúria
A dose usual inicial é de 50 mg uma vez ao dia. Essa dose pode ser aumentada para 100 mg
uma vez ao dia com base na resposta da pressão arterial. TORLÓS®
pode ser administrado com
outros agentes anti-hipertensivos (por exemplo, diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio,
alfa ou betabloqueadores e agentes de ação central) e também com insulina e outros agentes
hipoglicemiantes comumente utilizados (como sulfonilureias, glitazonas e inibidores da
glucosidase).
Este medicamento pode ser partido.
Em estudos clínicos controlados de hipertensão, verificou-se que losartana potássica é
geralmente bem tolerada; os efeitos adversos foram, em geral, de natureza leve e transitória e
não requereram a descontinuação do tratamento. A incidência geral de efeitos colaterais
relatados com losartana potássicafoi comparável à do placebo.
BU-02
Em estudos clínicos controlados de hipertensão essencial, tontura foi o único efeito adverso
relatado como relacionado à medicação com incidência superior à do placebo, em 1% ou mais
dos pacientes tratados com losartana potássica. Além disso, efeitos ortostáticos relacionados à
dose foram observados em menos de 1% dos pacientes. Raramente foi relatada erupção cutânea,
embora a incidência em estudos clínicos controlados tenha sido menor do que a do placebo.
Nesses estudos clínicos duplo-cegos e controlados sobre hipertensão essencial, as seguintes
experiências adversas relatadas com losartana potássica ocorreram em ≥ 1% dos pacientes,
independentemente da relação com a medicação:
losartana potássica (n=2.085)
Placebo
(n=535)
Organismo em geral
Dor abdominal 1,7 1,7
Astenia/fadiga 3,8 3,9
Dor torácica 1,1 2,6
Edema/inchaço 1,7 1,9
Cardiovascular
Palpitação 1,0 0,4
Taquicardia 1,0 1,7
Digestivo
Diarreia 1,9 1,9
Dispepsia 1,1 1,5
Náuseas 1,8 2,8
Musculoesquelético
Dor lombar 1,6 1,1
Câimbras musculares 1,0 1,1
Nervoso/psiquiátrico
Tontura 4,1 2,4
Cefaleia 14,1 17,2
Insônia 1,1 0,7
Respiratório
Tosse 3,1 2,6
Congestão nasal 1,3 1,1
Faringite 1,5 2,6
Distúrbios sinusais 1,0 1,3
Infecção no trato respiratório
superior
6,5 5,6
A losartana potássicafoi geralmente bem tolerada em estudos clínicos controlados sobre
insuficiência cardíaca. Os efeitos adversos mais comuns relacionados à medicação foram
tontura e hipotensão.
A losartana potássica foi geralmente bem tolerada em um estudo clínico que envolveu pacientes
com hipertrofia ventricular esquerda. As reações adversas mais comuns, relacionadas à
medicação, foram tontura, astenia/fadiga e vertigem.
No estudo LIFE, dentre os pacientes sem diabetes no período basal, a incidência de novos casos
de diabetes mellitus com losartana potássicafoi mais baixa quando comparada com a observada
com o atenolol (242 pacientes versus 320 pacientes, respectivamente, p< 0,001). Como não foi
incluído no estudo um grupo com placebo, não se sabe se isso representa efeito benéfico da
losartana potássica ou reação adversa ao atenolol.
A losartana potássica foi geralmente bem tolerada em um estudo clínico controlado que
envolveu pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria. As reações adversas mais comuns,
relacionadas à medicação, foram astenia/fadiga, tontura, hipotensão e hipercalemia (vide item
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Após a comercialização do produto, foram relatados os seguintes efeitos adversos:
Hipersensibilidade: reações anafiláticas, angioedema, incluindo edema de laringe e glote, com
obstrução das vias aéreas e/ou edema de face, lábios, faringe e/ou língua, foram relatados
raramente (> 1/10.000 e ≤ 1.000) em pacientes tratados com losartana; alguns desses pacientes
apresentaram anteriormente angioedema com outros medicamentos, entre eles os inibidores da
ECA. Vasculite, incluindo púrpura de Henoch-Schoenlein, foi raramente (> 1/10.000 e ≤ 1.000)
relatada.
Gastrintestinais: anormalidades da função hepática, hepatite [relatada raramente (> 1/10.000 e
≤ 1.000)], vômitos.
Distúrbios gerais e condições do local de administração: mal estar.
Hematológico: anemia, trombocitopenia (relatada raramente).
Musculoesquelético: mialgia, artralgia.
Sistemas nervoso / psiquiátrico: enxaqueca, disgeusia.
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas: disfunção erétil/impotência.
Respiratório: tosse.
Pele: urticária, prurido, eritroderma, fotossensibilidade.
Achados de Testes Laboratoriais Em estudos clínicos controlados sobre hipertensão essencial,
alterações clinicamente importantes dos parâmetros laboratoriais-padrão foram raramente
associadas com a administração de losartana potássica. Hipercalemia (potássio sérico > 5,5
mEq/L) ocorreu em 1,5% dos pacientes nos estudos clínicos sobre hipertensão. Em um estudo
clínico conduzido em pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria, 9,9% dos pacientes tratados
com losartana potássica e 3,4% dos pacientes que receberam placebo desenvolveram
hipercalemia (vide item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Raramente ocorreram
aumentos de ALT que, em geral, desapareceram com a descontinuação do tratamento.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância
Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou
para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.