Bula do Unasyn para o Profissional

UNASYN

Comprimido revestido

375mg

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15/Jan/13

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Unasyn® Oral

tosilato de sultamicilina

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Unasyn®

Nome genérico: tosilato de sultamicilina.

APRESENTAÇÕES

Unasyn® comprimidos revestidos de 375 mg em embalagens contendo 10 comprimidos.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido contém tosilato de sultamicilina equivalente a 375 mg de sultamicilina base.

Excipientes: lactose anidra, amido de milho seco, amidoglicolato de sódio, hiprolose, hipromelose, estearato de

magnésio, óxido de titânio, talco, macrogol e cera de carnaúba.

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II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Unasyn® (tosilato de sultamicilina) comprimido revestido é indicado em infecções causadas por microrganismos

suscetíveis. As indicações mais comuns são as infecções do trato respiratório superior, incluindo sinusite, otite

média e tonsilite; infecções do trato respiratório inferior, incluindo pneumonia bacteriana e bronquite; infecções

do trato urinário e pielonefrite; infecções da pele e tecidos moles e infecções gonocócicas.

Unasyn® comprimido revestido também pode ser indicado em pacientes que requeiram terapia com

sulbactam/ampicilina, após tratamento inicial com Unasyn® injetável IM/IV.

Exacerbação Aguda de Bronquite Crônica

A sultamicilina foi estudada em dois esquemas posológicos em 30 pacientes com exacerbação aguda de

bronquite crônica. Ela foi administrada por 10 dias nas doses de 750 mg duas vezes ao dia (Grupo 1) ou 1000 mg

duas vezes ao dia (Grupo 2). As taxas de cura no 11º dia e 17º dia foram de 63% e 50% respectivamente no

Grupo 1 e 86% e 71% respectivamente no Grupo 2. Todos os patógenos produtores de beta-lactamase foram

erradicados ao final do tratamento com ambos os regimes. Quanto à falha bacteriológica (mesmo patógeno

isolado ao final do tratamento), 6 pacientes no Grupo 1 e 2 pacientes no Grupo 2 apresentaram esse

comportamento.

Infecções Gonocócicas

Uma dose única de 2,25 g de sultamicilina associada a 1 g de probenecida foi eficaz no tratamento da gonorreia

não complicada. Dos 130 pacientes tratados, 122 responderam (93,8% de resposta).

A sultamicilina + probenecida (2 g/1 g, via oral) também foi efetiva no tratamento da uretrite gonocócica não

complicada. Nesse estudo, 113 homens foram tratados com a associação, com taxas de cura de 97%.

Infecções da Pele e Tecidos Moles

A sultamicilina foi tão efetiva quanto cloxacilina no tratamento de infecções superficiais de pele e tecidos moles

em pacientes pediátricos. Nesse estudo duplo-cego, 52 crianças (com idade de 6 meses a 12 anos) foram

randomizadas para receber sultamicilina (250 mg duas vezes ao dia, para crianças com menos de 5 anos; 500 mg

duas vezes ao dia, para crianças acima de 5 anos e 750 mg duas vezes ao dia, para crianças acima de 20 kg) ou

cloxacilina (50 mg/kg/dia para crianças abaixo dos 20 kg e 250 mg quatro vezes ao dia para crianças acima dos

20 kg). As taxas de cura foram de 76% nos pacientes que receberam sultamicilina e 62% nos pacientes tratados

com cloxacilina (diferença não estatisticamente significativa).

Infecções do Trato Urinário

Dois esquemas de dosagem da sultamicilina foram avaliados no tratamento de infecções do trato urinário (ITUs)

por patógenos resistentes à ampicilina. Nesse estudo, 40 pacientes foram randomizados para receber

sultamicilina em 2 esquemas: 750 mg duas vezes ao dia (Grupo 1) ou 500 mg três vezes ao dia (Grupo 2). Todos

os pacientes foram tratados por 7 dias. As taxas de cura clínica foram de 79,5% no Grupo 1 e de 82% no Grupo

2, sendo que essas taxas são semelhantes às obtidas com o uso de amoxicilina/clavulanato no mesmo tipo de

paciente. As taxas de cura em longo prazo (após 6 semanas do final do tratamento) também foram similares às

encontradas com o uso de amoxicilina/clavulanato (Grupo 1: 54%; Grupo 2: 50%; amoxi/clavu: 56%).

Otite Média

A sultamicilina é efetiva no tratamento da otite média aguda em crianças. Em um estudo realizado em 50

pacientes, a sultamicilina foi utilizada na dose de 45-87 mg/kg/dia duas vezes ao dia por 10 dias. O alívio da dor

e a resolução da febre ocorreram em todos os pacientes que completaram o curso de tratamento. A reação

adversa mais comum foi diarreia (42%), sendo que 8 crianças necessitaram da descontinuação do tratamento em

virtude da reação adversa.

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Faringite

A sultamicilina foi tão eficaz quanto à penicilina V oral no tratamento de faringite estreptocócica em crianças.

Nesse estudo, 52 pacientes com faringite por estreptococo A comprovada foram randomizados para tratamento

com sultamicilina ou penicilina V oral (125 mg/dose quatro vezes ao dia, em menores de 5 anos de idade ou 375

mg/dose quatro vezes ao dia em maiores de 20 kg). A taxa de erradicação para a sultamicilina foi de 100% nos

infectados e 100% nos portadores. A penicilina V erradicou o patógeno em 75% dos infectados e em 93% dos

portadores (taxas não foram estatisticamente significativas entre os grupos).

Sinusite

A sultamicilina foi efetiva no tratamento da sinusite aguda. Em um estudo, 13 pacientes com sinusite maxilar

receberam a medicação por 9-10 dias (750 mg duas vezes ao dia). A taxa de cura foi de 85% (11/13), sendo que

os 2 pacientes definidos como falha de tratamento apresentavam sinusite crônica com osteomielite. A reação

adversa mais comum foi ocorrência de diarreia.

A sultamicilina é um éster duplo no qual a ampicilina e o inibidor de beta-lactamases sulbactam estão unidos por

um grupo metileno.

Propriedades Farmacodinâmicas

Estudos bioquímicos com sistemas bacterianos de células livres têm demonstrado que a sulbactam é um fármaco

inibidor irreversível da maioria das beta-lactamases importantes que ocorrem em organismos

penicilino-resistentes. Enquanto a atividade antibacteriana do sulbactam é principalmente limitada ao

Neisseriaceae, o potencial da sulbactam sódica em impedir a destruição de penicilinas e cefalosporinas por

organismos resistentes foi confirmado em estudos utilizando cepas resistentes em que a sulbactam sódica exibiu

efeito sinérgico acentuado quando administrada juntamente com penicilinas e cefalosporinas. Como a sulbactam

também se liga a algumas proteínas ligadoras de penicilinas, algumas cepas suscetíveis tornam-se ainda mais

suscetíveis à combinação do que aos antibióticos beta-lactâmicos isolados.

O componente bactericida da combinação é a ampicilina que, assim como as benzilpenicilinas, atua contra

organismos sensíveis durante o estágio ativo de multiplicação por meio da inibição da biossíntese da parede

celular mucopeptídica.

A sultamicilina é eficaz contra um amplo espectro de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas incluindo:

Staphylococcus aureus e epidermidis (incluindo cepas penicilino-resistentes e algumas meticilino-resistentes),

Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis e outros Streptococcus spp., Haemophilus influenzae e

parainfluenzae (tanto cepas beta-lactamases positivas como negativas), Moraxella catarrhalis, anaeróbios,

incluindo Bacteroides fragilis e espécies relacionadas, Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp. (tanto

indol-positivos como indol-negativos), Enterobacter spp., Morganella morganii, Citrobacter spp., Neisseria

meningitidis e Neisseria gonorrhoeae.

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração oral em humanos, a sultamicilina é hidrolisada durante a absorção, dando origem a

sulbactam e ampicilina na circulação sistêmica, na proporção molar 1:1. A biodisponibilidade de uma dose oral

corresponde a 80% da mesma dose intravenosa de sulbactam e ampicilina. A administração após a alimentação

não afeta a biodisponibilidade sistêmica da sultamicilina. Os picos de níveis séricos de ampicilina após

administração de sultamicilina são aproximadamente duas vezes maiores que os obtidos com dose oral igual de

ampicilina. As meias-vidas de eliminação de sulbactam e ampicilina em voluntários sadios são respectivamente

cerca de 0,75 e 1 hora, com 50 a 75% de cada fármaco sendo excretado inalterado na urina. As meias-vidas de

eliminação são aumentadas em idosos e em pacientes com disfunção renal. A probenecida diminui a secreção

tubular renal de ampicilina e sulbactam. O uso concomitante de probenecida e sultamicilina resulta em níveis

sanguíneos aumentados e prolongados de ampicilina e sulbactam (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Dados de Segurança Pré-Clínicos

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Enquanto foi observada glicogenólise reversível em animais de laboratórios, fenômeno que foi dose e tempo

dependente e que não deve ser esperado em doses terapêuticas, o nível plasmático atingido de

ampicilina/sulbactam combinados correspondeu a um período relativamente curto na terapia em homens.

Estudos de longo prazo em animais não foram realizados para avaliar o potencial carcinogênico. Os

componentes individuais da sultamicilina (ampicilina/sulbactam) foram negativos para a avaliação de

mutagenicidade.

Os estudos de reprodução foram realizados em camundongos e ratos em doses superiores à dose humana e não

revelaram evidências de diminuição da fertilidade ou dano ao feto devido à sultamicilina. No entanto, não há

estudos adequados e bem controlados realizados em mulheres grávidas.

Unasyn® é contraindicado a pacientes com história de reação alérgica a qualquer penicilina ou a qualquer

componente da fórmula.

Reações graves e ocasionalmente fatais de hipersensibilidade (anafiláticas) foram relatadas em pacientes sob

terapia com penicilinas incluindo Unasyn®. Estas reações são mais prováveis de ocorrer em indivíduos com

história de hipersensibilidade a penicilinas e/ou reações de hipersensibilidade a múltiplos alérgenos. Foram

relatados casos de indivíduos com história de hipersensibilidade a penicilinas que apresentaram reações graves

quando tratados com cefalosporinas. Antes da terapia com penicilinas, deve ser feita pesquisa cuidadosa com

relação a reações prévias de hipersensibilidade a penicilinas, cefalosporinas e outros alérgenos. Se ocorrer reação

alérgica, o medicamento deve ser descontinuado e uma terapia apropriada instituída.

Reações anafiláticas graves requerem tratamento de emergência imediato com adrenalina. Oxigênio, esteroides

intravenosos e controle das vias aéreas, incluindo intubação, devem ser usados quando indicados.

Assim como qualquer preparação antibiótica, é essencial a constante observação de sinais de crescimento de

organismos não suscetíveis, incluindo fungos. Caso ocorra superinfecção, o medicamento deve ser

descontinuado e terapia apropriada instituída.

Diarreia associada a Clostridium difficile (CDAD) foi relatada com o uso de quase todos os agentes

antibacterianos, inclusive sultamicilina, podendo variar em gravidade de diarreia leve à colite fatal. O tratamento

com antibacterianos altera a flora normal do cólon resultando em um crescimento excessivo de cepas de C.

difficile.

As toxinas A e B produzidas por C. difficile contribuem para o desenvolvimento de CDAD. Hipertoxina

produzida por cepas de C. difficile resultam em aumento da morbidade e mortalidade, uma vez que estas

infecções podem ser refratárias a antimicrobianos e podem requerer colectomia. CDAD deve ser considerada

para todos os pacientes que apresentam diarreia após o uso de antibióticos. Há relatos que CDAD pode ocorrer

em até dois meses após a administração de antibacterianos. Portanto, é necessário cuidado na tomada do

histórico médico e acompanhamento nestas condições.

Uma vez que a mononucleose infecciosa é de origem viral, Unasyn® não deve ser utilizado neste tratamento.

Uma alta porcentagem de pacientes com mononucleose que receberam ampicilina desenvolveu rash cutâneo.

Recomenda-se a observação periódica para as possíveis disfunções orgânicas sistêmicas durante terapia

prolongada, o que inclui os sistemas renal, hepático e hematopoiético.

FERTILIDADE, GRAVIDEZ E LACTAÇÃO

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Uso durante a Gravidez

Estudos de reprodução animal não revelaram evidência de alterações na fertilidade ou danos ao feto devido à

sultamicilina. Sulbactam atravessa a barreira placentária. Deste modo, a segurança para o uso durante a gravidez

não foi estabelecida. Portanto, a sultamicilina deve ser usada durante a gravidez apenas se os potenciais

benefícios superarem os riscos.

Unasyn® está classificado na categoria B de risco na gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser

utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a Lactação

O uso de sultamicilina durante a lactação não é recomendado. Baixas concentrações de ampicilina e sulbactam

são excretadas no leite. Este fato deve ser considerado uma vez que o recém-nascido pode estar exposto,

especialmente se a função renal não estiver completamente desenvolvida no mesmo.

Uso em Crianças

A principal via de excreção de sulbactam e ampicilina após a administração oral de sultamicilina é a urina.

Devido ao fato de a função renal não estar completamente desenvolvida em neonatos, isto deve ser considerado

quando se utilizar a sultamicilina nestes pacientes (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactose ou má

absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Não há efeitos conhecidos na habilidade de dirigir e operar máquinas.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Uso em Idosos: as mesmas orientações dadas aos adultos devem ser seguidas para os pacientes idosos,

observando-se as recomendações específicas para grupos de pacientes descritos nos itens 5. Advertências e

Precauções e 4. Contraindicações.

Uso em Crianças: deve ser feito ajuste de dose conforme o recomendado no item “Posologia”. Devido ao fato

de a função renal não estar completamente desenvolvida em neonatos, isto deve ser considerado quando da

utilização da sultamicilina neste pacientes (vide item 5. Advertências e Precauções).

Uso durante a Gravidez e a Lactação: vide item 5. Advertências e Precauções.

Alopurinol: a administração concomitante de alopurinol e ampicilina aumenta substancialmente a incidência de

rash em pacientes, quando comparada à administração de ampicilina isolada.

Anticoagulantes: as penicilinas podem produzir alterações na agregação plaquetária e nos testes de coagulação.

Esses efeitos podem ser potencializados com anticoagulantes.

Agentes bacteriostáticos (cloranfenicol, eritromicina, sulfonamidas e tetraciclinas): agentes bacteriostáticos

podem interferir no efeito bactericida das penicilinas. Deve-se evitar a terapia concomitante com Unasyn®.

Contraceptivos orais contendo estrógenos: foram relatados casos de redução da eficácia dos contraceptivos

orais em mulheres que estavam recebendo ampicilina, resultando em gravidez não planejada. Embora esta

associação seja fraca, as pacientes devem ser orientadas a utilizar um método contraceptivo alternativo ou

adicional enquanto estiverem em tratamento com ampicilina.

Metotrexato: o uso concomitante de metotrexato com penicilinas resultou em diminuição do clearence do

metotrexato e um correspondente aumento na toxicidade do mesmo. Os pacientes devem ser cuidadosamente

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monitorados. Pode ser necessário um aumento das doses de leucovorina e administração por períodos mais

prolongados.

Probenecida: a probenecida diminui a secreção tubular renal da ampicilina e da sulbactam quando utilizadas

concomitantemente. Este efeito resulta em concentrações séricas aumentadas e prolongadas, meia-vida de

eliminação prolongada e aumento do risco de toxicidade.

Interações com testes laboratoriais: pode ser observada glicosúria falso-positiva em urianálise utilizando o

reagente de Benedict, reagente de Fehling e de ClinitestTM

. Após a administração de ampicilina a mulheres

grávidas, foi observada diminuição transitória na concentração plasmática do estriol conjugado total,

glicuronídeo-estriol, estrona conjugada e estradiol. Este efeito também pode ocorrer com a administração de

sulbactam sódica/ampicilina sódica IM/IV.

Unasyn® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30º C), protegido da luz e umidade e pode

ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas: comprimidos revestidos brancos, de formato capsular.

Unasyn® pode ser administrado juntamente com as refeições.

Cada comprimido revestido contém tosilato de sultamicilina equivalente a 375 mg de sultamicilina base.

A dose recomendada de Unasyn® em adultos (incluindo pacientes idosos) varia de 375-750 mg, por via oral,

duas vezes ao dia (a cada 12 horas).

Em adultos e crianças o tratamento é mantido normalmente até 48 horas após a febre e outros sintomas terem

desaparecido. O tratamento é administrado normalmente por 5 a 14 dias, mas o período pode ser estendido se

necessário.

No tratamento da gonorreia não complicada pode-se administrar 2,25 g (6 comprimidos de 375 mg) de Unasyn®

como dose única por via oral. Concomitantemente deve ser administrado 1,0 g de probenecida por via oral para

permitir concentrações plasmáticas de sulbactam e ampicilina por períodos mais prolongados.

Nos casos de gonorreia com suspeita de lesão de sífilis deve-se realizar exame em campo escuro antes de

administrar Unasyn®, assim como acompanhamento com testes sorológicos mensais durante pelo menos 4

meses.

No caso de qualquer infecção causada por estreptococos hemolíticos, recomenda-se tratamento por pelo menos

10 dias para prevenir a ocorrência de glomerulonefrite ou febre reumática aguda.

Uso em Crianças e Primeira Infância: A dose para a maioria das infecções em crianças pesando menos de 30

kg é de 25-50 mg/kg/dia de Unasyn®, dividida em duas doses orais dependendo da gravidade da infecção e

avaliação médica. Para crianças pesando 30 kg ou mais, administrar a dose usual de adultos.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal: Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de

creatinina menor ou igual a 30 mL/min), a cinética de eliminação da sulbactam e ampicilina é afetada de maneira

similar e, desta maneira, a razão plasmática entre um fármaco e outro deve permanecer constante. A dose de

Unasyn® em tais pacientes deve ser administrada com menos frequência, de acordo com a prática usual para

ampicilina.

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Dose Omitida: Caso o paciente se esqueça de administrar Unasyn® no horário estabelecido, deve fazê-lo assim

que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose

esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses

esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Unasyn® é geralmente bem tolerado. A maioria das reações adversas observadas foi de grau leve ou moderado e

normalmente tolerável com a continuação do tratamento.

Infecções e Infestações: Colite pseudomembranosa.

Distúrbio do Sistema Imunológico: Choque anafilático, reação anafilática e hipersensibilidade.

Distúrbio do Sistema Nervoso: Tontura, sonolência, sedação e cefaleia.

Distúrbio Respiratório, Torácico e Mediastinal: Dispneia.

Distúrbio Gastrointestinal: Enterocolite, melena, diarreia, vomito, dor abdominal, dispepsia e náusea.

Distúrbio da Pele e Tecido Subcutâneo: Angioedema, urticária, dermatite, rash e prurido.

Distúrbio Geral e Condição do local de administração: Fadiga e mal-estar

Reações adversas associadas com o uso de ampicilina isolada podem ser observadas com a sultamicilina.

Reações adversas associadas com o uso de ampicilina e/ou sulbactam/ampicilina IM/IV incluem:

Distúrbio do Sangue e Sistema Linfático: Agranulocitose, anemia hemolítica, púrpura trombocitopênica,

trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, eosinofilia e anemia

Distúrbio do Sistema Nervoso: Convulsão

Distúrbio Gastrointestinal: Glossite, estomatite, descoloração da língua

Distúrbio Hepatobiliar: Colestase, colestase hepática, bilirrubinemia, função hepática anormal, icterícia.

Distúrbio da Pele e Tecido Subcutâneo: Necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema

multiforme, dermatite esfoliativa.

Distúrbio Renal e Urinário: Nefrite túbulointersticial.

Investigação: Agregação plaquetária anormal, aumento da alanina aminotransferase (ALT), aumento do

aspartato aminotransferase (AST).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.