Bula do Uplyso produzido pelo laboratorio Laboratorios Pfizer Ltda.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
UPLYSOTM
LABORATÓRIOS PFIZER LTDA.
Pó Liofilizado
200 U
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23/Mar/2015
UplysoTM
alfataliglicerase
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nome comercial: UplysoTM
Nome genérico: alfataliglicerase
APRESENTAÇÕES
Cartucho com 1 frasco-ampola contendo 200 unidades de pó para solução para infusão.
Peso líquido: 244 mg
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: INFUSÃO INTRAVENOSA
USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS DE IDADE
COMPOSIÇÃO
Cada frasco-ampola contém 200 unidadesa
de alfataligliceraseb
.
Após a reconstituição, a solução contém 40 unidades de alfataliglicerase por mL (200 unidades/5 mL).
Excipientes: manitol, polissorbato 80, citrato de sódio (como tribásico diidratado) e ácido cítrico anidro.
a =Uma unidade (U) enzimática é definida como sendo a quantidade da enzima que catalisa a hidrólise de um
micromol do substrato sintético para-nitrofenil- β-D-glucopiranosida (pNP-GIc) por minuto a 37°C.
b =A alfataliglicerase é uma forma recombinante da glucocerebrosidase humana expressa em suspensão de
células de planta de cenoura transformada, que naturalmente produz estruturas de manose terminais para
macrófagos alvo.
Excipientes com efeito conhecido: um frasco-ampola contém 0,3 mmol de sódio.
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II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
UplysoTM
(alfataliglicerase) é uma enzima hidrolítica lisossomal glucocerebrosidase específica indicada para a
terapia de reposição enzimática a longo prazo em pacientes adultos com diagnóstico confirmado de doença de
Gaucher Tipo I. As manifestações da doença de Gaucher podem incluir uma ou mais das seguintes:
esplenomegalia, hepatomegalia, anemia, trombocitopenia, doença óssea.
Estudos Clínicos
Estudo em pacientes sem tratamento prévio com terapia de reposição enzimática
A eficácia de UplysoTM
foi avaliada em um estudo conduzido com 31 pacientes, com 18 anos ou mais com
doença de Gaucher.
Um estudo pivotal, multicêntrico, duplo-cego, randomizado de fase III de 30 ou 60 unidades/kg foi conduzido
em pacientes com doença de Gaucher que nunca receberam terapia de reposição enzimática.
As infusões intravenosas foram administradas a cada duas semanas por 9 meses (38 semanas). Trinta e um
(31) pacientes tratados com 30 unidades/kg (n=15) ou 60 unidades/kg (n=16) foram avaliados quanto à
eficácia. Quinze pacientes eram do sexo masculino. A média de idade foi 36,1 anos, variando de 19 a 74 anos.
Ambos os grupos de dose demonstraram uma redução estatisticamente significativa no volume do baço na
visita do mês 6 (30 unidades/kg, 22,21%; 60 unidades/kg, 29,94%; ambos p<0,0001) e na visita do mês 9
comparado com a linha basal (30 unidades/kg, 26,91%; 60 unidades/kg, 38,01%; ambos p<0,0001). Efeitos
similares foram observados no aumento da hemoglobina, redução no volume do fígado e aumento na
contagem de plaquetas, conforme apresentado na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1: Alteração média nos parâmetros clínicos dos valores basais até 9 meses em pacientes com
doença de Gaucher nunca tratados anteriormente iniciando terapia com alfataliglicerase
Parâmetro clínico Ponto de tempo
30 unidades/kg
(N=15)
60 unidades/kg
(N=16)
Média (EP)^
Média (EP)
Volume do baço
(%VC)*
Basal 3,1 (0,4) 3,3 (0,7)
Mês 9 2,2 (0,3) 2,1 (0,5)
Alteração -0,9 (0,1) -1,3 (0,3)
(MN)**
Basal 15,4 (2,0) 16,7 (3,3)
Mês 9 11,1 (1,7) 10,4 (2,4)
Alteração -4,5 (0,6) -6,6.(1,4)
Hemoglobina
(g/dL)#
Basal 12,2 (0,5) 11,4 (0,6)
Mês 9 14,0 (0,4) 13,6 (0,5)
Alteração 1,6 (0,4) 2,2 (0,4)
Volume do fígado
(%VC)
Basal 4,2 (0,2) 3,8 (0,3)
Mês 9 3,6 (0,2) 3,1 (0,2)
Alteração -0,6 (0,1) -0,6 (0,1)
Volume do fígado Basal 1,7 (0,1) 1,5 (0,1)
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(MN) Mês 9 1,4 (0,1) 1,2 (0,1)
Alteração -0,2 (0,1) -0,3 (0,0)
Contagem de plaquetas
(por mm3
)
Basal 75.320 (10.550) 65.038 (7.167)
Mês 9 86.747 (13.165) 106.531 (13.303)
Alteração 11.427 (5.219) 41.494 (11.766)
*
%VC = percentagem do volume corporal;
**
MN = múltiplo do normal;
#
g/dL = gramas por decilitro;
^
EP = Erro padrão
O comprometimento ósseo foi avaliado antes do tratamento e aos 9 meses em um subconjunto de 8 pacientes
sem tratamento prévio, usando a técnica da imagem do deslocamento químico quantitativo, que mede a fração
de gordura da medula óssea. A melhora foi observada em todos os pacientes. Adicionalmente, 3 dentre 5
pacientes com baixas medições na fase basal, abaixo de 0,23 (limiar associado com um aumento de risco de
complicações ósseas), melhoraram até níveis que se correlacionam com risco reduzido.
Vinte e seis pacientes sem tratamento prévio continuaram a ser tratados com alfataliglicerase em uma
extensão deste estudo de uma maneira cega durante um período total de tratamento de 24 meses e mostraram
uma melhoria contínua na eficácia. Para os respectivos grupos de 30 e 60 unidades/kg, a média ± SD do
volume do baço diminuiu (40,5 ± 9,6% e 54,9 ± 12,8%), a hemoglobina aumentou (1,3 ± 1,7 g/dL e 2,4 ± 2,3
g/dL), o volume do fígado diminui (20,6 ± 6,9% e 17,5 ± 13,3%), e a contagem de plaquetas aumentou
(28.433 ± 31.996/mm3
e 72.029 ± 68.157/mm3
).
Estudo em pacientes que mudaram a partir do tratamento com imiglucerase para o tratamento com
alfataliglicerase
Um estudo multicêntrico, aberto, de braço único foi conduzido em pacientes adultos da doença de Gaucher
clinicamente estáveis com imiglucerase e passaram a utilizar a alfataliglicerase com a dose igual à dose
anterior de imiglucerase. Vinte e seis pacientes adultos foram incluídos e 25 completaram 9 meses de
tratamento com as infusões de alfataliglicerase, a cada duas semanas. As doses variaram entre 9 unidades/kg a
60 unidades/kg com uma média de 29,2 unidades/kg. A faixa etária era de 18 a 66 anos: 14 pacientes eram
homens e 12 eram mulheres. Os volumes dos órgãos mantiveram-se estáveis. O volume médio do baço foi 822
mL no início do estudo e 749 mL no Mês 9, correspondendo a volumes do baço de 5,5 MN (múltiplo do normal)
no início do estudo e 5,1 MN no mês 9. A mediana do volume do baço foi 814 mL no início do estudo e 697 mL
depois de 9 meses, correspondendo a medianas do volume do baço 4,3 MN no início do estudo e 3,5 MN no mês
9. Os volumes médios do fígado foram 1857 mL no início do estudo e 1786 mL depois de 9 meses,
correspondendo a volumes do fígado de 1,0 MN no início do estudo e 0,9 MN no Mês 9. As medianas do
volume do fígado foram 1816 mL e 1801 mL no início do estudo e aos 9 meses, correspondendo a volumes do
fígado de 0,9 MN no início do estudo e 0,9 MN no Mês 9.
Parâmetros hematológicos foram também estáveis. A hemoglobina média foi 13,5 g/dL no início do estudo e
13,3 g/dL depois de 9 meses, e as contagens de plaquetas médias foram 160.447/mm3
no início do estudo e
157.920/mm3
depois de 9 meses. As medianas do nível de hemoglobina foram 13,6 g/dL tanto no início do
estudo quanto após 9 meses, e as medianas da contagem de plaquetas foram 163.167/mm3
e 159.000/mm3
no
início do estudo e depois de 9 meses, respectivamente. Pacientes pediátricos foram incluídos no estudo de troca
de imiglucerase para alfataliglicerase, porém ainda não concluíram o protocolo do estudo e, portanto, estes
dados ainda não estão disponíveis.
Doença de Gaucher Neuronopática
Pacientes com sintomas neurológicos graves e complexos foram excluídos dos estudos clínicos.
População Pediátrica
Embora a segurança e a eficácia de UplysoTM
ainda não estejam estabelecidas em pacientes pediátricos,
UplysoTM
foi administrado em crianças de 2 a 18 anos nos estudos clínicos. Estudos realizados até o momento
não demonstraram diferenças com relação à eficácia da terapia ou com os tipos e frequências dos eventos
adversos em pacientes adultos.
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População Geriátrica
Até o momento, os dados disponíveis nesta população são limitados.
Referências
Aviezer D, Brill-Almon E, Shaaltiel Y, et al. A plant-derived recombinant human lucocerebrosidase enzyme–
a preclinical and phase I investigation. PLoS One. 2009;4(3):e4792.
Zimran, Ari et al. Pivotal trial with plant cell-expressed recombinant glucocerebrosidase taliglucerase alfa, a
novel enzyme replacement therapy for Gaucher disease. Blood. 2011;118(22)(Nov):5767–5773.
Propriedades Farmacodinâmicas
A alfataliglicerase é uma forma recombinante ativa da enzima lisossomal humana, β-glucocerebrosidase,
expressada em um sistema bioreator descartável de células da raiz da planta de cenoura geneticamente
modificadas. A β-glucocerebrosidase (β-D-glucosil-N-acilsfingosina glucohidrolase, E.C. 3.2.1.45) é uma
enzima da glicoproteína lisossomal que catalisa a hidrólise do glicolipídio glucocerebrosídeo à glicose e
ceramida.
Propriedades Farmacocinéticas
Em indivíduos saudáveis, após uma dose única por infusão intravenosa durante 90 minutos, a alfataliglicerase
é rapidamente eliminada com uma média de meia-vida de eliminação de 8 minutos e 17 minutos para a dose
de 30 unidades/kg e 60 unidades/kg, respectivamente. A AUClast (a área sob a curva da concentração plasmática
em função do tempo, do instante 0 até a última concentração mensurável) média é de 3.608 ng.h/mL para 30
unidades/kg e 13.474 ng.h/mL para 60 unidades/kg, e o aumento na AUClast parece ser mais do que
proporcional à dose. A depuração média é de 3,2 mL/min/kg para a dose de 30 unidades/kg e 1,9 mL/min/kg à
dose de 60 unidades/kg com a constante média observada declarando um volume de distribuição (Vss) de 68
mL/kg - 71 mL/kg. Nenhuma diferença entre pacientes de ambos os sexos foi observada na exposição.
Em pacientes com doença de Gaucher, a alfataliglicerase é rapidamente eliminada seguindo infusão
intravenosa. Após infusão intravenosa durante 60 a 120 minutos a doses de 30 unidades/kg e 60 unidades/kg,
a mediana da meia-vida de eliminação é de aproximadamente 18,9 a 28,7 minutos, respectivamente. Dados da
dose única inidicam que a exposição é subsequentemente mais baixa em pacientes com doença de Gaucher
comparados a indivíduos saudáveis. Após uma administração bissemanal contínua, não houve nenhuma
indicação clara de acumulação, apesar da dose de 60 unidades/kg mostrar uma tendência para valores mais
elevados, mas isto não se refletiu na depuração ou na meia-vida de eliminação. No estado de equilíbrio, a
mediana da AUC0-t (exposição) é 1.989 ng.h/mL e 6.751 ng.h/mL, respectivamente, depois de doses de 30
unidades/kg e 60 unidades/kg na semana 38, que parece sugerir um aumento mais do que proporcional da dose
na AUC0-t. Não há diferença de gênero na exposição. Após a dose única, os valores da mediana da depuração
sistêmica (systemic clearance CL) foram aproximadamente 30 L/hr e 20 L/hr para doses de 30 unidades/kg e 60
unidades/kg, respectivamente. O volume médio de distribuição durante a fase de eliminação (Vz) varia de
cerca de 11,7 - 17,5 L. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) variou de 7,30 a 11,7 L
para os dois grupos de dose.
Dados de segurança pré-clínicos
Os dados não-clínicos não revelaram risco especial em humanos com base na análise dos dados dos estudos de
segurança farmacológica de toxicidade de dose única, de dose repetida e de toxicidade de reprodução e
desenvolvimento. Os estudos de desenvolvimento pré e pós-natal não foram conduzidos com a
alfataliglicerase.
UplysoTM
é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a alfataliglicerase ou a qualquer um
de seus excipientes.
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Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-
dentista.
Resposta dos anticorpos
Pacientes desenvolveram anticorpos imunoglobulinas G (IgG) para alfataliglicerase. A relação dos anticorpos
anti-alfataliglicerase a eventos adversos não é clara atualmente, dado ao pequeno número de pacientes, até
agora, avaliado no programa clínico. Entretanto, uma análise da presença de anticorpos anti-alfataliglicerase
com os eventos adversos que poderiam estar relacionados à hipersensibilidade (vide item 5. Advertências e
Precauções: reações relacionadas à infusão e hipersensibilidade) demonstrou que a maioria dos eventos foram
observados em pacientes com resultados positivos para anticorpos anti-alfataliglicerase do que em pacientes
com resultados negativos para anticorpos IgG anti-alfataliglicerase. Dois pacientes sem tratamento prévio e
um paciente que havia utilizado a imiglucerase foram determinados como positivos para atividade
neutralizante em um ensaio in vitro, três pacientes apresentaram resultados negativos em um ensaio baseado
em células.
Os pacientes que desenvolverem reações imunes ou de infusão ao tratamento com alfataliglicerase devem ser
monitorados para detecção de anticorpos anti-drogas (AAD) para alfataliglicerase. Adicionalmente, pacientes
com reações imunes a outras terapias de reposição enzimática que estão migrando para alfataliglicerase devem
ser monitorados para AAD para alfataliglicerase.
Impacto de anticorpos anti-drogas na eficácia
A relevância de AAD na resposta terapêutica atualmente não é clara (vide item 9. Reações Adversas).
Reações relacionadas a infusão e hipersensibilidade
As reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, são possíveis, portanto suporte médico adequado deve
estar prontamente disponível quando UplysoTM
for administrado. UplysoTM
pode causar reações relacionadas à
infusão (definidas como reações que ocorrem dentro de 24 horas após a infusão) e reações de
hipersensibilidade alérgica. Se uma reação alérgica grave ocorrer, a descontinuação imediata da infusão de
UplysoTM
é recomendada. Pacientes que apresentaram reações de hipersensibilidade ou relacionadas à infusão
podem, em geral, ser controlados com êxito e mantidos em tratamento. O tratamento pode ser continuado por
meio de diminuição da velocidade de infusão ou por meio de medicamentos tais como anti-histamínicos,
antitérmicos e/ou corticosteroides, e/ou interrompendo e retomando o tratamento com a velocidade de infusão
diminuida. O pré-tratamento com anti-histamínicos e/ou corticosteroides pode prevenir reações subsequentes.
Alergia a cenoura
A ocorrência de reações alérgicas ao UplysoTM
em pacientes com conhecida alergia a cenouras é atualmente
desconhecida e não foi avaliada em estudos clínicos; portanto, recomenda-se precaução no tratamento destes
pacientes. Se reações relacionadas à infusão ou hipersensibilidade ocorrerem, os pacientes devem ser
conduzidos como descrito acima.
Gravidez e lactação
Gravidez
Estudos de reprodução de UplysoTM
foram realizados em ratos e coelhos com doses de até 5 vezes a dose
máxima humana em mg/m2
e não revelaram evidências de diminuição da fertilidade ou dano ao feto, devido à
administração da alfataliglicerase (vide item 3. Caracteristicas Farmacológicas – Dados de segurança pré-
clínicos). Entretanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Uma vez que
estudos de reprodução animal nem sempre predizem a resposta humana, recomenda-se cautela quando o
medicamento for prescrito para mulheres grávidas.
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é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este
medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-
dentista.
Lactação
Não se sabe se UplysoTM
é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite
humano, deve-se ter precaução quando UplysoTM
for administrado em lactantes.
Não deve ser utilizado durante a gravidez e amamentação, exceto sob orientação médica. Informe ao
seu médico ou cirurgião-dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste
medicamento.
Fertilidade
não afetou a fertilidade, o desempenho de reprodutividade ou as características do esperma em
animais (vide item 3. Características Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-Clínicos).
Efeitos na capacidade de dirigir ou operar máquinas
Como foram reportadas tonturas nos estudos clínicos com UplysoTM
, os pacientes devem estar cientes de
como eles reagirão ao UplysoTM
Não foram realizados estudos de interação.
Conservar e transportar o produto sob refrigeração (2ºC a 8°C), protegido da luz. Não congelar. Após
reconstituição em água para injeção, UplysoTM
deve ser diluído e usado imediatamente. A estabilidade
química e física da solução reconstituída em água para injeção foi demonstrada por 24 horas a 2ºC a 8ºC
protegida da luz. A solução diluída em infusão salina é estável por até 24 horas entre 2ºC a 8ºC, protegida da
luz. O período total de armazenamento do produto reconstituído e diluído não deve exceder 24 horas a 2ºC a
8ºC .
Os frascos fechados possuem prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação armazenados entre
2ºC a 8ºC, protegidos da luz.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Características físicas e organolépticas: pó branco a quase branco que pode formar uma massa.
Após a reconstituição, a solução é límpida, incolor e essencialmente livre de partículas visíveis.
O tratamento com UplysoTM
deve ser supervisionado por um médico experiente no gerenciamento de
pacientes com doença de Gaucher.
A administração em domicílio, sob supervisão de um profissional da saúde, pode ser considerada a critério
médico para aqueles pacientes que toleraram as infusões (vide item 9. Reações Adversas).
Posologia
Devido à heterogeneidade e à natureza multi-sistêmica da doença de Gaucher, os ajustes na dose devem ser
realizados de indivíduo para indivíduo. A necessidade da dose pode aumentar ou diminuir, com base na
atingimento dos objetivos do tratamento observados através de uma avaliação regular e detalhada das
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manifestações clínicas dos pacientes. As doses iniciais de UplysoTM
variam de 30 unidades/kg a 60
unidades/kg de peso corpóreo, uma vez a cada duas semanas, dependendo da avaliação clínica do médico.
Pacientes em tratamento atual com imiglucerase para Doença de Gaucher Tipo I podem fazer a troca por
UplysoTM
. Recomenda-se que pacientes em tratamento prévio com uma dose estável de imiglucerase iniciem o
tratamento com UplysoTM
na mesma dose de quando trocaram de imiglucerase para UplysoTM
.
Ajustes de dose podem ser feitos baseados na obtenção e manutenção dos objetivos terapêuticos de cada
paciente. Estudos clínicos com alfataliglicerase avaliaram doses variando entre 9 unidades/kg a 69
unidades/kg a cada duas semanas (vide item 10. Superdose).
População pediátrica
A segurança e eficácia de UplysoTM
ainda não foram estabelecidas em pacientes pediátricos. A
alfataliglicerase foi administrada em crianças de 2 a 18 anos em estudos clínicos. Estudos realizados até o
momento não demonstraram diferenças com relação à efetividade da terapia ou com os tipos e frequencias das
reações adversas em pacientes adultos.
Disfunção Renal e Hepática
Não foram conduzidos estudos sobre a alfataliglicerase em pacientes com doença de Gaucher com disfunção
renal ou hepática.
Pacientes idosos (≥ 65 anos de idade)
Oito (8) pacientes que receberam UplysoTM
durante estudos clínicos tinham 65 anos de idade ou mais. Os
dados limitados disponíveis não indicam a necessidade de ajuste de dose para esse grupo de pacientes.
Instruções para administração
Após reconstituição e diluição, a preparação deve ser administrada por via intravenosa através de infusão
durante um período de 60 a 120 minutos (vide item 5. Advertências e Precauções). A duração da infusão deve
ser ajustada conforme a tolerância do paciente. A solução diluída deve ser filtrada através de filtro de linha de
baixa ligação proteica de 0,2 µm durante a administração. O volume total de solução para infusão deve ser
administrada em um período não inferior que 60 minutos.
O número de frascos de UplysoTM
necessário para o paciente na dose recomendada deve ser reconstituído em
água estéril para injeção conforme instruções para administração. Os medicamentos reconstituídos são
agrupados e o volume para infusão deve ser ajustado com solução para injeção de cloreto de sódio 9 mg/mL
(0,9%) para um volume total de 100 a 200 mL.
Cada frasco de UplysoTM
é para uso único e individualizado.
A fim de permitir a precisa administração do medicamento, cada frasco contém um excesso de 6% (12
unidades).
O pó concentrado para solução para infusão deve ser reconstituído com água para injeção, diluído
imediatamente com solução para infusão de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) e então deve ser administrado
por infusão intravenosa.
O número de frascos a serem reconstituídos deve ser determinado com base no peso corporal e no regime
posológico do paciente. Os frascos devem ser removidos da geladeira dentro de 1 hora da intenção de
reconstituição.
Utilizar técnica asséptica.
Como não foram realizados estudos de compatibilidade, UplysoTM
não deve ser misturado com nenhum outro
medicamento, exceto com aqueles mencionados no item 8. Posologia e Modo de Usar.
Reconstituição
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Reconstituir cada frasco com 5,1 mL de água para injeção estéril. A água para injeção deve ser adicionada
lentamente para minimizar a formação de bolhas de ar e para assegurar uma mistura adequada do produto. O
volume reconstituído é de 5,3 mL.
Misture o conteúdo do frasco suavemente. NÃO AGITE. Após a reconstituição a solução é límpida e incolor,
essencialmente livre de partículas visíveis. A solução reconstituída deve ser diluída. Antes da diluição, cada
frasco da solução reconstituída deve ser inspecionado visualmente quanto à descoloração e presença de
material estranho particulado. Não utilizar os frascos que apresentem descoloração ou que contenham
partículas estranhas.
Após reconstituição, diluir a solução do produto imediatamente e descartar o frasco. Não armazene frascos-
ampolas inutilizados para uso subsequente.
Diluição
A solução reconstituída contém 40 unidades de alfataliglicerase por mL. O volume reconstituído permite a
retirada exata de 5,0 mL (200 unidades) de cada frasco. Retirar 5,0 mL da solução reconstituída de cada frasco
e combinar estes volumes em uma bolsa de infusão estéril.
Então, diluir o volume combinado com solução para infusão de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) para um
volume total de 100 mL a 200 mL. Misturar a solução para infusão delicadamente. Por tratar-se de uma
solução de proteína, ocasionalmente pode ocorrer uma leve floculação (descrita como fibras ou partículas
proteicas translúcidas) após a diluição. A solução diluída deve ser filtrada através de um filtro de linha de
baixa ligação proteica de 0,2 µm durante a administração.
Recomenda-se que a solução diluída seja administrada o mais rápido possível após a diluição. Infundir
conforme descrito neste item – Instruções para Administração. Parâmetros de estabilidade durante o uso são
descritos no item 7 – Cuidados de Armazenamento do Medicamento. Qualquer produto remanescente deve ser
descartado de acordo com as exigências locais.
Dose Omitida
Como o tratamento com UplysoTM
pacientes com doença de Gaucher, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o
paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O
esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Resumo do perfil de segurança
A segurança de UplysoTM
foi avaliada em mais de 130 pacientes com doença de Gaucher. UplysoTM
foi
administrado em doses que variavam entre medianas 9 unidades/kg a 69 unidades/kg de peso corporal a cada
duas semanas, por períodos de tratamento de até 39 meses.
Os pacientes tinham entre 2 e 85 anos de idade no momento do seu primeiro tratamento com UplysoTM
e
incluíram pacientes sem tratamento e previamente tratados com imiglucerase.
A maioria das reações adversas graves em pacientes nos estudos clinicos foram eventos adversos
imunomediados da hipersensibilidade Tipo 1.
As reações adversas mais comuns foram reações relacionadas à infusão, ocorrendo dentro de 24 horas após a
infusão. Os sintomas mais comumente observados das reações relacionadas à infusão foram: artralgia, dor de
cabeça, reação relacionada à infusão, vômito, hipersensibilidade, rubor, prurido, dor nas extremidades e
hipertensão pulmonar. Outras reações de infusão incluíram diarreia, desconforto no peito, sensação de calor,
espamos musculares, tremor, irritação na garganta, eritema e erupções cutâneas.
As reações adversas reportadas em pacientes com doença de Gaucher estão listadas na Tabela 2 (Todos os
Indivíduos) e Tabela 3 (Indivíduos Adultos). As informações estão apresentadas por classe de órgãos e
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frequência de acordo com a convenção MedDRA (Norma internacional para terminologia médica). Dentro de
cada grupo de frequência, as reações adversas estão listadas em ordem decrescente de gravidade:
Muito comuns: ≥ 1/10
Comuns: ≥ 1/100 a < 1/10
Tabela 2: Reações Adversas Relatadas em pacientes nos Estudos Clínicos Fase 3 (Todos os Indivíduos)*
Sistema de classe de órgãos
Reação Adversa
Muito Comum Comum
Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade
Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça Tontura
Distúrbios vasculares Rubor
Distúrbios respiratórios,
torácicos e do mediastino
Irritação na garganta
Distúrbios gastrintestinais Vômito, dor abdominala
Náusea
Distúrbios da pele e tecido
subcutâneo
Pruridob
, eritema, erupção
cutânea
Distúrbios musculoesqueléticos
e do tecido conjuntivo
Artralgia, dor nas extremidades Dor óssea. dor lombar
Distúrbios gerais e condições do
local da administração
Dor no local da infusão, fadiga,
edema periférico
Lesões, envenenamento e
complicações processuais
Reações relacionadas à infusão
Investigações Ganho de peso
a
Dor abdominal inclui dor abdominal superior e dor abdominal inferior.
b
Prurido inclui Prurido generalizado
*A frequência de reações adversas ao medicamento foi calculada a partir de toda informação de evento
adverso de causalidade.
Tabela 3: Reações Adversas Relatadas em pacientes nos Estudos Clínicos Fase 3 (Indivíduos Adultos)*
Eritema, erupção cutânea
Artralgia, dor nas extremidades,
dor lombar
Dor óssea
Fadiga
Dor no local da infusão, edema
periférico
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No programa clínico, as reações de hipersensibilidade ocorrem a partir da primeira infusão (vide item 5.
Advertências e Precauções).
As seguintes reações adversas foram reportadas durante a vigilância pós-comercialização:
Desordens do sistema imune: reação anafilática.
Imunogenicidade
Como com todas as proteínas terapêuticas, os pacientes desenvolveram AAD IgG para alfataliglicerase. Em
um estudo em pacientes adultos sem tratamento prévio de reposição enzimática, 17 dos 32 pacientes (17 de 32
- 53%), em que foram administrados alfataliglicerase a cada duas semanas, desenvolveram AAD após o
tratamento (definidos como AAD-positivos em um ou mais pontos de tempo pós-tratamento). Dois pacientes
adicionais foram AAD-positivos no início do estudo, um paciente retirou-se do estudo após desenvolver uma
reação alérgica com a primeira dose de alfataliglicerase, e o segundo paciente apresentou títulos baixos
constantes de AAD com o tratamento continuado.
Em pacientes pediátricos sem tratamento prévio de reposição enzimática, 2 de 11 (18%) pacientes
desenvolveram AAD. Um desses pacientes foi AAD-positivo no início do estudo mas tornou-se AAD-
negativo seguindo o tratamento com alfataliglicerase. Em um estudo com pacientes adultos e pediátricos com
tratamento prévio de reposição enzimática (N=31; 26 pacientes adultos e 5 pacientes pediátricos), 5 pacientes
(16% de todos os pacientes) que migraram do tratamento com imiglucerase para alfataliglicerase a cada duas
semanas desenvolveram AAD após a mudança. Nenhum dos pacientes pediátricos com experiência prévia em
tratamento de reposição enzimática desenvolveu AAD após mudança do tratamento de imiglucerase para
alfataliglicerase. Na população com experiência prévia em tratamento de reposição enzimática, um paciente
adulto e dois pediátricos adicionais que mudaram da imiglucerase foram AAD-positivos no início do estudo,
mas AAD-negativos seguindo o tratamento com alfataliglicerase. A relevância de AAD a eventos adversos
atualmente não é clara (vide item 5. Advertências e Precauções).
Utilizando ensaios de anticorpos neutralizantes de sensibilidade limitada, dois pacientes adultos sem
tratamento prévio (aos 24 meses de tratamento com alfataliglicerase) e um paciente adulto que mudou de
imiglucerase (aos 9 meses de tratamento com alfataliglicerase) foram determinados como positivos para a
atividade neutralizante em um ensaio in vitro de inibição de enzima e como negativos em um ensaio baseado
em células. A importância destes achados é desconhecida neste momento.
Os resultados do ensaio de imunogenicidade são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do
ensaio e podem ser influenciados por vários fatores, tais como: metodologia de ensaio, tratamento da amostra,
tempo de recolhimento da amostra, medicação concomitante e doença subjacente. Por estas razões, a
comparação da incidência de anticorpos para alfataliglicerase com a incidência de anticorpos para outros
produtos pode ser enganadora.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e
segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações
em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.