Bula do Torlos h para o Profissional

TORLÓS H®

losartana potássica + hidroclorotiazida

Comprimido revestido - 50 + 12,5 mg

BU-05 1

BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE

Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Comprimidos revestidos 50 mg + 12,5 mg: embalagens com 14 e 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de TORLÓS H®

50 mg + 12,5 mg contém:

losartana potássica................................................................................................................. 50 mg

hidroclorotiazida................................................................................................................. 12,5 mg

Excipientes: celulose microcristalina, lactose (anidra), amido (pré-gelatinizado), dióxido de

silício (coloidal), estearato de magnésio, hipromelose, hiprolose, talco, dióxido de titânio e

óxido de ferro vermelho.

II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Hipertensão

TORLÓS H®

é indicado para o tratamento da hipertensão quando a terapia combinada for

apropriada.

Redução do Risco de Morbidade e Mortalidade Cardiovasculares em Pacientes

Hipertensos com Hipertrofia Ventricular Esquerda

é uma combinação de losartana e hidroclorotiazida. Em pacientes hipertensos e

com hipertrofia ventricular esquerda, a losartana, frequentemente em combinação com a

hidroclorotiazida, reduz o risco de morbidade e mortalidade cardiovasculares conforme avaliado

pela incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do

miocárdio em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda (vide item

RESULTADOS DE EFICÁCIA, Raça).

Estudos Clínicos

Losartana-Hidroclorotiazida

Quando utilizadas em combinação, a losartana e a hidroclorotiazida apresentam efeito aditivo

quanto a sua eficácia anti-hipertensiva. O efeito anti-hipertensivo de losartana +

hidroclorotiazida é mantido por um período de 24 horas. Nos estudos clínicos com pelo menos

um ano de duração, o efeito anti-hipertensivo foi mantido com o tratamento continuado. Apesar

da redução significativa da pressão arterial, a administração de losartana + hidroclorotiazida não

exerceu efeito clinicamente significativo na frequência cardíaca. Nos estudos clínicos, após 12

semanas de terapia com losartana 50 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg, a pressão diastólica em

posição sentada, no vale, foi reduzida em até 13,2 mmHg, em média.

BU-05 2

Em um estudo comparativo entre as combinações de losartana 50 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg

e captopril 50 mg/hidroclorotiazida 25 mg em pacientes hipertensos jovens (< 65 anos de idade)

e idosos (≥ 65 anos de idade), as respostas anti-hipertensivas foram semelhantes entre os dois

tratamentos e por faixa etária. Em geral, do ponto de vista estatístico, ocorreram

significativamente menos efeitos adversos clínicos relacionados ao medicamento e

descontinuações por efeitos adversos clínicos com losartana 50 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg do

que com captopril 50 mg/hidroclorotiazida 25 mg.

Um estudo conduzido com 131 pacientes com hipertensão grave demonstrou a utilidade de

losartana + hidroclorotiazida administrado como tratamento inicial e em um esquema com

outros agentes anti-hipertensivos após 12 semanas de terapia.

A losartana + hidroclorotiazida é eficaz na redução da pressão arterial em pacientes do sexo

masculino e feminino, de qualquer etnia, em pacientes jovens (< 65 anos de idade) e idosos (≥

65 anos de idade) e em todos os graus de hipertensão.

Hipertensão Grave [Pressão Arterial Diastólica (PAD) na Posição Sentada ≥110 mmHg]

A segurança e a eficácia de losartana + hidroclorotiazida como tratamento inicial para

hipertensão grave (PAD média na posição sentada no período basal ≥ 110 mmHg confirmada

em 2 ocasiões distintas) foram demonstradas em um estudo multicêntrico, duplo-cego,

randômico, com 6 semanas de duração, que envolveu 585 pacientes com hipertensão grave. O

desfecho primário foi a comparação em 4 semanas de pacientes que atingiram a meta de pressão

arterial diastólica (PAD, na posição sentada, no vale < 90 mmHg) com

losartana/hidroclorotiazida 50/12,5 mg versus pacientes tratados com losartana 50 mg titulados

para 100 mg conforme necessário para atingir a meta de pressão arterial diastólica. O desfecho

secundário foi uma comparação em 6 semanas de pacientes que atingiram a meta de pressão

arterial diastólica com losartana/hidroclorotiazida 50/12,5 mg titulado conforme necessário para

losartana/hidroclorotiazida 100/25 mg versus pacientes que receberam losartana 50 mg titulados

para 100 mg e depois para 150 mg. Em uma análise post-hoc, os pacientes que atingiram a meta

de pressão arterial sistólica (na posição sentada, no vale, < 140 mmHg) foram comparados entre

os 2 grupos de tratamento na 4ª e na 6ª semanas.

Após 4 semanas de tratamento, mais pacientes que receberam o regime de combinação de

losartana + hidroclorotiazida 50/12,5 mg atingiram a meta de pressão arterial diastólica do que

os que receberam a monoterapia com losartana 50 ou 100 mg (17,6% versus 9,4%,

respectivamente; p= 0,007). Da mesma forma, após 6 semanas de terapia, mais pacientes que

receberam o regime de combinação atingiram a meta de pressão arterial diastólica do que os que

receberam a monoterapia (29,8% versus 12,5%, respectivamente; p< 0,001). Além disso, mais

pacientes atingiram a meta de pressão arterial sistólica com o esquema de combinação versus a

monoterapia em cada ponto de tempo (4ª semana: 24,5% versus 11,9%, respectivamente; p<

0,001; 6ª semana: 36,9% versus 14,1%, respectivamente; p< 0,001). A segurança e a

tolerabilidade de losartana + hidroclorotiazida para pacientes com hipertensão grave foram

comparáveis às da monoterapia com losartana por ocasião da primeira dose, na 4ª e na 6ª

semanas de tratamento.

Losartana

A eficácia anti-hipertensiva da losartana foi demonstrada em 11 estudos controlados que

envolveram 1.679 pacientes que receberam losartana, 471 pacientes que receberam placebo e

488 pacientes que receberam uma variedade de agentes comparativos. A administração única

diária de losartana a pacientes com hipertensão essencial leve a moderada produziu reduções

estatisticamente significativas nas pressões arteriais sistólica e diastólica; nos estudos clínicos

de até um ano de duração, o efeito anti-hipertensivo foi mantido. A medição da pressão arterial

no vale (24 horas pós-dose) em relação ao pico (5-6 horas pós-dose) demonstrou redução da

pressão arterial relativamente suave durante as 24 horas. O efeito anti-hipertensivo acompanhou

os ritmos diurnos naturais. A redução da pressão arterial ao final do intervalo posológico foi de

aproximadamente 70%-80% do efeito observado 5-6 horas pós-dose. O efeito anti-hipertensivo

máximo foi atingido 3-6 semanas após o início do tratamento. Apesar da redução significativa

da pressão arterial, a administração de losartana não exerceu efeito clinicamente significativo na

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frequência cardíaca. A descontinuação da losartana em pacientes hipertensos não resultou em

rebote abrupto da pressão arterial.

A administração única diária de 50-100 mg de losartana produziu efeito anti-hipertensivo

significativamente maior do que 50-100 mg de captopril administrado uma vez ao dia. O efeito

anti-hipertensivo da administração única diária de 50 mg de losartana foi semelhante ao obtido

com a administração única diária de 20 mg de enalapril. O efeito anti-hipertensivo da

administração única diária de 50-100 mg de losartana foi comparável ao obtido com a

administração única diária de 50-100 mg de atenolol. O efeito da administração única diária de

50-100 mg de losartana também foi equivalente ao efeito de 5-10 mg de felodipina de liberação

prolongada em hipertensos idosos (≥ 65 anos de idade) após 12 semanas de tratamento.

A losartana é igualmente eficaz em hipertensos do sexo masculino e feminino e jovens (< 65

anos de idade) e idosos (≥ 65 anos de idade). Embora a losartana tenha apresentado efeito anti-

hipertensivo em todas as etnias estudadas, a exemplo de outros medicamentos que afetam o

sistema renina-angiotensina, a resposta média à monoterapia com losartana foi menor em

pacientes hipertensos negros.

Quando administrada com diuréticos tiazídicos, os efeitos redutores da pressão arterial da

losartana são aproximadamente aditivos.

Uma vez que a losartana bloqueia seletivamente o local do receptor AII, espera-se que pacientes

que recebem a losartana não desenvolvam tosse. Em um estudo controlado com 8 semanas de

duração, a incidência de tosse em pacientes hipertensos com histórico de tosse durante o

tratamento com inibidor da ECA, a incidência de tosse relatada por pacientes recebendo

losartana ou um agente não associado à tosse induzida por um inibidor da ECA

(hidroclorotiazida) foi semelhante e significativamente mais baixa do que em pacientes expostos

novamente a um inibidor da ECA. Além disso, em uma análise global de 16 estudos clínicos

duplo-cegos que envolveram 4.131 pacientes, a incidência de tosse relatada espontaneamente

em pacientes que receberam losartana foi semelhante (3,1%) à de pacientes que receberam

placebo (2,6%) ou hidroclorotiazida (4,1%), enquanto a incidência com os inibidores da ECA

foi de 8,8%.

Estudo LIFE: o estudo LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension)

foi um estudo randômico, triplo-cego, controlado com medicação ativa, que envolveu 9.193

pacientes hipertensos com idade entre 55 e 80 anos (média de 67 anos de idade) e hipertrofia

ventricular esquerda documentada por ECG. Dos pacientes admitidos no período basal, 1.195

(13%) apresentavam diabetes; 1.326 (14%), hipertensão sistólica isolada; 1.468 (17%), doença

coronariana e 728 (8%), doença vascular cerebral. O objetivo do estudo foi demonstrar os

efeitos cardiovasculares protetores da losartana versus o atenolol, acima e além dos benefícios

do controle da pressão arterial (a pressão arterial foi medida no vale). Visando atingir esse

objetivo, o estudo foi desenhado para se obter a mesma pressão arterial em ambos os grupos de

tratamento. Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para receber 50 mg de

losartana ou 50 mg de atenolol em doses únicas diárias. Se a meta de pressão arterial (< 140/90

mmHg) não fosse atingida, primeiramente eram adicionados 12,5 mg de hidroclorotiazida e, se

necessário, a dose de losartana ou de atenolol era então aumentada para 100 mg uma vez ao dia.

Se necessários, outros tratamentos anti-hipertensivos (por exemplo, aumento da dose de

hidroclorotiazida para 25 mg ou adição de outra terapia diurética, bloqueadores de canais de

cálcio, alfabloqueadores ou agentes de ação central, mas não inibidores da ECA, antagonistas da

angiotensina II ou betabloqueadores) eram adicionados ao esquema terapêutico para se atingir a

meta de pressão arterial. No esforço para controlar a pressão arterial, os pacientes nos dois

braços do estudo LIFE receberam concomitantemente hidroclorotiazida na maior parte do

tempo em que receberam o medicamento de estudo (73,9% e 72,4% dos dias nos braços de

losartana e atenolol, respectivamente).

Em ambos os grupos de tratamento, a pressão arterial foi significativamente reduzida a níveis

semelhantes e uma proporção semelhante de pacientes atingiu a meta da pressão arterial. A

duração média do seguimento foi de 4,8 anos.

O desfecho primário foi o composto de morbidade e mortalidade cardiovasculares conforme

avaliado por redução da incidência de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto

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do miocárdio combinados. Os resultados demonstraram que o tratamento com losartana resultou

em 13% de redução do risco (p= 0,021) em comparação com atenolol para pacientes que

atingiram o desfecho primário composto.

O tratamento com losartana reduziu o risco de acidente vascular cerebral em 25% em relação a

atenolol (p= 0,001). As taxas de morte cardiovascular e de infarto do miocárdio não foram

significativamente diferentes entre os grupos de tratamento. O efeito da losartana sobre o

desfecho primário composto pareceu estar acima e além dos seus efeitos benéficos sobre o

controle da pressão arterial apenas.

Para o desfecho primário composto, nos subgrupos de pacientes com histórico de diabetes

mellitus (n= 1.195) ou hipertensão sistólica isolada (HSI) (n= 1.326) no período basal, os

resultados do tratamento com losartana foram compatíveis com o benefício da terapia com

losartana observado na população global do estudo: em pacientes com diabetes, foi observado

24% de redução do risco (p= 0,03) e em pacientes com HSI, 25% de redução do risco (p= 0,06).

Consistente com os resultados observados na população global, a redução do risco de acidente

vascular cerebral foi um importante fator de contribuição para o benefício observado em

pacientes com diabetes ou HSI.

Para pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda, losartana + hidroclorotiazida é

uma formulação alternativa adequada para pacientes que receberiam a administração

concomitante de losartana e hidroclorotiazida uma vez ao dia para redução da morbidade e

mortalidade cardiovasculares.

Raça: no estudo LIFE, o risco de apresentar o desfecho primário composto entre os pacientes

negros que receberam atenolol (n= 263) era mais baixo em comparação com o risco entre os

pacientes negros que receberam losartana (n= 270). Com base no estudo LIFE, os benefícios da

losartana na morbidade e mortalidade cardiovasculares em comparação com o atenolol não se

aplicam a pacientes negros hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda.

Nesse estudo, a losartana foi em geral bem tolerada. O perfil de tolerabilidade de losartana foi

superior ao do atenolol conforme evidenciado pela incidência significativamente mais baixa de

descontinuações por efeitos adversos.

Mecanismo de Ação

Losartana-Hidroclorotiazida

Os componentes de TORLÓS H®

apresentam efeito aditivo sobre a redução da pressão arterial,

diminuindo a pressão arterial a um grau maior do que qualquer um dos componentes

isoladamente. Acredita-se que esse efeito seja resultado de ações complementares de ambos os

componentes. Além disso, como resultado de seu efeito diurético, a hidroclorotiazida aumenta a

atividade plasmática de renina, a secreção de aldosterona e os níveis de angiotensina II e

diminui o potássio sérico. A administração de losartana bloqueia todas as ações

fisiologicamente relevantes da angiotensina II e, por meio da inibição da aldosterona, poderia

tender a atenuar a perda de potássio associada ao diurético.

A losartana apresenta efeito uricosúrico leve e transitório. A hidroclorotiazida causa aumentos

modestos do ácido úrico; a combinação de losartana e hidroclorotiazida tende a atenuar a

hiperuricemia induzida pelo diurético.

Losartana

A angiotensina II, um vasoconstritor potente, é o principal hormônio ativo do sistema renina-

angiotensina e um importante determinante da fisiopatologia da hipertensão. A angiotensina II

liga-se ao receptor AT1 encontrado em muitos tecidos (por exemplo, músculo liso vascular,

glândula adrenal, rins e coração) e desencadeia várias ações biológicas importantes, incluindo

vasoconstrição e liberação de aldosterona. A angiotensina II também estimula a proliferação de

células musculares lisas. Um segundo receptor de angiotensina II foi identificado como receptor

de subtipo AT2, porém não tem função conhecida na homeostase cardiovascular.

A losartana é um composto potente, sintético, ativo por via oral. Com base nos bioensaios de

ligação e farmacológicos, a angiotensina II liga-se seletivamente ao receptor AT1. In vitro e in

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vivo, tanto a losartana como seu metabólito de ácido carboxílico farmacologicamente ativo (E-

3174) bloqueiam todas as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II,

independentemente da sua origem ou via de síntese. Ao contrário de alguns antagonistas

peptídicos da angiotensina II, a losartana não apresenta efeitos agonistas.

A losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1 e não se liga ou bloqueia outros receptores

hormonais ou canais iônicos importantes na regulação cardiovascular. Além disso, a losartana

não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Consequentemente, os

efeitos não relacionados diretamente ao bloqueio do receptor AT1, tais como a potencialização

dos efeitos mediados pela bradicinina ou a geração de edema (losartana, 1,7%; placebo, 1,9%),

não estão associados à losartana.

Hidroclorotiazida

O mecanismo do efeito anti-hipertensivo das tiazidas é desconhecido. As tiazidas não afetam

usualmente a pressão arterial normal.

A hidroclorotiazida é um diurético e anti-hipertensivo. A hidroclorotiazida afeta o mecanismo

tubular renal distal de reabsorção de eletrólitos. A hidroclorotiazida aumenta a excreção de

sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. A natriurese pode ser

acompanhada de alguma perda de potássio e bicarbonato.

O efeito diurético inicia-se 2 horas após a administração oral, atinge o nível máximo em cerca

de 4 horas e dura aproximadamente 6 a 12 horas.

Farmacocinética

Absorção

Após a administração oral, a losartana é bem absorvida e sofre metabolismo de primeira

passagem, formando um metabólito ativo do ácido carboxílico e outros metabólitos inativos. A

biodisponibilidade sistêmica dos comprimidos de losartana é de aproximadamente 33%. As

médias das concentrações máximas de losartana e de seu metabólito ativo são atingidas em 1

hora e em 3-4 horas, respectivamente. Não houve efeito clinicamente significativo sobre o perfil

de concentração plasmática da losartana quando o fármaco foi administrado com uma refeição

padrão.

Distribuição

Tanto a losartana como seu metabólito ativo apresentam taxas de ligação a proteínas

plasmáticas ≥ 99%, principalmente à albumina. O volume de distribuição da losartana é de 34

litros. Estudos em ratos indicam que a losartana atravessa fracamente, quando atravessa, a

barreira hematoencefálica.

A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária, porém não a barreira hematoencefálica, e é

excretada no leite humano.

Metabolismo

Cerca de 14% de uma dose de losartana administrada por via intravenosa ou oral é convertida ao

seu metabólito ativo. Após administração oral e intravenosa de losartana potássica marcada com

14

C, a radioatividade plasmática circulante é atribuída principalmente à losartana e ao seu

metabólito ativo. Observou-se conversão mínima da losartana a seu metabólito ativo em cerca

de 1% dos indivíduos estudados.

Além do metabólito ativo, são formados metabólitos inativos, incluindo dois importantes

metabólitos formados por hidroxilação da cadeia lateral butílica e um metabólito menos

importante, um glicuronídeo tetrazol N-2.

BU-05 6

Eliminação

Os clearances plasmáticos de losartana e seu metabólito ativo são de cerca de 600 mL/min e 50

mL/min, respectivamente. Os clearances renais de losartana e seu metabólito ativo são de cerca

de 74 mL/min e 26 mL/min, respectivamente. Quando a losartana é administrada por via oral,

aproximadamente 4% da dose é excretada de forma inalterada na urina e cerca de 6% da dose é

excretada na urina como metabólito ativo. A farmacocinética de losartana e seu metabólito ativo

é linear, com doses orais de losartana potássica de até 200 mg.

Após a administração oral, as concentrações plasmáticas de losartana e seu metabólito ativo

declinam poliexponencialmente, com meia-vida terminal de cerca de 2 horas e de 6-9 horas,

respectivamente. Durante a administração única diária de 100 mg, a losartana e seu metabólito

ativo não se acumulam de forma significativa no plasma.

Tanto a excreção biliar como a urinária contribuem para a eliminação de losartana e seus

metabólitos. Após a administração de uma dose oral de losartana marcada com 14

C a humanos,

cerca de 35% da radioatividade é recuperada na urina e 58%, nas fezes. Após uma dose

intravenosa de losartana marcada com 14

C a humanos, cerca de 43% da radioatividade é

recuperada na urina e 50%, nas fezes.

A hidroclorotiazida não é metabolizada, porém é eliminada rapidamente pelos rins. Quando os

níveis plasmáticos foram acompanhados durante pelo menos 24 horas, observou-se que a meia-

vida plasmática variou de 5,6 e 14,8 horas. Pelo menos 61% da dose oral é eliminada de forma

inalterada em 24 horas.

Farmacodinâmica

A losartana inibe as respostas pressoras sistólica e diastólica a infusões de angiotensina II. No

pico, 100 mg de losartana potássica inibem essas respostas em aproximadamente 85%; 24 horas

após a administração de doses únicas e múltiplas, a inibição é de cerca de 26%-39%.

Durante a administração de losartana, a remoção do feedback negativo da angiotensina II sobre

a secreção de renina aumenta a atividade de renina plasmática, o que resulta em aumento da

angiotensina II no plasma. Durante o tratamento crônico (6 semanas) de pacientes hipertensos

com 100 mg/dia de losartana, foram observados aumentos nos níveis plasmáticos de

angiotensina II de aproximadamente 2-3 vezes quando ocorreram concentrações plasmáticas

máximas do fármaco. Em alguns pacientes, foram observados aumentos maiores,

particularmente durante o tratamento de curto prazo (2 semanas). No entanto, a atividade anti-

hipertensiva e a supressão da concentração plasmática da aldosterona foram aparentes em 2 e 6

semanas, indicando bloqueio efetivo do receptor de angiotensina II. Após a descontinuação da

losartana, os níveis de atividade de renina plasmática (ARP) e de angiotensina II declinaram aos

níveis anteriores ao tratamento em 3 dias. Os efeitos de losartana potássica + hidroclorotiazida

sobre os níveis de ARP e de angiotensina II foram semelhantes aos observados com 50 mg de

losartana.

Uma vez que a losartana é um antagonista específico do receptor de angiotensina II tipo AT1,

esse composto não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Em um

estudo que comparou os efeitos de 20 mg e de 100 mg de losartana potássica e de um inibidor

da ECA nas respostas à angiotensina I, à angiotensina II e à bradicinina, a losartana demonstrou

bloquear as respostas à angiotensina I e à angiotensina II sem afetar as respostas à bradicinina.

Esse achado é compatível com o mecanismo de ação específico de losartana. Em contrapartida,

o inibidor da ECA demonstrou bloquear as respostas à angiotensina I e aumentar as respostas à

bradicinina sem alterar a resposta à angiotensina II, proporcionando assim uma diferenciação

farmacodinâmica entre a losartana e os inibidores da ECA.

As concentrações plasmáticas de losartana e seu metabólito ativo e o efeito anti-hipertensivo da

losartana crescem com o aumento da dose. Como a losartana e seu metabólito ativo são ambos

antagonistas do receptor de angiotensina II, eles contribuem para o efeito anti-hipertensivo.

BU-05 7

Em um estudo de dose única, conduzido em indivíduos do sexo masculino sadios, a

administração de 100 mg de losartana potássica, sob condições nutricionais com altos e baixos

teores de sal, não alterou a taxa de filtração glomerular, o fluxo plasmático renal efetivo ou a

fração de filtração. A losartana apresentou efeito natriurético que foi mais acentuado com uma

dieta pobre em sal e que pareceu não estar relacionado à inibição da reabsorção inicial proximal

de sódio. A losartana também aumentou de modo transitório a excreção urinária de ácido úrico.

Em pacientes hipertensos sem diabetes com proteinúria (≥ 2 g/24 horas) tratados durante 8

semanas, a administração de 50 mg de losartana potássica titulada para 100 mg reduziu

significativamente a proteinúria em 42%. A excreção fracionária de albumina e de IgG também

foi significativamente reduzida. Nesses pacientes, a losartana manteve a taxa de filtração

glomerular e reduziu a fração de filtração.

Em hipertensas pós-menopáusicas tratadas durante 4 semanas, a losartana potássica na dose de

50 mg não apresentou efeito sobre os níveis renais ou sistêmicos de prostaglandina.

A losartana não teve efeito sobre os reflexos autonômicos e não teve efeitos sustentados sobre a

norepinefrina plasmática.

A losartana potássica, administrada em doses únicas diárias de até 150 mg, não causou

alterações clinicamente importantes nos níveis de triglicérides, colesterol total ou colesterol

HDL de pacientes hipertensos em jejum. As mesmas doses de losartana não apresentaram efeito

sobre os níveis de glicemia de jejum.

Em geral, a losartana reduziu os níveis séricos de ácido úrico (geralmente < 0,4 mg/dL), efeito

que persistiu com a terapia crônica. Nos estudos clínicos controlados em pacientes hipertensos,

nenhum paciente foi descontinuado em razão de elevações dos níveis séricos de creatinina ou de

potássio.

Em um estudo de 12 semanas, de desenho paralelo, conduzido em pacientes com insuficiência

ventricular esquerda (Classe Funcional II-IV da New York Heart Association), cuja maioria

estava recebendo diuréticos e/ou digitálicos, a losartana potássica administrada em doses únicas

diárias de 2,5 mg, 10 mg, 25 mg e 50 mg foi comparada a placebo. As doses de 25 mg e 50 mg

produziram efeitos hemodinâmicos e neuro-hormonais positivos, que foram mantidos durante

todo o estudo. As respostas hemodinâmicas foram caracterizadas por aumento do índice

cardíaco e reduções de pressão capilar pulmonar, resistência vascular sistêmica, pressão arterial

sistêmica média e frequência cardíaca. A ocorrência de hipotensão foi relacionada à dose nesses

pacientes com insuficiência cardíaca. Os resultados neuro-hormonais foram caracterizados por

redução dos níveis circulantes de aldosterona e norepinefrina.

TORLÓS H®

é contraindicado para:

• pacientes hipersensíveis a quaisquer componentes desse produto;

• pacientes com anúria;

• pacientes hipersensíveis a outras medicações derivadas das sulfonamidas.

não deve ser administrado com alisquireno em pacientes com diabetes (vide item

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Losartana-Hidroclorotiazida

Toxicidade Fetal: uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e

terceiro trimestre da gravidez diminui a função renal fetal e aumenta a morbidade e morte fetal e

neonatal. O oligoidrâmnio resultante pode estar associado com hipoplasia pulmonar e

deformações ósseas fetais. As potenciais reações adversas neonatais incluem deformação

craniana, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando a gravidez for detectada,

descontinue TORLÓS H®

o mais rápido possível (vide item ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES, Uso na Gravidez e na Amamentação).

Hipersensibilidade: angioedema (vide item REAÇÕES ADVERSAS).

BU-05 8

Insuficiência renal e hepática: TORLÓS H®

não é recomendado para pacientes com

insuficiência hepática ou com insuficiência renal grave (depuração de creatinina ≤ 30 mL/min)

(vide item POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Losartana

Insuficiência Renal

Como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina, têm sido relatadas alterações na

função renal, incluindo insuficiência renal em indivíduos susceptíveis; essas alterações da

função renal podem ser reversíveis com a descontinuação do tratamento.

Outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina podem aumentar os níveis

séricos de ureia e creatinina em pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou estenose da

artéria de rim único. Efeitos semelhantes têm sido relatados com a losartana, os quais podem ser

reversíveis com a descontinuação do tratamento.

Hidroclorotiazida

Desequilíbrio Hidroeletrolítico e Hipotensão

A exemplo de todas as terapias anti-hipertensivas, pode ocorrer hipotensão sintomática

em alguns pacientes. Os pacientes devem ser observados quanto aos sinais clínicos de

desequilíbrio hídrico ou eletrolítico (por exemplo, depleção de volume, hiponatremia, alcalose

hipoclorêmica, hipomagnesemia ou hipocalemia) que pode ocorrer durante vômitos ou diarreias

intercorrentes. Nesses pacientes, deve ser feita determinação periódica dos eletrólitos séricos,

em intervalos apropriados.

Efeitos Endócrinos e Metabólicos

O tratamento com tiazídicos pode diminuir a tolerância à glicose. Pode ser necessário ajuste

posológico de agentes antidiabéticos, incluindo insulina (vide item INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS).

As tiazidas podem reduzir a excreção urinária de cálcio e provocar elevação discreta e

intermitente do cálcio sérico. Hipercalcemia acentuada pode ser evidência de

hiperparatireoidismo oculto. O tratamento com tiazidas deve ser descontinuado antes de serem

realizados testes para avaliação da função das paratireoides.

Elevações nos níveis de colesterol e de triglicérides podem estar associadas com o

tratamento diurético com tiazídicos. O tratamento com tiazídicos pode precipitar

hiperuricemia e/ou gota em certos pacientes. Uma vez que a losartana reduz o ácido úrico, a

losartana em combinação com a hidroclorotiazida atenua a hiperuricemia induzida por

diuréticos.

Outros

Em pacientes recebendo tiazidas, podem ocorrer reações de hipersensibilidade com ou sem

histórico de alergia ou asma brônquica. Foi relatada exacerbação ou ativação do lúpus

eritematoso sistêmico com o uso de tiazidas.

Gravidez e Lactação: categorias C (primeiro trimestre) e D (segundo e terceiro trimestres).

Os fármacos que atuam diretamente no sistema renina-angiotensina podem causar danos

e morte do feto em desenvolvimento. Quando houver confirmação de gravidez,

descontinue o tratamento com TORLÓS H®

o mais rapidamente possível.

Embora não haja experiência com o uso de losartana + hidroclorotiazida em mulheres grávidas,

estudos com losartana potássica em animais demonstraram danos fetal e neofetal e morte, cujo

mecanismo acredita-se que seja farmacologicamente mediado pelos efeitos no sistema renina-

angiotensina. Em seres humanos, a perfusão renal fetal, que depende do desenvolvimento do

sistema renina-angiotensina, começa no segundo trimestre; assim, o risco para o feto aumenta se

TORLÓS H®

for administrado durante o segundo ou terceiro trimestres da gravidez.

BU-05 9

Uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestre

da gravidez diminui a função renal fetal e aumenta a morbidade e morte fetal e neonatal. O

oligoidrâmnio resultante pode estar associado com hipoplasia pulmonar e deformações ósseas

fetais. As potenciais reações adversas neonatais incluem deformação craniana, anúria,

hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando a gravidez for detectada, descontinue TORLÓS

H®

o mais rápido possível.

O aparecimento destas reações é geralmente associado com o uso destes fármacos no segundo e

terceiro trimestres da gravidez. A maioria dos estudos epidemiológicos, que examinaram

anormalidades fetais após a exposição a anti-hipertensivos no primeiro trimestre, não

distinguiram as drogas que afetam o sistema renina-angiotensina dos demais agentes anti-

hipertensivos. O controle adequado da hipertensão durante a gravidez é importante para

otimizar os resultados tanto para a mãe quanto para o feto.

Nos raros casos em que não há alternativa apropriada para a terapia com fármacos que agem no

sistema renina-angiotensina para uma determinada paciente, informe a mãe do potencial risco

para o feto. Realize ultrassonografias seriadas para avaliação do meio intra-amniótico. Se for

detectado oligoidrâmnio, descontinue TORLÓS H®

, a menos que seja considerado vital para a

mãe. A realização de teste fetal pode ser recomendada dependendo da semana de gestação.

Pacientes e médicos devem, contudo, estar cientes de que o oligoidrâmnio pode não ser

detectado antes do feto ter sofrido dano irreversível. Os recém-nascidos com histórico de

exposição in utero a TORLÓS H®

devem ser observados cuidadosamente a fim de verificar

a ocorrência de hipotensão, oligúria e hipercalemia.

As tiazidas cruzam a barreira placentária e aparecem no sangue do cordão umbilical. A

utilização rotineira de diuréticos em mulheres grávidas sadias não é recomendada e expõe a mãe

e o feto a riscos desnecessários, incluindo icterícia fetal ou neonatal, trombocitopenia e

possivelmente outras reações adversas que ocorreram em adultos. Os diuréticos não evitam o

desenvolvimento de toxemia da gravidez e não há evidência satisfatória de que sejam úteis para

o tratamento da toxemia.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas durante o segundo e

terceiro trimestres da gravidez.

Categoria de risco na gravidez: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou

do cirurgião-dentista.

Categoria de risco na gravidez: D Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres

grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita

de gravidez.

Não se sabe se a losartana é excretada no leite materno. As tiazidas aparecem no leite materno.

Em razão do potencial de efeitos adversos para o lactente, deve-se decidir pela interrupção do

medicamento ou da amamentação, levando-se em consideração a importância do medicamento

para a mãe.

Uso Pediátrico: ainda não foram estabelecidas a eficácia e a segurança em crianças.

Recém-nascidos com histórico de exposição in utero a TORLÓS H®

: caso ocorram oligúria ou

hipotensão, dar prioridade para a manutenção da pressão arterial e perfusão renal. Exsanguineo,

transfusões ou diálise podem ser necessárias como um meio de reverter a hipotensão e/ou

substituir a função renal comprometida.

Uso em Idosos: em estudos clínicos, não houve diferenças clinicamente significativas nos perfis

de eficácia e de segurança de losartana potássica + hidroclorotiazida em pacientes idosos (≥ 65

anos de idade) e em pacientes mais jovens (< 65 anos de idade).

BU-05 10

Raça: com base no estudo LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in

hypertension), os benefícios da losartana na morbidade e mortalidade, quando comparado ao

atenolol, não se aplicam aos pacientes negros com hipertensão e hipertrofia ventricular

esquerda, embora ambos os esquemas de tratamento efetivamente abaixem a pressão sanguínea

em pacientes negros. Na população geral do estudo LIFE (n= 9.193), o tratamento com

losartana resultou em redução de 13% do risco (p= 0,021), quando comparado ao tratamento

com atenolol, para os pacientes que atingiram o desfecho primário composto de incidência de

morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio combinados. Nesse

estudo, a losartana reduziu o risco de morbidade e mortalidade cardiovasculares, quando

comparada ao atenolol, em pacientes hipertensivos não negros com hipertrofia ventricular

esquerda (n= 8.660), conforme avaliado pelo desfecho primário composto da incidência de

morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio combinados (p= 0,003).

Nesse estudo, entretanto, o risco do desfecho primário composto foi mais baixo em pacientes

negros que receberam atenolol quando comparado com o risco entre os pacientes negros que

receberam losartana (p= 0,03). No subgrupo de pacientes negros (n= 533; 6% dos pacientes do

estudo LIFE), houve 29 desfechos primários entre 263 pacientes com atenolol (11%, 25,9 por

1.000 pacientes-ano) e 46 desfechos primários entre 270 pacientes (17%, 41,8 por 1.000

pacientes-ano) com losartana.

Dirigir e Operar Máquinas: não existem dados que sugerem que losartana potássica +

hidroclorotiazida afeta a habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Losartana

Não foram identificadas interações medicamentosas de significado clínico com os seguintes

compostos avaliados nos estudos de farmacocinética clínica: hidroclorotiazida, digoxina,

varfarina, cimetidina, fenobarbital (veja Hidroclorotiazida, Álcool, Barbituratos ou

Narcóticos, a seguir), cetoconazol e eritromicina. Houve relatos de que a rifampina e o

fluconazol reduzem os níveis do metabólito ativo. As consequências clínicas dessas interações

não foram avaliadas.

A exemplo de outros compostos que bloqueiam a angiotensina II ou seus efeitos, o uso

concomitante de diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, triantereno,

amilorida), suplementos de potássio ou substitutos de sais contendo potássio podem aumentar o

potássio sérico.

A exemplo de outros fármacos que afetam a excreção de sódio, a excreção de lítio pode ser

reduzida, portanto os níveis séricos de lítio devem ser monitorados cuidadosamente quando sais

de lítio forem administrados concomitantemente com antagonistas dos receptores de

angiotensina II.

Os anti-inflamatórios não esteroides (AINES) incluindo os inibidores seletivos da

cicloxigenase-2 (inibidores de COX-2) podem reduzir o efeito dos diuréticos e de outros

medicamentos anti-hipertensivos, portanto o efeito anti-hipertensivo dos antagonistas dos

receptores de angiotensina II ou inibidores da ECA podem ser atenuados pelos AINES,

incluindo os inibidores seletivos de COX-2.

Em alguns pacientes com função renal comprometida (por exemplo, pacientes idosos ou

hipovolêmicos, incluindo aqueles em terapia diurética) que estão sendo tratados com

medicamentos anti-inflamatórios não esteroides, incluindo os inibidores seletivos da

cicloxigenase-2, a coadministração dos antagonistas dos receptores de angiotensina II ou

inibidores da ECA pode resultar em aumento da deterioração da função renal, incluindo possível

insuficiência renal aguda. Esses efeitos são usualmente reversíveis, portanto a combinação deve

ser administrada com cautela a pacientes com comprometimento da função renal.

O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) com bloqueadores do

receptor de angiotensina, inibidores de ECA ou alisquireno está associado com o aumento dos

riscos de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal (incluindo falência renal aguda)

BU-05 11

quando comparado à monoterapia. Acompanhar de perto a pressão sanguínea, função renal e

eletrólitos dos pacientes que utilizam TORLÓS H®

e outros agentes que afetam o SRAA. Não

coadministrar alisquireno com TORLÓS H®

em pacientes com diabetes. Evitar o uso de

alisquireno com TORLÓS H®

em pacientes com insuficiência renal (TFG < 60mL/min).

Hidroclorotiazida

Quando administrados concomitantemente, os seguintes medicamentos podem interagir com os

diuréticos tiazídicos:

Álcool, Barbituratos ou Narcóticos: pode ocorrer potencialização da hipotensão ortostática.

Medicamentos Antidiabéticos (Orais ou Insulina): pode ser necessário ajuste posológico do

antidiabético.

Outras Medicações Anti-hipertensivas: efeito aditivo.

Colestiramina e Resinas de Colestipol: a absorção da hidroclorotiazida é prejudicada na

presença de resinas de troca aniônica. Doses únicas de colestiramina ou de resinas de colestipol

ligam-se à hidroclorotiazida e reduzem sua absorção no trato gastrintestinal em até 85 e 43%,

respectivamente.

Corticosteroides, ACTH ou glicirrizina (encontrada no alcaçuz): intensificam a depleção

eletrolítica, particularmente hipocalemia.

Aminas Pressoras (Exemplo: adrenalina): possível redução das respostas às aminas

pressoras, mas não o suficiente para impedir seu uso.

Relaxantes Não Despolarizantes do Sistema Musculoesquelético (Exemplo: tubocurarina):

possível aumento da resposta ao relaxante muscular.

Lítio: agentes diuréticos reduzem a depuração renal do lítio e aumentam o risco de toxicidade

por lítio; o uso concomitante não é recomendado. Consulte as bulas das preparações de lítio

antes de utilizá-las.

Medicações Anti-inflamatórias Não Esteroides, Incluindo Inibidores da Cicloxigenase-2: a

administração de agentes anti-inflamatórios não esteroides, incluindo um inibidor seletivo da

cicloxigenase-2, pode reduzir os efeitos diuréticos, natriuréticos e anti-hipertensivos dos

diuréticos.

Em alguns pacientes com comprometimento da função renal (por exemplo, pacientes idosos ou

Interações com Exames Laboratoriais: em razão do seu efeito no metabolismo do cálcio, as

tiazidas podem interferir nos testes de função da paratireoide (vide item ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES).

Conservar em temperatura ambiente (15 a 30°C). Proteger da umidade. Desde que respeitados

os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da

data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

TORLÓS H®

50 mg + 12,5 mg: comprimido revestido de coloração vermelho rosado a

avermelhado, redondo, biconvexo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

BU-05 12

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

TORLÓS H®

pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos.

pode ser administrado com ou sem alimentos.

Hipertensão

A dose usual inicial e a dose de manutenção de TORLÓS H®

é de um comprimido TORLÓS H®

50/12,5 mg (losartana 50 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg) uma vez ao dia. Para os pacientes que

não respondem adequadamente ao tratamento com TORLÓS H®

50+12,5 mg, a dose pode ser

aumentada para 2 comprimidos de TORLÓS H®

50mg/12,5 uma vez ao dia . A dose máxima é

de 2 comprimidos de TORLÓS H®

50/12,5 mg uma vez ao dia. Em geral, atinge-se o efeito

anti-hipertensivo em três semanas após o início do tratamento.

O tratamento com TORLÓS H®

não deve ser iniciado em pacientes que apresentam depleção de

volume intravascular (por exemplo, pacientes que estejam utilizando altas doses de diuréticos).

não é recomendado para pacientes com insuficiência renal severa (depuração de

creatinina ≤ 30mL/min) ou para pacientes com insuficiência hepática.

Não é necessário ajuste posológico inicial de TORLÓS H®

50-12,5 em pacientes idosos.

Redução do Risco de Morbidade e de Mortalidade Cardiovasculares em Pacientes

Hipertensos com Hipertrofia Ventricular Esquerda

A dose inicial usual é de 50 mg de losartana uma vez ao dia. Se a meta da pressão arterial não

for atingida com 50 mg de losartana, a terapia deve ser titulada utilizando-se uma combinação

de losartana e uma dose baixa de hidroclorotiazida (12,5 mg). Se necessário, a dose deve ser

aumentada para 100 mg de losartana e 25 mg de hidroclorotiazida uma vez ao dia. TORLÓS H®

50+12,5 é formulação alternativa adequada para pacientes que poderiam receber losartana e

hidroclorotiazida concomitantemente.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Nos estudos clínicos com losartana potássica / hidroclorotiazida, não foram observados efeitos

adversos peculiares a essa combinação. Os efeitos adversos foram limitados àqueles

anteriormente relatados para losartana potássica e/ou hidroclorotiazida. A incidência global de

efeitos adversos relatados com essa combinação foi comparável à observada com placebo. A

porcentagem de descontinuações do tratamento também foi comparável à do placebo.

Em geral, o tratamento com losartana potássica / hidroclorotiazida foi bem tolerado. Na maioria

dos casos, os efeitos adversos foram leves e de natureza transitória e não exigiram a

descontinuação do tratamento.

Em estudos clínicos controlados em hipertensão essencial, o único efeito adverso relatado como

relacionado ao medicamento foi tontura, que ocorreu a uma incidência maior do que a

observada com placebo em 1% ou mais dos pacientes que receberam losartana potássica /

hidroclorotiazida.

Em estudos clínicos controlados que envolveram pacientes hipertensos com hipertrofia

ventricular esquerda, a losartana, muitas vezes em combinação com hidroclorotiazida, foi

geralmente bem tolerada. Os efeitos mais comuns relacionadas ao medicamento foram tontura,

astenia/fadiga e vertigem.

Reações Pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas após a comercialização com losartana potássica +

hidroclorotiazida e/ou em estudos clínicos ou uso pós-comercialização com componentes

individuais:

Distúrbios do sangue e do sistema linfático: trombocitopenia, anemia, anemia aplástica,

anemia hemolítica, leucopenia, agranulocitose.

BU-05 13

Distúrbios do Sistema Imune: reações anafiláticas, angioedema, incluindo edema de laringe e

glote com obstrução das vias aéreas e/ou edema de face, lábios, faringe e/ou língua em pacientes

que receberam losartana; alguns destes pacientes apresentaram anteriormente angioedema com

outros medicamentos, inclusive com inibidores da ECA.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: anorexia, hiperglicemia, hiperuricemia, desequilíbrio

eletrolítico, incluindo hiponatremia e hipocalemia.

Distúrbios psiquiátricos: insonia, inquietação.

Distúrbios do Sistema Nervoso: disgeusia, cefaleia, enxaqueca, parestesia.

Distúrbios oculares: xantopsia, visão turva momentânea.

Distúrbios cardíacos: palpitação e taquicardia.

Distúrbios vasculares: efeitos ortostáticos dose-dependentes, angeíte necrosante (vasculite)

(vasculite cutânea).

Distúrbios respiratórios, toráxicos e mediastinais: tosse, congestão nasal, faringite, distúrbio

sinuvial, infecção das vias aéreas superiores, desconforto respiratório (incluindo pneumonite e

edema pulmonar).

Distúrbios gastrintestinais: dispepsia, dor abdominal, irritação gástrica, cólicas, diarreia,

constipação, náusea, vômitos, pancreatite, sialodenite.

Distúrbios hepato-biliares: hepatite, icterícia (icterícia colestática intra-hepática).

Distúrbios da pele e do tecidos sub-cutâneos: erupção cutânea, prurido, púrpura (incluindo

púrpura de Henoch-Schoenlein), necrólise epidermal tóxica, urticária, eritrodermia,

fotossensibilidade, lúpus cutâneo eritematoso.

Distúrbios dos tecidos musculoesquelético e conjuntivo: dor nas costas, câimbras musculares,

espasmos musculares, mialgia, artralgia.

Distúrbios renais e urinários: glicosúria, disfunção renal, nefrite intersticial, insuficiência

renal.

Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama: disfunção erétil/impotência.

Distúrbios gerais e alterações no local de administração: dor no peito, edema/inchaço, mal-

estar, febre, fraqueza.

Investigações: anormalidades da função hepática.

Achados de Testes Laboratoriais

Em estudos clínicos controlados, alterações clínicas importantes nos parâmetros laboratoriais

padrão foram raramente associadas à administração de losartana potássica + hidroclorotiazida.

Hipercalemia (potássio sérico > 5,5 mEq/L) ocorreu em 0,7% dos pacientes; nesses estudos,

porém, não foi necessária a descontinuação de losartana potássica + hidroclorotiazida em razão

da hipercalemia. Raramente ocorreram elevações de ALT, em geral solucionadas com a

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.